Kanker in de familie: naar de geneticus? Jenneke van den Ende klinisch geneticus 3-4-2013 Postgraduaat onderwijs zorgprogramma oncologie Voorkempen
ONTSTAAN VAN KANKER Kanker 2e doodsoorzaak na hart- en vaatziekten Vaak erfelijke predispositie: (bv. borstkanker: familiale belasting belangrijke risicofactor) combinatie genetische aanleg + invloed van de omgeving (multifactorieel bepaald) Soms erfelijke aanleg de belangrijkste factor Erfelijk tumor syndroom
ERFELIJKE KANKER Kanker ontstaat door genetische veranderingen in de cel ECHTER Niet elke kanker is erfelijk somatische mutatie - (lichaamscel) kiemcelmutatie (bevruchte eicel)
ONTSTAAN VAN KANKER
Stapsgewijs model colorectale tumorgenese APC K-RAS DCC/DPC4/JV18 P53 Normaal epitheel Dysplast. epitheel vroeg adenoom gemiddeld adenoom laat adenoom carcinoom metastasen
Observatie in grote populaties in Europa en de VS 5-10% van kanker toonde opvallende familiale clustering suggestief voor erfelijke kanker aanleg
ERFELIJKHEID EN KANKER Kanker genen hebben een normale functie in de cel Tumoren ontstaan als de genen niet meer normaal functioneren GENEN BETROKKEN BIJ KANKER: 1)(proto) oncogenen normale functie: + + celdeling 2) tumorsuppressor genen - - celdeling 3) DNA mismatch repair genen herstel DNA replicatie fouten
Proto-oncogen Proto-oncogen Oncogen Sporadische tumor Erfelijk tumorsyndroom
Tumorsuppressor-gen op celniveau recessief 2-staps-hypothese (Knudson 1971) Sporadische tumor Erfelijk tumorsyndroom
DNA-mismatch repair gen DNA-mismatch-repair-gen Tumorsuppressor-gen Genetische instabiliteit Sporadische tumor Erfelijk tumorsyndroom
Erfelijke tumorsyndromen Tumorsyndroom Gen Frequentie Funktie HNPCC hmsh2 samen DNAhMLH1 ong. 1:2.000 MismatchhPMS1 (1:200?) Repair hpms2 GTBP Familiale adenomateuze polyposis APC 1:10.000 TSG (tumor suppressor gen) Peutz-Jeghers-syndroom STK11 zeldzaam TSG Familiale juveniele polyposis MADH4 zeldzaam TSG Borst/ovariumkanker BRCA1 samen TSG? BRCA2 1:200 TSG? MEN 1 Menin 1:50.000 TSG MEN 2 RET 1:30.000 Proto-oncogen Li-Fraumeni-syndroom TP53 1:50.000 TSG Retinoblastoom RB1 1:40.000 TSG ziekte van Von Hippel-Lindau VHL 1:36.000 TSG Papillair niercel-ca MET zeldzaam Proto-oncogen Familiaal Melanoom en pancreas-ca CDKN2A zeldzaam TSG Morbus Cowden PTEN zeldzaam TSG Gorlin syndroom (Basaalcelcarcinoom) PTCH 1:50.000 TSG
Colorectale kanker sporadische gevallen familiale clustering 15-20% monogeen overgeërfd 5%?
Differentiaal diagnose Genen Polyposis-Colorectale Kanker familiale adenomateuze polyposis APC familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 Recessieve FAP MUTYH Non-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6
Klinische diagnose is belangrijk! voor moleculair-genetische diagnostiek en advisering verdacht op Polyposis: aantal en lokalisatie van de poliepen histologie van de poliepen adenomen? juveniele poliepen? hamartomen? verdacht op HNPCC anamnese tumorspectrum in de familie
Differentiaal diagnose Genen Polyposis-ziekten familiale adenomateuze polyposis APC familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 Non-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6
Familiale adenomateuze polyposis (FAP) Frequentie 1:10.000 (<1% van alle colorectale carcinomen) Kliniek multiple colorectale adenomateuze poliepen (>100) distale colon en rectum > proximale colon Ontwikkeling van poliepen reeds in de tweede decade gemiddelde leeftijd bij optreden van symptomen 29 j. bij falende therapie carcinoom op gemiddeld 36 j., overlijden op 40 j. Extracolonische manifestaties Adenomen/ carcinomen in duodenum, zelden in de maag congenitale hypertrofie van het retina pigmentepitheel (CHRPE) (80%) Desmoidtumoren (10-20%)
Familiale adenomateuze polyposis (FAP) Gen Overerving Voorzorgen bij risicopersonen (vanaf 10 j.) APC-gen (chrom 5q21-q22) (tumorsuppressor gen) mutatie gevonden in > 70% van de FAP-patienten (grote allelische heterogeniteit) moleculair genetisch testen van risicopersonen bij bekende mutatie in de familie autosomaal-dominant penetrantie bijna 100% 25% nieuwe mutaties grondig lichamelijk onderzoek (eenmaal per jaar) rectosigmoidoscopie om de 1-2 jaar tot 40. j. Therapie bij bewezen gendragers: prophylactische, totale colectomie zodra poliepen
ATTENUATED Familiale adenomateuze polyposis (AFAP) Kliniek 10-99 poliepen adenomateuze colon poliepen locatie meer proximaal colonkanker op latere leeftijd (gem. 50 jaar) geen CHRPE of desmoid tumoren Gen APC-gen (chrom 5q21-q22) (tumorsuppressor gen) Overerving autosomaal-dominant Voorzorgen bij risicopersonen rectosigmoidoscopie om de 2-3 jaar vanaf 18 jaar eventueel colectomie
GARDNER SYNDROOM - multipele adenomateuze poliepen in colon - osteoma`s van gezichtsbeenderen - dermoidcysten en fibroma`s in huid --> = FAP APC gen --> spectrum!! 50% alleen darmkanker--> zeer variabel
Differentiaal diagnose Genen Polyposis-Ziekten familiale adenomateuze polyposis APC familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 Recessieve FAP MUTYH Non-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6
Familiale juveniele polyposis juveniele poliep (hamartoma)
Familiale juveniele polyposis Kliniek multipele hamartomateuze poliepen van het gastrointestinale stelsel Frequentie 1:100.000 50% risico op de ontwikkeling van gastrointestinale kankers, waarvan de meerderheid colorectale kankers zijn Criteria Gen > 5 juveniele poliepen van het colorectum, of juveniele poliepen door het gastrointestinale stelsel, of gelijk welk aantal juveniele poliepen met familiale voorgeschiedenis van JP Jass et al., 1978 SMAD4, BMPR1A (dominant)
Differentiaal diagnose Genen Polyposis-Ziekten familiale adenomateuze polyposis APC familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 Recessieve FAP MUTYH Non-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6
PEUTZ-JEGHERS SYNDROOM - poliepen gastro-intestinaal - pigmentatie rond lippen, anus en handen Pigmentatie van het slijmvlies Peutz-Jeghers Poliep
Peutz-Jeghers syndroom Frequentie < 1:100.000 Kliniek Criteria Gen multipele hamartomateuze poliepen van het gastrointestinale stelsel in combinatie met muco-cutane melanocytische maculae het cumulatieve risico op het ontwikkelen van een kanker bedraagt op 65 jaar 93% (incl. kanker van de maag, colon, borst, pancreas, long, testes, uterus, ovarium en cervix bijna 50% v/d patiënten is op 57 jaar tgv. kanker overleden twee of meer PJS-poliepen (hamartomen), of een PJS poliep in het gastrointestinale stelsel, samen met: klassieke PJS-pigmentering, of positieve familiale anamnese STK11 (dominant) Tomlinson & Houlston, 1997
Differentiaal diagnose Genen Polyposis-Ziekten familiale adenomateuze polyposis APC familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 Recessieve FAP MUTYH Non-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6
MUTYH-geassocieerde polyposis Frequentie bi-allelisch 1:10.000, dragers 2% Kliniek 10-100 adenomateuze poliepen in colon of rectum op gem. leeftijd 48 jaar (21-70 jaar) risico CRK 60-70 % op gem. 50 jaar licht verhoogd risico op kanker van borst, uterus, ovarium, blaas, huid, duodenum en talgklieradenomen dragers 2x verhoogd risico op CRK!! Overerving autosomaal recessief!! 2 mutaties in MUTYH gen op chrom. 1 Criteria Beleid anamnese van FAP zonder APC mutatie > 10 adenomen > 3 adenomen op jonge leeftijd (<30 jaar) coloscopie 1x/2 jaar vanaf 18-20 jaar (bi-allelisch) Tomlinson & Houlston, 1997 gastroduodenoscopie 1x/ 5 jaar vanaf 25-30 jaar
Differentiaal diagnose Genen Polyposis-Ziekten familiale adenomateuze polyposis APC familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 Non-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6,..
Hereditair non polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC = LYNCH syndroom) Frequentie 1-5% van alle colorectale carcinomen Kliniek relatief vroeg optreden van colorectaal carcinoom (gemiddeld op 45 jaar), risico tot 70-80% proximaal colon > distaal colon Extracolonische manifestaties Endometriumcarcinoom, risico 25-70% Carcinoom in bovenste gastrointestinale stelsel Carcinoom van het hepatobiliaire systeem Urotheelcarcinoom Ovariumcarcinoom Pancreascarcinoom Huidcarcinoom
GENEN BETROKKEN BIJ HNPCC MSH2 (chromosoom 2p) MLH1 (chromosoom 3p) MSH6, PMS1, PMS2 onbekend PMS1 PMS2 MSH6 MLH1 MSH 2 mutaties in Amsterdam -families Overerving autosomaal-dominant Mismatch repair genen! Tumoren MSI + (micro satelliet instabiliteit positief)
Microsatelliet-instabiliteit Microsatellieten CTCTAGTGATAAATCGGGAAATTTACACACACAC ACACACACACACACACACACACACACACACAC ACACACACACAGAGTACCCTGTAACTCTCAAT Pat. 1 Normaalweefsel-DNA Tumorweefsel-DNA Pat. 2 Normaalweefsel-DNA Tumorweefsel-DNA extra allel
Aanwijzingen voor erfelijke colorectale kanker???? Familiale clustering CRK CRK CRK CRK CRK CRK
Aanwijzingen voor erfelijke colorectale kanker sporadisch geval : jonge patiënt CRK op 32 jaar CRK CRK
Aanwijzingen voor erfelijke colorectale kanker sporadisch geval : multiple tumoren CRK op 48 jaar CRK op 53 jaar CRK CRK
HNPCC (Lynch syndroom) Amsterdam-Criteria In de familie moeten minstens drie personen aan colorectaal carcinoom (of carcinoom van endometrium, dunne darm, ureter of nierbekken) lijden, waarbij aan alle volgende criteria voldaan wordt: Een van de drie personen is een eerstegraads familielid van beide andere aangedane personen minstens twee opeenvolgende generaties zijn aangedaan minstens 1 carcinoom werd voor het 50e levensjaar gediagnostiseerd FAP werd uitgesloten de tumoren werden histopathologisch bevestigd
Tweestaps diagnostiek bij HNPCC Diagnostiek 1e stap microsatellietinstabiliteit Immunohistochemisch onderzoek met antilichamen tegen hmsh2 en hmlh1 2e stap mutatiescreening
MSI analyse BAT26 BAT25 D5S346 lymphocytes D17S250 D2S123 tumour
HNPCC: immuunhistochemie
Tweestaps diagnostiek bij HNPCC Diagnostiek 1e stap microsatellietinstabiliteit Immunohistochemisch onderzoek met antilichamen tegen hmsh2 en hmlh1 2e stap mutatiescreening C T
Mutatie screening C T CAA=Gln TAA= stop
Predictieve diagnostiek CRK, 60J CRK, 60J CRK, 56J CRK, CRK, 32J 32J HNPCC HNPCC 30J 30J 28J 28J
Hereditair colorectaal carcinoom zonder polyposis (HNPCC) Voorzorgen bij risicopersonen (vanaf 25 jaar) grondig lichamelijk onderzoek (eenmaal per jaar) echo abdomen (eenmaal per jaar) hoge coloscopie iedere 1-2 jaar bij maagcarcinoom in de familie: oesophago-gastro-duodenoscopie iedere 1-2 jaar bij vrouwen: gynaecologisch onderzoek incl. transvaginale echo, cytologie (eenmaal per jaar) Therapie bij colorectaal carcinoom: subtotale colectomie met ileorectale anastomose?
Doel van de moleculair-genetische diagnostiek Bevestiging van de diagnose Predictieve diagnostiek voor risicopersonen regelmatige screening beperken tot de dragers van de genetische aanleg
Beperkingen van de moleculair-genetische diagnostiek Bevestiging van de diagnose - detectieratio <<100% uitsluiten van een diagnose niet mogelijk Predictieve diagnostiek voor risicopersonen - test is enkel mogelijk als de mutatie in de familie bekend is - geen zekere voorspelling over tijdstip van ontstaan van de tumoren, prognose en respons op therapie
Differentiële diagnose Genen (Mutatie detectie ratio) Polyposis-Ziekten familiale adenomateuze polyposis APC (70%) familiale juveniele polyposis MADH4, BMPR1A (40%) Peutz-Jeghers-Syndroom STK11 (70%) Niet-Polyposis-CRK HNPCC MSH2, MLH1, MSH6 (65%)
ERFELIJKE BORST-EIERSTOKKANKER INCIDENTIE MAMMACARCINOOM: 1 OP DE 8-10 VROUWEN OVARIUMCARCINOOM: 1 OP DE 70 VROUWEN
Risicofactoren voor borst-en eierstokkanker Geografie leeftijd Familie geschiedenis Northern America Northern Europe Voortplantings factoren Lichaams gewicht Vet Intake zwangerschap Menarche Menopause
ERFELIJK TUMORSYNDROOM IN 5-10% VAN DE GEVALLEN AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING Borstkanker risico ook verhoogd bij: HNPCC Li-Fraumeni syndroom Cowden syndroom Peutz-Jeghers syndroom heterozygote draagsters Ataxia Telangiectasia
Chromosomale localisatie van mamma/ovariumcarcinoom genen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13BRCA-2 14 15 16 17 BRCA-1 18 19 20 21 22 X Y
BRCA-1 BRCA-2 CHROMOSOOM 17q21 13q12-q13 cdna 5711 bp 11385 bp AANTAL EXONEN 24 27 EXON 11 3426 bp 4932 bp
Spectrum BRCA-1 mutaties mutation, polymorphism, unclassified variant
Spectrum BRCA-2 mutaties
BRCA1-geassocieerde risico`s Contralaterale borst 50-60% Borstkanker 60-80% Eierstokkanker 20-60% Mogelijk toename andere kankers (bv. prostaat, darm??)
BRCA2-geassocieerde risico`s Borstkanker 60-80% Man borstkanker 6% Eierstokkanker 10-20% Verhoogd risico prostaat-, keel- and pancreas kanker???)
50% kans om de mutatie door te geven (ook mannen!) INCOMPLETE PENETRANTIE Aangetast Niet-aangetaste drager Geen drager
Factoren die Penetrantie beinvloeden Andere genen Carcinogenen Reactie op DNA beschadiging Hormonale factoren Niet iedereen met een veranderd gen ontwikkelt kanker!
CHEK2 gen Mutaties gevonden in families met borst-en darmkanker Mogelijk 2 maal zo hoog risico op borstkanker (bilateraal?) (10 maal zo hoog risico op borstkanker voor mannen????) Tegenstrijdige informatie! Mogelijk niet alleen door CHEK2 mutatie pre-symptomatisch onderzoek niet geindiceerd
Wie draagt een mutatie in een borstkanker gen?
Aanwijzingen voor erfelijke predispositie VEEL AANGEDANE PERSONEN IN DE FAMILIE RELATIEF JONGE LEEFTIJD BILATERALITEIT COMBINATIE VAN MAMMA- EN OVARIUMCARCINOOM
INDICATIES VOOR DNA-ONDERZOEK -1X MAMMACARCINOOM, ONSET < 35 JAAR -1X PRIMAIR MAMMA- EN OVARIUMCARCINOOM -2X OVARIUMCARCINOOM -1X MAMMACARCINOOM <50 JAAR + 1X OVARIUMCARCINOOM -2X MAMMACARCINOOM, WAARVAN 1<45 JAAR -3X MAMMA-OF OVARIUMCARCINOOM -ONGEBRUIKELIJKE CLUSTERING VAN KANKER OP JONGE LEEFTIJD, WAARONDER BORSTKANKER -MAMMA-OF OVARIUMKANKER BIJ ASHKENAZI - JOODSE PATIENT -MAMMACARCINOOM BIJ MANNELIJKE PATIENT - TRIPLE NEGATIEVE BORSTKANKER onder de 40 jaar
BLOEDAFNAME PATIENT negatief positief -tzt verder onderzoek -screening presymptomatisch onderzoek familieleden na 2e gesprek, met psychologe bloedafname negatief positief populatierisico screening profylactische operatie
SCREENINGSADVIES ( in overleg met de gynaecoloog (vanaf 10 jaar eerder dan de jongste patiente of vanaf 25-30 jaar bij aangetoonde mutatie): -maandelijks zelf borstonderzoek, na de menstruatie -halfjaarlijks onderzoek van de borsten door de huisarts of specialist -jaarlijks een rontgen-foto van de borsten : een mammografie, eventueel gecombineerd met een NMR scan/ echografie??????-(half)jaarlijks onderzoek van de ovaria: inwendige echo + bepaling tumormarkers (CA125)
Bij positief resultaat (ziekte veroorzakende mutatie is aanwezig) Negatieve consequenties Psychologische stress, angst, depressie, kwaadheid, ontkenning Verandering in familie psychosociale dynamiek Stigmatisatie Toegenomen angst m.b.t. operatie of dood Kinderen 50% risico Schuldgevoel/ bezorgdheid over kinderen Zorgen over genetische discriminatie (verzekering, werkgever) Chirurgie, veranderingen in leefstijl J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843 1857
Bij positief resultaat (ziekte veroorzakende mutatie is aanwezig) I Positieve consequenties wegnemen onzekerheid vroeg detectie en preventie van kanker meer mogelijkheden voor toekomstplanning, inclusief beslissingen m.b.t. familie (bv. PGD) en carriere verhoogde medewerking aan screeningsprogramma keuze mogelijkheid preventieve chirurgie etc. J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843 1857
Bij negatief resultaat (bij bekende mutatie in familie) Positieve consequenties Wegnemen onzekerheid Kinderen geen risico Minder medische onderzoeken/kosten (Beter verzekerbaar) Negatieve consequenties Survivor guilt Veranderingen in familiale psychosociale dynamiek J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843 1857
Bij niet-conclusief resultaat (geen mutatie gevonden in familie of een variant met onduidelijke betekenis) Negatieve consequenties Vals gevoel van zekerheid Sluit risico op ziekte niet uit Screening blijft belangrijk Verwarring/ angst J. D. Trimbath & F. M. Giardiello, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1843 1857
Genetische counseling bij kanker Klinisch geneticus + psychologe Communicatie proces in twee richtingen DOEL: helpen van het individu of de familie om hun situatie te begrijpen en goed overdachte beslissingen te nemen
RETINOBLASTOOM - meest voorkomende oogtumor op kinderleeftijd - inc. 1/20 000 kinderen - meestal klinisch voor het 5e levensjaar -60% sporadisch (dan unilateraal) -40% familiaal (dan vaak bilateraal) RB-gen op chrom. 13: TUMOR-SUPPRESSOR GEN --> erft autosomaal dominant over
Bij familiale gevallen: 1 mutatie overgeerfd indien 2e hit: retinoblastoom indien geen 2e hit: geen retinoblastoom--> verminderde penetrantie!! `slaat generatie over` Bij erfelijke vorm ook verhoogde kans op andere tumoren, bv. osteosarcoma (15%). Ook mogelijk bij een deletie/ translocatie van chromosoom 13!
FB, Apgar score 4-8-7. Hypotoon, dysmatuur, respiratoire problemen Choane stenose rechts. Onderzoek: microcephalie hypertelorisme micrognathia korte nek, posteriorly rotated ears, kleine neus korte vingers, korte duim, brede distale phalangen.
Aanvullend onderzoek: coloboom rechter iris/ papil, gedilateerde aorta wortel, hypertrophisch rechter ventrikel, inguinale herniae, gehoor probleem, licht verwijd rechter pyelum. chromosomen: 46, XX, del 13q14-32 (inclusief retinoblastoom gen!!)
13q- syndroom
chromosomen: 46, XX, del 13q14-32 (inclusief retinoblastoom gen!!) Op 4 maanden: retinoblastoom rechteroog thermo/chemotherapie. Voedingsproblemen tube feeding, herhaalde respiratoire infecties. Ernstige groeiretardatie (<<<P3). Ernstige psycho-motore retardatie
BECKWITH-WIEDEMANN SYNDROOM bij geboorte: - groot, zwaar - grote tong - faciaal hemangioom - omphalocele - grote organen - asymmetrie - ear creases/pit - polyhydramnion ***verhoogde kans op ontwikkeling tumoren op kinderleeftijd ( Wilm's tumor, neuroblastoom, hepatoblastoom) 5-10% autosomaal dominant, met variabele expressie en incomplete penetrantie. Genen betrokken bij groei (oa. IGF2 gen), overexpressie overgroei + tumoren
VON HIPPEL LINDAU SYNDROOM = `familiale nierkanker` -autosomaal dominant -1/40 000 -tumoren in verschillende organen, op basis van bloedvatwoekering, vanaf 20-40 jaar (cysten, hemangioblastomen) meestal goedaardig, echter niercelcarcinoom VHL gen op chrom. 3p25 (tumorsuppressor gen) --> betrokken bij angiogenese in 80% mutatie aantoonbaar SCREENING: oogonderzoek (1 tot 2 jaarlijks) NMR hersenen echo/ctscan abdomen urine op catecholamines
Conclusies Toename van kennis betreffende erfelijke vormen van kanker Belang van multidisciplinaire benadering van presymptomatische testen Verwijzing naar een Genetisch Centrum bij juiste indicatie
BEDANKT VOOR UW AANDACHT
Kanker ontstaat door genetische veranderingen in de cel Kanker ontstaat door genetische veranderingen in de cel