Antibiotica Thecla A.M. Hekker, arts-microbioloog 28 mei 2008
Inhoud Historie Klassen/groepen en werkingsmechanismen/ Aangrijpingspunten Gevoeligheidsbepalingen Resistentie toekomst Oplossingen: preventie 2
Historie Paul Erlich 1909 lues (Treponema pallidum) R/ Salvarsan : salvare sanus arseen... Magic Bullet-hypothese! 3
Historie Alexander Fleming 1928 bij toeval schimmelprodukt, penicilline, tegen stafylokokken 1890 al gezien maar niet beschreven- voor bacteriën uit urine 1942 the fire that made penicillin famous 4
5
Microbiologisch aanvraagformulier ponsplaatje, afdeling, arts+tracernr, datum vermeld: materiaal, lokalisatie (afnametijd), relevante systemische verschijnselen (koorts, andere infectieparameters), VG (RvO, gravida, immunosuppressie, operaties etc), antibioticumgebruik (voorafgaand en gestart), tropenbezoek 6
Diagnose relevant patiëntenmateriaal op juiste manier afgenomen in juiste transportmedium cito! of op juiste manier bewaard dipslide, bloedkweekflesjes, liquor in stoof urine, pus (ook stokken) in koelkast microbiologisch lab 7
Intermezzo: bacteriën=prokaryoten komen overal voor (ubiquitair) waren er eerst, zullen er ws altijd zijn enorm veel soorten enorm grote aantallen minderheid pathogeen voor mens toch nog vrij veel soorten nieuwe pathogenen 8
Flora: bacteriën klein deel van alle prokaryoten in de mens: huid en darm = normale, commensale noodzakelijke flora 93% in de natuur: echt overal! 9
10 Downloaded from: StudentConsult (on 17 November 2006 04:07 PM)
Intussen in het lab 11
Groei op agarplaat 12
Bacteriesuspensie op plaat 13
Antibioticum uit pil diffundeert in plaat wel/geen remmingszone in mm 14
Gevoelige stam 15
Gevoeligheidsbepaling antibiotica: vloeibaar buizen met bouillon waarin oplopende concentraties antibioticum toevoegen bacteriesuspensie MIC: per definitie 1ste buis waarin geen groei (=remming) meer uitgedrukt in µg/ml nu gestandaardiseerd in plaatjes in apparaat (Vitek) 16
17
Gevoeligheidsbepaling mbv e-test: gevoelig 18
Gevoeligheidsbepaling mbv e-test: resistent 19
Antimicrobiële behandeling in het algemeen empirische therapie obv symptomen, lokalisatie, verwachte verwekkers (educated guess) van onderliggend lijden eigenschappen antibioticum (dynamiek, kinetiek, toxiciteit, prijs) afhankelijk van gevoeligheidspatroon geisoleerd mo lokaal/oraal/im/iv/it antibioticumbeleid VUmc: niet alle middelen vrij verkrijgbaar; wel voor IC geënt op NL beleid SWAB (richtlijn) 20
Groepen antibiotica penicillines cefalosporines carbapenems beta-lactam ring aminoglycosiden glycopeptiden macroliden tetracyclines overigen (rifa, clindamycine, co-trimoxazol, colistine, chlooramfenicol, metronidazol, mupirocine etc etc) 21
Aangrijpingspunten ^ ^ ^ ^ bacteriostatisch ^ rest bactericide 22
23
Remming celwandsynthese selectief want peptidoglycaan uniek voor bacteriën bactericide klassen: beta-lactam antibiotica zoals penicilline, amoxicilline, co-amoxiclav, piperacilline, flucloxacilline cefalosporines: 1ste, 2de, 3de generatie carbapenems: imipenem+cilastatine, meropenem vancomycine resistentie: enzymatische afbraak door beta -lactamases; sommige zijn beta-lactamase stabiel 24
Cefalosporines 1ste generatie: vooral Gram+spectrum cefazoline iv in chirurgische profylaxe cefradine or/iv 2de generatie: Gram+/-spectrum cefuroxim or/iv 3de generatie: vooral Gram-spectrum cefotaxime 4 dd 1 gram iv ceftriaxon 1 dd 2 gram: echter niet als ook calcium bevattende producten ivm kans op neerslagen in long/nier als penicilline allergie dan 6-10% kans op cefalosporine allergie 25
Carbapenems producten van schimmels imipenem+cilastatine, anders afgebroken door dehydropeptidase in nier; 4 dd meropenem; 3 dd ertapenem; voordeel 1 dd doseren zeer breed spectrum, ook Pseudomonas, S.aureus, meeste E.faecalis, ESBL s, anaeroben alleen iv 26
Glycopeptide antibiotica producten van schimmels vancomycine en teicoplanine: anti-grampositieve bacteriën, incl MRSA, maar niet VRE bij infecties geïmplanteerd lichaamsvreemd materiaal zoals lijnen, kleppen, gewrichten nefrotoxisch alleen iv, it en ip 2de lijn bij PMC door Clostridium difficilé, dan oraal 27
Remming eiwisynthese selectief want ribosomen bacteriën andere structuur actief opnamemechanisme bacteriën klassen: aminoglycosiden (-cide): gentamicine, tobramycine tetracyclines (-statisch): doxycycline: breed, ook atypische lwi macroliden/lincosamiden (-statisch): erytromycine, claritromycine. azitromycine: atypische lwi oxazolidinone: linezolid or/iv: beperken tot MRSA infecties chlooramfenicol (-statisch): breed, goed in liquor, kleine kans op irreversibele aplstische anemie 28
Nieuw tetracycline glycylcycline antibioticum: tigecycline iv 2 dd breed spectrum, misschien ook MRSA, ESBL s niet tegen Pseudomonas contra-indicatie: zwangeren en kinderen <8 jaar 29
Remming nucleïnezuursynthese DNA moet worden gecondenseerd knippen/draaien/plakken (windingen) extra windingen tegengestelde richting selectief want DNA bacterie circulair andere wijze van condenseren, andere enzymen quinolonen (volledig synthetisch) ciprofloxacin (-cide) 30
Quinolones ciprofloxacine: ook tegen Pseudomonas ofloxacine, ook in druppels (oog/oor) levofloxacin: E.faecalis, S.aureus, GAS, vele Gram -st, anaeroben en atypische lwi niet zozeer bij ESBL s 31
Remming nucleïnezuursynthese remming RNA synthese RNA (transcriptie) door DNA-afh. RNA-polymerase selectief want grotere affiniteit bacterieel RNA-polymerase rifamycines bv rifampicine (-cide) 32
Remming foliumzuursynthese interactie met sleutelenzym selectief want bacteriën maken zélf foliumzuur synthetisch sulfonamiden trimethoprim 33
Verstoring celmembraan beperkt selectief toxisch polymyxines verstoring celmembraan; alléén Gramnegatieven (uitz. Proteus) neuro- en nefrotoxisch cyclisch lipopeptide: daptomycine bindt aan membraan depolarisatie; alléén Grampositieven synthese makromolekulen stopt celdood reserveren voor gecompliceerde, diepe huidinfecties en ernstige infecties met S.aureus/MRSA 34
gebruik van antibiotica in veeteelt/bio-industrie overmatig gebruik van antibiotica (bv quinolones) in community en ZH 35
Resistentieschema 1. export of permeabiliteit 2. enzymatische afbraak 3. inactivatie of afbreken door enzymen (ßlacatamases en ESBL) 4. aanmaak ab-ongevoelige eiwitten (target) 5. permeabiliteitsveranderingen celwand 36
resistentie: vastgelegd in R -genen (evolutie: bodembacteriën omringd door antibiotica): info voor aanmaak eiwit vaak op plasmiden (=losse DNA -ringen) 37
Resistentie soms zijn enkele bacteriën van nature resistent: deze stammen zijn bij intensief ab gebruik in t voordeel verworven: - transposon: stukjes (cel)dna die kunnen verspringen - plasmide: circulaire DNA-pakketjes nauwe relatie tussen hoeveelheid gebruikte ab en mate van resistentie! 38
regulator eiwit E.coli s DNA gyrase veranderd door RecA 39
40
Ontwikkeling antibiotica Rek is eruit! 41
Nieuwere middelen ertapenem tigecycline daptomycine maar geen echte doorbraken meer verwacht 42
NRC Andere strategiëen nodig chloorhexidine of SDD juiste isolatiemaatregelen bacteriën kunnen resistentie ook weer kwijtraken! daarom: ingetogen antibioticumbeleid (richtlijnen, SWAB) goede surveillance en registratie (RIVM) en.last but not least: 43
belangrijk blijft + handenalcohol 44
45
Literatuur Principles and Practice of Infectious Diseases, Mandell G. Elsevier, Churchill Livingstone, 6ed. Philadelphia, 2005 The Medical Letter, The Medical Letter SWAB Richtlijnen 2006, www.swab.nl WIP, Stichting Werkgroep InfectiePreventie antibioticabeleid boekje VUmc 46