Capita selecta Behandeling van gemetastaseerd testiscarcinoom, naar prognose, en nieuwe ontwikkelingen r.de wit en g.stoter Behandeling van gemetastaseerde kiemceltumoren met cisplatinebevattende combinatiechemotherapie leidt tot genezing bij ongeveer 70 tot 80% van de patiënten. 1 2 Factoren die bepalend zijn voor het falen van de behandeling zijn: groot volume van de tumor, aanwezigheid van lever-, bot- of hersenmetastasen, sterk verhoogde concentraties van tumormerkstoffen en een extragonadale primaire lokalisatie, met name in het mediastinum. 34 Gebaseerd op deze prognostische factoren heeft onderzoek zich in het afgelopen decennium gericht op zowel de vermindering van de toxiciteit van de chemotherapie bij patiënten met een gunstige prognose, als op verbetering van het resultaat door intensivering van de behandeling bij patiënten met één of meer risicofactoren. Voor het kiezen van de juiste behandeling is een zorgvuldige identificatie van de prognostische subgroepen van belang. Omdat de gebruikte classificatiesystemen verschillen in aard en complexiteit, kunnen de resultaten die behaald zijn in het ene onderzoek niet simpelweg worden vergeleken met die van andere onderzoeksgroepen. In 1987 is een eerste internationale bijeenkomst gehouden waaraan alle representatieve onderzoeksgroepen uit de gehele wereld hebben deelgenomen, met als doel consensus te bereiken over een uniform prognostisch model. Daarop is de International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) opgericht met als doel het verzamelen van brongegevens van patiënten die behandeld zijn in het kader van platinabevattende chemotherapieprotocollen. De in 1994 door de IGCCCG opgestelde risicoclassificatie in 3 prognostische categorieën is weergegeven in de tabel. 5 Op basis van deze classificatie behoort bijna 60% van alle patiënten met gemetastaseerde kiemcelkanker tot de categorie met een goede prognose, ruim 25% tot die met een intermediaire en 15% tot die met een ongunstige prognose. Academisch Ziekenhuis Rotterdam, afd. Interne Oncologie, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam. Dr.R.de Wit en prof.dr.g.stoter, internisten-oncologen. Correspondentieadres: dr.r.de Wit (wit@onch.azr.nl). samenvatting De meeste patiënten met een gemetastaseerde kiemceltumor kunnen worden genezen met een cisplatinebevattende combinatiechemotherapie. Hierbij is al gedurende meer dan een decennium de combinatie cisplatine, etoposide en bleomycine (BEP) de gouden standaard. Zowel in de Verenigde Staten als in Europa is een aantal onderzoeken uitgevoerd met als doel om zowel de toxiciteit van de behandeling te verminderen bij patiënten met een goede prognose als het behandelingsresultaat te verbeteren bij patiënten met intermediaire of ongunstige prognostische kenmerken door intensivering van het chemotherapieregime of door toevoeging van nieuwe middelen. De standaardbehandeling bij patiënten met goede prognose bestaat momenteel uit 3 kuren BEP die in een verkort schema van 3 dagen per kuur kunnen worden toegediend. Bleomycine is essentieel voor het slagen van de therapie, en cisplatine kan niet worden vervangen door carboplatine. Pogingen tot een dosisverhoging van cisplatine per kuur, intervalverkorting tussen de kuren, de toevoeging van ifosfamide en sequentiële/alternerende therapie hebben geen meerwaarde boven de standaardbehandeling met BEP. optimalisatie van de behandeling bij patiënten met goede prognose Gezien de hoge genezingskans van meer dan 90% bij patiënten met een goede prognose is het duidelijk dat het uitermate moeilijk is om de genezingskans van de gouden standaard voor chemotherapie, te weten bleomycine, etoposide en cisplatine (BEP), te verhogen. Onderzoekers hebben zich bij deze patiëntengroep dan ook gericht op het verminderen van de toxiciteit van de behandeling. Vinblastine in het cisplatine-vinblastine-bleomycine(pvb)-regime is vervangen door etoposide met verbetering van het toxiciteitprofiel. 6 Bovendien is bij patiënten met intermediaire en slechte prognose vastgesteld dat BEP effectiever is dan PVB. 6 Bleomycine kan niet worden weggelaten. Verdere inspanning ter vermindering van de toxiciteit heeft men gericht op de rol van bleomycine (met bekende toxiciteit waaronder intestinale paralyse, syndroom van Raynaud en pulmonale fibrose), toxiciteitsvermindering door vervanging van cisplatine door carboplatine (hetgeen minder emetogeen, neurotoxisch en nefrotoxisch is) en vermindering van de duur van de behandeling (het aantal cycli en het aantal dagen per cyclus). De European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) heeft de betekenis van bleomycine onderzocht door een directe vergelijking van 4 cycli BEP met 4 cycli EP bij patiënten met goede prognose volgens de toenmalige prognostische criteria van de EORTC. 7 De totale dosis etoposide per kuur bedroeg toen 360 mg/m 2 en verschilde daarmee van de Amerikaanse dosis van 500 mg/m 2. In dit onderzoek, dat in 1982 van start ging, 1194 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 23 juni;145(25)
Internationale classificatie voor patiënten met een kiemceltumor in 3 prognostische categorieën 5 non-seminoom seminoom goede prognose testiculaire/retroperitoneale primaire tumor elke primaire origine AFP < 1000 ng/ml elke primaire lokalisatie en HCG < 5000 U/L (< 1000 ng/ml) en LDH < 1,5 de bovengrens van normaal elk LDH-niveau deze prognose geldt voor 56% van alle patiënten; deze prognose geldt voor 90% van alle patiënten; de 5-jaarsoverleving is 92% de 5-jaarsoverleving is 86% intermediaire prognose testiculaire/retroperitoneale primaire tumor elke primaire origine AFP 1000 en 10.000 ng/ml normale AFP-spiegel en/of HCG 5000 en 50.000 U/l elke HCG-concentratie en/of LDH 1,5 en 10 µ de bovengrens van normaal elke LDH-waarde deze prognose geldt voor 28% van alle patiënten; deze prognose geldt voor 10% van alle patiënten; de 5-jaarsoverleving is 80% de 5-jaarsoverleving is 73% slechte prognose mediastinale primaire tumor of met viscerale metastasen buiten de longen of AFP > 10.000 ng/ml of HCG > 50.000 U/l of LDH > 10 de bovengrens van normaal deze prognose geldt voor 16% van alle patiënten; de 5-jaarsoverleving is 48% er zijn geen seminomen met slechte prognose AFP = α-foetoproteïne; HCG = humaan choriongonadotrofine; LDH = lactaatdehydrogenase. werden 419 patiënten gerandomiseerd. In de EP-arm bereikte 87% van de patiënten een complete respons met chemotherapie al dan niet gevolgd door chirurgische verwijdering van restafwijkingen en in de BEP-arm 95% van de patiënten. Deze resultaten waren significant verschillend in het voordeel van BEP. Na een mediane follow-up van 7,3 jaar hadden in elke onderzoeksarm 8 patiënten (4%) een recidief. Vanwege het kleine aantal patiënten met ziekteprogressie of recidief (11%) werd geen significant verschil gevonden in de tijd tot progressie en in de overlevingsduur. Er waren wel significant meer pulmonale toxiciteit en neurotoxiciteit in de BEParm, terwijl het syndroom van Raynaud uitsluitend voorkwam bij patiënten die BEP toegediend gekregen hadden. Twee patiënten die behandeld waren met BEP overleden ten gevolge van door bleomycine geïnduceerde pulmonale toxiciteit. Naast de resultaten van de EORTC is ook door de Australasian Germ Cell Tumor Group en de Eastern Cooperative Oncology Group het belang van bleomycine onderzocht bij patiënten met een goede prognose. 89 In het Australische onderzoek werden 4 cycli cisplatine en vinblastine (PV) vergeleken met 4 cycli PVB. 8 Hoewel vanwege het geringe aantal patiënten het percentage complete respons (89% voor PV en 94% voor PVB) niet significant verschilde, was de ziektegerelateerde sterfte significant hoger in de PV-arm. Het onderzoek van de Eastern Cooperative Oncology Group betrof 3 cycli van EP versus 3 cycli van BEP. 9 In de BEP-arm bereikte 94% van de patiënten een complete remissie versus 88% van de patiënten in de EP-arm. Bovendien hadden meer patiënten in de EP-arm een recidief, wat resulteerde in een significant lagere progressievrije overleving (86 versus 68% na 5 jaar) en algehele overleving (95 versus 86% na 5 jaar) in de EP-arm. Uit deze 3 onderzoeken kan worden geconcludeerd dat bleomycine niet verwijderd kan worden uit het standaard-bepregime, zelfs niet bij patiënten met een grote genezingskans. Cisplatine kan niet worden vervangen door carboplatine. Ter beantwoording van de vraag of cisplatine kan worden vervangen door carboplatine hebben de EORTC en de Medical Research Council gezamenlijk een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd met BEP versus carboplatine-etoposide-bleomycine (CEB) bij in totaal 598 patiënten met een goede prognose. 10 Van de evalueerbare patiënten bereikte 94% in de BEP-arm een complete respons versus 88% in de CEB-arm. Er waren bovendien meer patiënten met falen van de behandeling in de CEB- dan in de BEP-arm. Het absolute verschil in progressievrije overleving na 1 jaar was 14% (95%-BI: 8-25). Er waren 10 patiënten overleden die BEP en 27 die CEB toegediend hadden gekregen (p = 0,003). Dit onderzoek toont overduidelijk aan dat cisplatine niet door carboplatine kan worden vervangen. BEP-behandeling kan in 3 kuren van 3 dagen. Om de optimale duur van de inductiechemotherapie te bepalen heeft de South Eastern Cancer Study Group eerder on- Ned Tijdschr Geneeskd 2001 23 juni;145(25) 1195
derzocht of 3 kuren BEP voldoende waren. 11 Het betrof hier BEP-kuren met de etoposidedosis van 500 mg/m 2 per kuur. In totaal werden 184 patiënten in het onderzoek opgenomen. Van de patiënten die gerandomiseerd waren voor de 3 kuren bereikte 98% een complete remissie versus 97% van de patiënten die gerandomiseerd waren voor 4 kuren. In totaal waren er 10 recidieven (5%), 5 in iedere onderzoeksarm. Na een mediane follow-up van 19 maanden was 92% van de patiënten in beide armen ziektevrij. De auteurs rapporteerden dat het 3-BEP-schema beschouwd diende te worden als de standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd testiscarcinoom en een goede prognose. Sindsdien is er echter discussie geweest of deze trial voldoende gegevens had gegenereerd om te mogen concluderen dat 3 kuren voldoende was. Hoewel het aantal patiënten groot genoeg was om 10% verschil aan te tonen, kon een klinisch relevant verschil tussen 5 en 9% niet worden uitgesloten. Veel onderzoekers op het gebied van kiemceltumoren, met name in Europa, waren daarom zeer terughoudend om het 3-BEP-schema te accepteren als de standaardbehandeling in plaats van het 4-BEP-schema. Om die reden werd in april 1995 door de EORTC en de Medical Research Council een groot gerandomiseerd onderzoek gestart, dat was opgezet om de equivalentie aan te tonen van 3 kuren BEP en 3 kuren BEP plus 1 kuur EP (totale dosis van bleomycine was 270 mg in beide onderzoeksarmen). Omdat een verkort regime van BEP gedurende 3 dagen steeds vaker gebruikt werd in het Verenigd Koninkrijk, werden, in een 2 2-factoropzet, de patiënten tevens gerandomiseerd voor toediening van BEP gedurende 5 dagen of dezelfde totale dosis van de chemotherapie in 3 dagen. Beide regimes bevatten etoposide in een dosis van 500 mg/m 2 per cyclus, ofwel 100 mg/m 2 op de dagen 1 tot en met 5, ofwel 165 mg/m 2 over dag 1 tot en met 3. Cisplatine werd toegediend in een dosis van 20 mg/m 2 gedurende dag 1 tot en met 5, of 50 mg/m 2 op dag 1 en 2. Alleen patiënten met een goede prognose volgens de IGCCCGclassificatie werden geïncludeerd. In de periode april 1995-maart 1998 werden in totaal 812 patiënten in het onderzoek geïncludeerd. Alle patiënten werden gerandomiseerd voor 3 versus 4 kuren en 681 patiënten werden gerandomiseerd voor toediening van de chemotherapie in 5 versus 3 dagen. Er zijn derhalve twee afzonderlijke analysen uitgevoerd; één voor de vergelijking tussen het aantal kuren en één voor de vergelijking tussen toediening van de chemotherapie gedurende 5 dagen versus 3 dagen. De definitieve analyse is uitgevoerd bij een mediane follow-up van 25 maanden. 12 De progressievrije 2-jaarsoverleving bedroeg 90,4% bij 3 kuren en 89,4% bij 4 kuren. In de vergelijking tussen de 5- en de 3-dagenbehandeling bedroeg de progressievrije 2-jaarsoverleving respectievelijk 88,8 en 89,7. Daar het verschil tussen de bovengrenzen van de betrouwbaarheidsintervallen minder dan 5% bedroeg, was in beide vergelijkingen sprake van therapeutische equivalentie. Wat betreft bijwerkingen resulteerde de 4e kuur in een statistisch significante toename van sensorische neurotoxiciteit en werd ook longtoxiciteit vaker gerapporteerd. In de vergelijking tussen de 5- en de 3-dagenbehandeling viel op dat het verkorte schema niet resulteerde in uitgesprokener myelotoxiciteit of noodzaak tot dosisaanpassingen en evenmin in meer neurotoxiciteit, met uitzondering van oorsuizen. In de kwaliteit-vanlevenanalyse kwamen geen verschillen tussen de 5- en de 3-dagenbehandeling naar voren. In de vergelijking tussen de 3- en de 4-kurenbehandeling was de kwaliteit van leven 3 maanden na voltooiing van de behandeling met 4 kuren minder gunstig wat betreft lichamelijk en psychisch functioneren, vermoeidheid, misselijkheid, gebrek aan eetlust en algehele kwaliteit van leven. Deze verschillen waren na 1 jaar weer verdwenen. De standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd testiscarcinoom en een goede prognose bestaat dus uit 3 kuren BEP en deze kuren kunnen zonder vermindering van effectiviteit en zonder toename van de bijwerkingen in een verkort schema van 3 dagen worden toegediend. Hierbij moet wel worden aangetekend dat indien 3 kuren worden gebruikt, de toediening van etoposide in een dosis van 500 mg/m 2 per cyclus en van bleomycine in een volledige dosis (270 mg) een voorwaarde is. In de wetenschap dat er ook bij patiënten met een goede prognose een limiet is aan het verlagen van de totale dosis en aan de intensiteit van het schema, moeten uitstel en dosisreducties worden vermeden. De vraag die overblijft, is of 3 kuren BEP (met bleomycine 500 mg/m 2 ) en 4 kuren EP met, in plaats van bleomycine, de hogere dosis etoposide (500 mg/m 2 ), equivalent zijn. Deze vraag zal waarschijnlijk nooit beantwoord worden en de keuze zal afhangen van persoonlijke voorkeur en omstandigheden. 13 Bij jongere patiënten met een normale longfunctie kunnen deze 3 BEP-kuren als gouden standaard worden beschouwd. Bij intensieve sportbeoefening of wanneer er een verhoogd risico is op door bleomycine geïnduceerde pulmonale toxiciteit (dat geldt voor patiënten op hogere leeftijd, rokers en patiënten met longziekten) kan het 4-kuren-EP-schema (met etoposide 500 mg/m 2 ) worden overwogen. patiënten met intermediaire of met ongunstige prognose Onderzoek naar verbetering van de overleving bij patiënten met ongunstige prognostische eigenschappen heeft zich gericht op het gebruik van verhoogde doseringen van de cytostatica, alternerende combinaties van chemotherapie, intervalverkorting tussen de kuren en incorporatie van nieuwe middelen in het BEP-schema. Alternerende/sequentiële chemotherapie. De reden voor alternerend of sequentieel toedienen van verschillende chemotherapiecombinaties is gebaseerd op de aanname dat een tumor celpopulaties bevat die gevoelig zijn voor het ene middel, maar resistent tegen het andere. 14 15 Sequentiële toediening van verschillende combinaties van middelen is onderzocht met het zogenaamde POMB/ ACE-schema (acroniem voor de combinatie van cisplatine, vincristine, methotrexaat, bleomycine, dactinomy- 1196 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 23 juni;145(25)
cine, cyclofosfamide en etoposide). 16 17 Bij 106 patiënten met uitgebreide ziekte werd een overleving van bijna 80% gevonden na 3 jaar. De effectiviteit van de POMB/ACE-behandeling is bevestigd bij een andere groep van 60 patiënten. De werkelijke betekenis van dit schema is moeilijk te bepalen omdat de onderzoeken niet gerandomiseerd waren en er gebruik gemaakt werd van inmiddels gedateerde prognostische selectiecriteria. In 1982 werd door de EORTC een onderzoek opgestart waarin 4 kuren BEP werden vergeleken met een alternerend regime van PVB en BEP over totaal 4 kuren bij 244 patiënten. 18 Het percentage complete remissie op het alternerend PVB-/BEP-schema versus BEP was gelijk; respectievelijk 76 en 72% (p = 0,58). Er was geen significant verschil in recidieven en overleving. De progressievrije 5-jaarsoverleving was in beide behandelingsgroepen 80%. Dosisescalatie. Wanneer wij ons beperken tot gerandomiseerde onderzoeken heeft onderzoek in de Verenigde Staten (1984-1989) zich gericht op een verdubbeling van de dosis van cisplatine (40 mg/m 2 5). Van de patiënten die de hoge dosis toegediend hadden gekregen, bleef na 3 jaar 63% ziektevrij versus 61% in de standaardonderzoeksarm. 19 De dosisverhoging van cisplatine vertaalde zich dus niet in een therapeutische meerwaarde. Nieuwe oncolytica. Vanwege de effectiviteit van ifosfamide in de vervolgbehandeling van kiemceltumoren 20 volgden twee onderzoeken waarin de vervanging van bleomycine door ifosfamide in het cisplatine-etoposideregime (VIP) werd getest. In een Amerikaans onderzoek werden 304 patiënten met uitgebreide ziekte gerandomiseerd tussen 4 standaardkuren BEP of 4 kuren VIP. 21 Met een mediane follow-up van 5 jaar bleef 63% van de patiënten in de VIP-arm en 60% van de patiënten in de BEP-arm ziektevrij. Bij een EORTC-onderzoek, dat vrijwel tegelijkertijd werd uitgevoerd, includeerde men patiënten met een intermediaire prognose. 22 Dit onderzoek werd stopgezet toen preliminaire gegevens uit het Amerikaanse onderzoek beschikbaar kwamen waaruit geen betere effectiviteit van VIP bleek. In het EORTC-onderzoek werd toen een progressievrije 5-jaarsoverleving gevonden van 85% in de VIP-groep en 83% in de BEP-groep. Intervalverkorting en combinaties van maatregelen. In een gezamenlijk onderzoek van de EORTC en de Medical Research Council dat in dezelfde periode werd uitgevoerd, werden 3 snel opeenvolgende kuren met bleomycine, vincristine en cisplatine (BOP) gevolgd door 3 kuren met etoposide, ifosfamide, cisplatine en bleomycine (VIP-B) vergeleken met 4 BEP-kuren gevolgd door 2 EP-kuren bij patiënten met een slechte prognose. 23 In dit onderzoek werd dus naast de toevoeging van ifosfamide tevens onderzocht of intervalverkorting van het cisplatineschema (BOP iedere 10 dagen) en het concept van sequentiële therapie (3 cycli BOP gevolgd door 3 cycli VIP-B) therapeutische meerwaarde hadden. De progressievrije overleving was respectievelijk 53 en 60% voor de BOP/VIP-B-patiënten en de BEP/EP-patiënten na 3 jaar (p = 0,1). Er was dus geen enkele aanwijzing dat de behandeling met BOP/ VIP-B beter was dan de standaardbehandeling met BEP/EP. Zoals verwacht, resulteerde het intensievere regime wel in meer toxiciteit, met name hematologische toxiciteit. In een 2 2-factoropzet werd een subgroep van 250 patiënten in het onderzoek tevens gerandomiseerd voor ondersteuning met granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) na elke kuur of geen G-CSF. 24 Hoewel met het gebruik van G-CSF de dosering volgens het protocol beter kon worden gehaald, met name bij de patiënten die BOP/VIP-B kregen, vertaalde dit zich niet in een betere progressievrije overleving. Hieruit blijkt dat pogingen tot een dosisverhoging van cisplatine per kuur, intervalverkorting tussen de kuren, de toevoeging van ifosfamide en sequentiële/alternerende therapie geen meerwaarde hebben boven de standaardbehandeling met BEP. huidig europees onderzoek bij patiënten met intermediaire en slechte prognose Paclitaxel. Vanwege de werkzaamheid van paclitaxel bij patiënten met kiemcelkanker met een recidief na of progressie tijdens cisplatinebevattende combinatiechemotherapie, 25 26 is het een interessante benadering om paclitaxel toe te voegen aan het gebruikelijke eerste behandelregime van BEP (afgekort: T-BEP) bij patiënten met een verminderde kans op langdurige ziektevrije overleving. In een fase-i-/ii-onderzoek dat in Nederland is uitgevoerd, bleek paclitaxel 175 mg/m 2 in een 3-uursinfuus direct voor aanvang van het gebruikelijke 5-dagen-BEP-regime met etoposide 500 mg/m 2 plus G-CSFondersteuning goed haalbaar en daarmee was het de aanbevolen dosis voor verder onderzoek in een multicentrische setting. 27 Een gerandomiseerd fase-ii-/iiionderzoek van T-BEP versus BEP bij patiënten met kiemcelkanker en een intermediaire prognose is nu opgestart door de EORTC. Intensievere behandelregimes. Nieuwe methoden om hematologische toxiciteit te beperken door het gebruik van autoloog beenmerg en voorlopercellen verkregen uit perifeer bloed met leukoferese hebben de mogelijkheid gegeven om intensievere behandelingregimes uit te testen. Initiële onderzoekingen in de Verenigde Staten en Europa werden uitgevoerd bij patiënten bij wie tweede of derde behandeling met platinabevattende regimes had gefaald. 28 Genezing van 10-20% van deze patiënten, van wie bij een aanzienlijk deel de ziekte absoluut refractair was voor cisplatine, duidt op een dosis-effectrelatie die zich vertaalt in een hogere effectiviteit wanneer de dosis van de chemotherapie belangrijk wordt verhoogd. Latere onderzoeken waren gericht op een 29 30 eerder gebruik van hooggedoseerde chemotherapie. In een gerandomiseerd onderzoek van het Institut Gustave-Roussy werd een dergelijke chemotherapie toegevoegd aan inductietherapie met conventionele doseringen bij patiënten met ongunstige risicofactoren. 31 De 2-jaarsoverleving in de intensieve behandelarm was niet beter dan in de standaardarm, maar de resultaten laten geen conclusie toe omdat de totale dosis van het Ned Tijdschr Geneeskd 2001 23 juni;145(25) 1197
werkzaamste middel, te weten cisplatine, in de experimentele arm bij de meeste patiënten juist lager was dan bij de patiënten die behandeld werden in de standaardarm. Een Duitse onderzoeksgroep heeft zich gericht op intensiveren van het VIP-schema. Na dosis-escalatieonderzoeken met VIP en granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF) of G-CSF hebben zij vervolgens autologe perifere stamcellen als beenmergondersteuning gebruikt. In een fase-i-/ii-onderzoek werd een dosisintensiteit bereikt waarbij per kuur 3 maal zoveel etoposide en ruim 2 maal zoveel ifosfamide per cyclus werd toegediend als bij de standaard-vip-behandeling. 32 De EORTC en de Duitse groep hebben inmiddels een gerandomiseerd fase-iii-onderzoek gestart met dit hooggedoseerde VIP-schema versus standaard-beptherapie als eerste behandeling bij patiënten met een slechte prognose. Dit onderzoek wordt dus tegelijkertijd uitgevoerd met het eerder genoemde onderzoek van T-BEP versus BEP bij patiënten met een intermediaire prognose. conclusies Ondanks grote vooruitgang in de behandeling van gemetastaseerde kiemcelkanker door de introductie van chemotherapie die gebaseerd is op de combinatie bleomycine-etoposide-cisplatine zijn pogingen tot verdere verbetering niet succesvol gebleken en is deze BEPcombinatie al meer dan een decennium de gouden standaard. Drie internationale onderzoeken hebben aangetoond dat bleomycine daarbij een essentiële component is, zeker indien 3 cycli worden gegeven. Het Europese onderzoek met BEP-versus-CEB heeft aangetoond dat carboplatine inferieur is aan cisplatine en niet gebruikt dient te worden bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. De standaardbehandeling bij patiënten met goede prognose bestaat uit 3 kuren BEP die in een verkort schema van 3 dagen per kuur kunnen worden toegediend. Bij intermediaire en ongunstige prognose is noch toevoeging van ifosfamide in het inductieregime, noch alternerende of sequentiële behandeling, noch intervalverkorting succesvol gebleken. Toevoeging van paclitaxel aan de eerste behandeling met chemotherapie en het gebruik van 2,5 tot 3 maal hogere doses van etoposide en ifosfamide gedurende meerdere opeenvolgende kuren met autologe periferestamcelondersteuning worden momenteel uitgetest in 2 gerandomiseerde trials in Europees samenwerkingsverband. abstract Treatment of metastatic testicular carcinoma, according to prognosis The majority of patients with a metastatic germ cell tumour can be successfully treated with a combination chemotherapy containing cisplatin. For more than a decade the combination of cisplatin, etoposide and bleomycin (BEP) has been the gold standard of treatment. In both the United States and Europe, a number of studies have been carried out, with the purpose of reducing the toxicity of the treatment for patients with a good prognosis as well as improving the treatment result for patients with intermediate or unfavourable prognostic characteristics, by intensifying the chemotherapy regimen or by adding new cytotoxic agents. The standard treatment for patients with a good prognosis consists at present of three BEP cycles, which can be administered in a shortened schedule of three days per cycle. Bleomycin is essential for the success of the therapy and cisplatin cannot be replaced by carboplatin. Efforts to increase the dose of cisplatin per cycle, reduce the interval between cycles, the addition of ifosfamide and sequential/alternating therapy do not provide any additional benefit compared to the standard treatment with BEP. literatuur 1 Einhorn LH. Testicular cancer as a model for a curable neoplasm: The Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award Lecture. Cancer Res 1981;41(9 Pt 1):3275-80. 2 Einhorn LH. Treatment of testicular cancer: a new and improved model. J Clin Oncol 1990;8:1777-81. 3 Bajorin D, Katz A, Chan E, Geller N, Vogelzang N, Bosl GJ. Comparison of criteria for assigning germ cell tumor patients to good risk and poor risk studies. J Clin Oncol 1988;6:786-92. 4 Mead GM, Stenning SP, Parkinson MC, Horwich A, Fossa SD, Wilkinson PM, et al. The Second Medical Research Council study of prognostic factors in nonseminomatous germ cell tumours. Medical Research Council Testicular Tumour Working Party. J Clin Oncol 1992;10:85-94. 5 International Germ Cell Cancer Collaborative Group. The International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factorbased staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594-603. 6 Williams SD, Birch R, Einhom LH, Irwin L, Greco FA, Loehrer PJ. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987;316: 1435-40. 7 Wit R de, Stoter G, Kaye SB, Sleijfer DT, Jones WG, Bokkel Huinink WW ten, et al. Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997;15:1837-43. 8 Levi JA, Raghavan D, Harvey V, Thompson D, Sandeman T, Gill G, et al. The importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis germ cell carcinoma. Australasian Germ Cell Trial Group. J Clin Oncol 1993;11:1300-5. 9 Loehrer Sr PJ, Johnson D, Elson P, Einhorn LH, Trump D. Importance of bleomycin in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 1995;13:470-6. 10 Horwich A, Sleijfer DT, Fosså SD, Kaye SB, Oliver RT, Cullen MH, et al. Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a Multiinstitutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol 1997;15:1844-52. 11 Einhorn LH, Williams SD, Loehrer PJ, Birch R, Drasga R, Omura G, et al. Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Group protocol. J Clin Oncol 1989;7:387-91. 12 Wit R de, Roberts JT, Wilkinson PM, Mulder PH de, Mead GM, Fosså SD, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001;19:1629-40. 13 Bajorin DF, Bosl GJ. Bleomycin in germ cell tumor therapy: not all regimens are created equal. J Clin Oncol 1997;15:1717-9. 14 Goldie JH, Coldman AJ, Gudauskas GA. Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy. Cancer Treat Rep 1982;66:439-49. 1198 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 23 juni;145(25)
15 Goldie JH, Coldman AJ. The genetic origin of drug resistance in neoplasms: implications for systemic therapy. Cancer Res 1984;44: 3643-53. 16 Hitchins RN, Newlands ES, Smith DB, Begent RH, Rustin GJ, Bagshawe KD. Long-term outcome in patients with germ cell tumours treated with POMB/ACE chemotherapy: comparison of commonly used classification systems of good and poor prognosis. Br J Cancer 1989;59:236-42. 17 Cullen MH, Harper PG, Woodroffe CM, Kirkbride P, Clarke J. Chemotherapy for poor risk germ cell tumours. An independent evaluation of the POMB/ACE regime. Br J Urol 1988;62:454-60. 18 Wit R de, Stoter G, Sleijfer DT, Kaye SB, Mulder PH de, Bokkel Huinink WW ten, et al. Four cycles of BEP versus an alternating regime of PVB and BEP in patients with poor-prognosis metastatic testicular non-seminoma; a randomised study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Br J Cancer 1995;71: 1311-4. 19 Nichols CR, Williams SD, Loehrer PJ, Greco FA, Crawford ED, Weetlaufer J, et al. Randomized study of cisplatin dose intensity in poor-risk germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Group and Southwest Oncology Group protocol. J Clin Oncol 1991;9:1163-72. 20 Loehrer Sr PJ, Einhorn LH, Williams SD. VP-16 plus ifosfamide plus cisplatin as salvage therapy in refractory germ cell cancer. J Clin Oncol 1986;4:528-36. 21 Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, Vogelzang NJ, Einhorn LH, Loehrer PJ. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1998;16:1287-93. 22 Wit R de, Stoter G, Sleijfer DT, Neijt JP, Bokkel Huinink WW ten, Prijck L de, et al. Four cycles of BEP vs four cycles of VIP in patients with intermediate-prognosis metastatic testicular non-seminoma: a randomized study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer 1998;78:828-32. 23 Kaye SB, Mead GM, Fossa S, Cullen M, Wit R de, Bodrogi I, et al. Intensive induction-sequential chemotherapy with BOP/VIP-B compared with treatment with BEP/EP for poor-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell tumor: a Randomized Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer Study. J Clin Oncol 1998;16:692-701. 24 Fosså SD, Kaye SB, Mead GM, Cullen M, Wit R de, Bodrogi I, et al. Filgrastim during combination chemotherapy of patients with poor-prognosis metastatic germ cell malignancy. European Organization for Research and Treatment of Cancer, Genito-Urinary Group, and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party, Cambridge, United Kingdom. J Clin Oncol 1998;16: 716-24. 25 Motzer RJ, Bajorin DF, Schwartz LH, Hutter HS, Bosl GJ, Scher HI, et al. Phase II trial of paclitaxel shows antitumor activity in patients with previously treated germ cell tumors. J Clin Oncol 1994;12:2277-83. 26 Bokemeyer C, Beyer J, Metzner B, Ruther U, Harstrick A, Weissbach L, et al. Phase II study of paclitaxel in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. Ann Oncol 1996;7:31-4. 27 Wit R de, Louwerens M, Mulder PHM de, Verweij J, Rodenhuis S, Schornagel J. Management of intermediate-prognosis germ-cell cancer: results of a phase I/II study of Taxol-BEP. Int J Cancer 1999;83:831-3. 28 Nichols CR, Tricot G, Williams SD, Besien K van, Loehrer PJ, Roth BJ, et al. Dose-intensive chemotherapy in refractory germ cell cancer a phase I/II trial of high-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1989;7:932-9. 29 Broun ER, Nichols CR, Turns M, Williams SD, Loehrer PJ, Roth BJ, et al. Early salvage therapy for germ cell cancer using high dose chemotherapy with autologous bone marrow support. Cancer 1994;73:1716-20. 30 Motzer RJ, Mazumdar M, Gulati SC, Bajorin DF, Lyn P, Vlamis V, et al. Phase II trial of high-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 1993;85: 1828-35. 31 Chevreau C, Droz JP, Pico JL, Biron P, Kerbrat P, Cure H, et al. Early intensified chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in first line treatment of poor risk non-seminomatous germ cell tumours. Preliminary results of a French randomized trial. Eur Urol 1993;23:213-8. 32 Bokemeyer C, Harstrick A, Beyer J, Metzner B, Ruther U, Hartmann JT, et al. The use of dose-intensified chemotherapy in the treatment of metastatic nonseminomatous testicular germ cell tumors. German Testicular Cancer Study Group. Semin Oncol 1998;25 (2 Suppl 4):24-32. Aanvaard op 3 april 2001 Bladvulling Over de spierkracht van kinderen Voor het grootste deel is dit een belangrijke aanvulling en bevestiging van hetgeen hij het vorige jaar mededeelde omtrent de toename der spierkracht bij kinderen gedurende het schooljaar. Door een systematisch onderzoek met behulp van den dynamometer was aangetoond, dat in het algemeen bij de leerlingen de knijpkracht van rechter- en linkerhand niet geleidelijk toeneemt, maar dat de curve, die de stijging in een zeker tijdsverloop aangeeft, zeer bepaalde afwijkingen vertoont in verband met de verschillende maanden. In Maart bijv. is deze zoo sterk, dat zelfs niet een geringe toeneming, doch eenige afneming der knijpkracht is aan te toonen, terwijl omgekeerd bijv. in Juni of Juli de stijging der curve des te grooter is. Schuyten meende, dat de loop der curve juist afhankelijk is van de jaargetijden en dat het eigenlijk de gemiddelde temperatuur der atmospheer zou wezen, die den genoemden invloed op de toeneming der spierkracht bij de ontwikkeling zou hebben. (Boekaankondigingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:900.) Beyersch doctorentarief München. In een Koninklijke Allerhoogste verordening van 17 October is een tarief vastgesteld, dat, afgezien van de vrijheid der geneeskundigen om met hun patiënten overeenkomsten te treffen omtrent hun honorarium, voornamelijk als grondslag moet dienen voor berechting van eventueele geschillen. Ter vergelijking met Nederlandsche verhoudingen mogen de volgende voorbeelden dienen: Eerste visite bij dag 2-10 Mk., volgende visites bij dag 1-6 Mk., visites terstond of op een bepaalden tijd gemaakt 4-20, resp. 2-12 Mk., nachtvisites 4-20 Mk., consultaties aan huis 1-6 Mk., bij nacht 2-20 Mk., consulten 5-55 Mk., volgende consulten 3-15 Mk., s nachts het dubbele bedrag. Verklaringen (uitgezonderd ziekenbriefjes voor de ziekenfondsen) 1-30 Mk., brieven ten behoeve der zieken 2 10 Mk. Verder wordt van 177 verschillende geneeskundige verrichtingen en 42 tandheelkundige verrichtingen de waarde opgegeven, zoodat de medici zelf verbaasd zullen staan over de talrijkheid hunner kundigheden. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:1165.) Ned Tijdschr Geneeskd 2001 23 juni;145(25) 1199