Robin Lemmens Acute behandeling van CVA Preventie van CVA bij VF
Nieuwe behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een beroerte: Acute Behandeling
Enkele cijfers ivm CVA 20000 beroerte/jaar 7500 miniberoerte/jaar Belangrijkste oorzaak van handicap Tweede doodsoorzaak wereldwijd 1/10 van alle overlijdens 1/15 van alle mensen die ouder dan 55 zijn
Kosten van CVA 188 miljoen EUR 0.7% van alle uitgaven van het RIZIV 2.9% van alle uitgaven voor hospitalisatie van het RIZIV
Wat is een beroerte? Verzamelnaam Aandoeningen bloedvaten in de hersenen
CVA: Onderverdeling Ischemisch CVA (herseninfarct) Bloeding Hersenvlies bloeding Acuut Focaal neurologisch deficit Thunderclap of Worst ever Headache
Alarmsymptomen Unilaterale zwakte (80-90%) Unilaterale gevoelsstoornissen (50-60%) Spraakstoornissen - Articulatie - Afasie Plotse hevige hoofdpijn Visusproblemen Plotse gangproblemen,
Trombose en embolie
Herseninfarct
Hersenbloeding
Subarachnoïdale bloeding
Gevolgen van beroerte Verlamming Evenwichtsproblemen Taalproblemen Pijn, voosheid Problemen met aandacht, concentratie en geheugen Aantasting van het beoordeelvermogen Visuele problemen Slikproblemen Vermoeidheid Emotionaliteit Depressie Incontinentie Epilepsie
Acute behandeling Herstellen van bloedvoorziening
Ischemic Stroke
Indien bloedvoorziening niet hersteld wordt, zal penumbra ischemisch worden Indien bloedvoorziening hersteld wordt, zal penumbra gered worden: doel van therapie
Vermindering van perfusie: ischemie Perfusie Normale perfusie Oligemie Functieverlies Penumbra Irreversibele schade Tijd
Penumbra Penumbra is doel van de therapie: Kan zowel reperfusie als neuroprotectie zijn Hoe vroeger reperfusie bekomen kan worden, hoe beter Hoe eerder neuroprotectie gestart kan worden, hoe beter
Wat is de golden hour Wat is het belang van golden hour? Ischemische beroerte: 1.9 miljoen neuronen sterven af per minuut In klinische trombolyse trials: met elke 10 minuten vertraging is er minder benefit voor 1 op 100 patiënten
Trombolyse NINDS, NEJM 1995
Meta-analyse Wardlaw, Lancet 2012
Geen tijd te verliezen Emberson Lancet Neurol 2014; Lees Lancet 2010; Donnan G, Nat Rev Neurol 2011
Effect van behandeling en tijd Emberson, Lancet Neurol 2014
Geen effect van leeftijd of ernst Emberson, ISC 2014
Saver J, ISC 2014
Harraf, BMJ 2002; Kwan, Age and Ageing 2004
Begin van de symptomen en door-to-needle Saver J, Stroke 2010
Verbetering van door-to-needle Meretoja, Neurology 2013
USA: Target Stroke Fonarow, JAMA 2014
Methodes om door-to-needle te verkorten Prenotificatie van het ziekenhuis Een telefoonnummer om heel stroke-team te activeren Snelle acquisitie van beeldvorming Duidelijke protocols Premixing van tpa voor beeldvorming Feedback naar stroke-team aangaande de werking
Verbeteren van onset to treatment time Fassbender K. Lancet Neurol 2012
Saver J, ISC 2014
Saver J, ISC 2014
Saver J, ISC 2014
Prehospitaal behandeling met tpa
Verbetering van onset to treatment time Fassbender K. Lancet Neurol 2012
Trombolyse van WAKE UP stroke
Efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial WAKE-UP EUDRA-CT No. 2011-005906-32 WAKE-UP is funded by the European Commission within the 7th Framework Programme
Anterieure circulatie
Interventionele behandelingen Chimowitz M. NEJM 2013
Intra-arteriële behandeling
Intra-arteriële behandeling
Intra-arteriële behandeling
Modified TICI score
Definitie van reperfusie Yoo A. Stroke 2013
Reperfusie Yoo A. Stroke 2013
Modified Rankin Scale
Intra-arteriële behandeling: Resultaten Campbell, Lancet Neurol 2015
Time is Brain Saver, JAMA 2016
Patiënten met reperfusie Saver, JAMA 2016
Selectie dmv beeldvorming: ASPECTS
Core vs Penumbra Lansberg, Lancet Neurol 2013
Percentage Uitkomst, reperfusie and imaging 100 80 60 40 20 0 Reperfusion Outcome Imaging
Retrospectieve analyse in België 2007-2012
Uitkomst in anterieure circulatie Fockaert, ANB 2015
% of patients Reperfusie en functionele uitkomst 100 80 60 40 20 0 Reperfusie Uitkomst Fockaert, ANB 2015
Optimaliseren van zorg: uitkomst Saposnik Neurology 2007
Optimaliseren van behandeling Bray Stroke 2013
Conclusie Mechanische trombectomie is een bewezen behandeling voor patiënten met een occlusie van een groot bloedvat in de anterieure circulatie Een retrospectieve analyse van verschillende centra in België toont vergelijkbare resultaten als internationaal Behandeling kan slechts aangeboden worden in enkele centra => noodzaak tot het opzetten van goede beroerte-netwerken
Besluit Acute behandeling is mogelijk, snelle doorverwijzing! Trombectomie veelbelovend Goede samenwerking Eerste, Tweede en Derde lijn nodig Toekomst: Telemedicine en stroke-ambulance
Behandeling van VKF bij CVA-patiënten
Oorzaak: Voorkamerfibrillatie Onregelmatig hartritme Hartkloppingen, vermoeidheid Vaak zonder symptomen Bron van embolie uit het hart
Voorkamerfibrillatie In de toekomst
Onderbehandeling van VKF
Proportion of patients (%) Uitkomst van patiënten met CVA tgv VKF 50 60% 40 30 20 10 20% 0 Persisting disability Modified Rankin scale 2 Death Gladstone DJ et al. Stroke 2009;40:235 40
% per year VKF en klinische uitkomsten in placebo 14,0 12,0 10,0 8,0 Ischemic stroke Intracranial bleed Major bleeding 6,0 4,0 2,0 0,0 BAATAF SPINAF EAFT Ischemic stroke 3,0 4,3 12,0 Intracranial bleed 0,0 0,2 0,1 Major bleeding 0,5 1,3 0,6 BAATAF, N Engl J Med. 1990 Nov 29;323(22):1505-11; Ezekowitz MD et al., N Engl J Med. 1992 Nov 12;327(20):1406-12; EAFT, Lancet. 1993 Nov 20;342(8882):1255-62
Aspirine versus Anticoagulantia Van Walraven C et al., JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2441-8
CHA2DS2VASc
ESC Guidelines, EHJ 2016
Stroke en bloedingsrisico
Warfarin vs NOAC
Klinische farmacologie van de NOACs Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Mechanism of action Direct factor Xa inhibitor Direct factor Xa inhibitor Dose 5 mg BD 20 mg OD Direct thrombin inhibitor 110 mg BD 150 mg BD Direct factor Xa inhibitor 30 mg OD 60 mg OD Mean half-life (t 1/2 ) ~12 h 5 13 h 12 14 h 9 11 h T max 3 4 h 2 4 h 0.5 2 h 1 2 h Renal clearance ~27% ~33% 85% ~50%
Dabigatran 110 mg BID: RE-LY No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (ITT) Major bleeding (ITT) 171 (1.44) 186 (1.58) 0.91 0.74 1.12 152 (1.28) 134 (1.14) 1.13 0.89 1.42 14 (0.12) 45 (0.38) 0.31 0.17 0.56 27 (0.23) 90 (0.76) 0.30 0.19 0.45 342 (2.87) 421 (3.57) 0.80 0.70 0.93 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Connolly NEJM 2009; Connolly NEJM 2010
Dabigatran 150 mg BID: RE-LY No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (ITT) Major bleeding (ITT) 122 (1.01) 186 (1.58) 0.64 0.51 0.81 103 (0.86) 134 (1.14) 0.75 0.58 0.97 12 (0.10) 45 (0.38) 0.26 0.14 0.49 38 (0.32) 90 (0.76) 0.41 0.28 0.60 399 (3.32) 421 (3.57) 0.93 0.81 1.07 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Connolly NEJM 2009; Connolly NEJM 2010
Rivaroxaban: ROCKET-AF No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (Safety AT) Ischaemic stroke (Safety AT) Haemorrhagic stroke (Safety AT) Intracranial bleeding (Safety AT) Major bleeding (Safety AT) 184 (1.65) 221 (1.96) 0.85 0.70 1.03 149 (1.34) 161 (1.42) 0.94 0.75 1.17 29 (0.26) 50 (0.44) 0.59 0.37 0.93 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 0.47 0.93 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 0.90 1.20 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Patel NEJM 2011
Apixaban: ARISTOTLE No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke* (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (Safety cohort) Major bleeding (Safety cohort) 199 (1.19) 250 (1.51) 0.79 0.65 0.95 140 (1.54) 136 (1.50) 1.02 0.81 1.29 40 (0.24) 78 (0.47) 0.51 0.35 0.75 52 (0.33) 122 (0.80) 0.42 0.30 0.58 327 (2.13) 462 (3.09) 0.69 0.60 0.80 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Granger NEJM 2011; Lopes Lancet 2012
Edoxaban 60 mg OD: ENGAGE No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (Safety cohort) Major bleeding (Safety cohort) 281 (1.49) 317 (1.69) 0.88 0.75 1.03 236 (1.25) 235 (1.25) 1.00 0.83 1.19 49 (0.26) 90 (0.47) 0.54 0.38 0.77 61 (0.39) 132 (0.85) 0.47 0.34 0.63 418 (2.75) 524 (3.43) 0.80 0.71 0.91 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Giugliano NEJM 2013
Edoxaban 30 mg OD: ENGAGE No. of events (%/yr) NOAC Warfarin HR 95% CI Stroke (ITT) Ischaemic stroke (ITT) Haemorrhagic stroke (ITT) Intracranial bleeding (Safety cohort) Major bleeding (Safety cohort) 360 (1.91) 317 (1.69) 1.13 0.97 1.31 333 (1.77) 235 (1.25) 1.41 1.19 1.67 30 (0.16) 90 (0.47) 0.33 0.22 0.50 41 (0.26) 132 (0.85) 0.30 0.21 0.43 254 (1.61) 524 (3.43) 0.47 0.41 0.55 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Favours warfarin Giugliano NEJM 2013
Meta-analysis Stroke or systemic embolism Ruff Lancet 2013
Meta-analysis Efficacy and Safety Ruff Lancet 2013
Meta-analysis Major bleeding Ruff Lancet 2013
Cumulative hazard rates RE-LY: stroke in de voorgeschiedenis 0.08 0.06 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin Prior stroke/tia 0.04 0.02 No prior stroke/tia 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (years) Diener Lancet Neurol 2010
Effects of NOACs vs warfarin on stroke or systemic embolism in patients with previous stroke or TIA Study or subgroup NOACs Warfarin Peto odds ratio Events Total Events Total Weight Peto, fixed (95% CI) ARISTOTLE 73 1694 98 1742 22.1% 0.76 (0.56 1.03) RE-LY 110 55 1195 65 1195 15.5% 0.84 (0.58 1.21) RE-LY 150 51 1233 65 1195 15.0% 0.75 (0.52 1.09) ROCKET AF 179 3754 187 3714 47.4% 0.94 (0.77 1.17) Total (95% CI) 7876 7846 100% 0.85 (0.74 0.99) Total events 358 415 ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Total Ntaios G et al. Stroke 2012;42:3298 304
Effects of NOACs vs warfarin on ischemic stroke in patients with previous stroke or TIA Heterogeneity: 2 =7.07, df=3 (P=0.07); I 2 =58% Test for overall effect: Z=4.79 (P<0.00001) Ntaios G et al. Stroke 2012;42:3298 304
Effects of NOACs vs warfarin on haemorrhagic stroke in patients with previous stroke or TIA Study or subgroup NOACs Warfarin Peto odds ratio Events Total Events Total Weight Peto, fixed (95% CI) ARISTOTLE 12 1694 31 1742 31.1% 0.42 (0.23 0.77) RE-LY 110 2 1195 18 1195 14.5% 0.20 (0.08 0.48) RE-LY 150 5 1233 18 1195 16.7% 0.31 (0.14 0.70) ROCKET AF 2 3754 30 3714 37.8% 0.73 (0.32 0.62) Total (95% CI) 7876 7846 100% 0.44 (0.32 0.62) Total events 41 97 ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Total
Effects of NOACs versus warfarin on major bleeding in patients with previous stroke or TIA Study or subgroup NOACs Warfarin Peto odds ratio Events Total Events Total Weight Peto, fixed (95% CI) ARISTOTLE 77 1694 106 1742 20.4% 0.75 (0.55 0.99) RE-LY 110 65 1195 97 1195 17.8% 0.65 (0.48 0.90) RE-LY 150 102 1233 97 1195 21.5% 1.02 (0.76 1.36) ROCKET AF 178 3754 183 3714 40.4% 0.96 (0.75 0.99) Total (95% CI) 7876 7846 0.86 (0.75 0.99) Total events 422 483 ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Total Ntaios G et al. Stroke 2012;42:3298 304
Time in Therapeutic Range (TTR)
Time in Therapeutic Range (TTR) Wallentin et al. Lancet 2010
Intracraniële bloedingen % 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.7 Warfarin Dabigatran 110 mg 3.85 0.77 0.8 0.08 0.4 1 year 5 years 10 years Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157 63;
Klein verschil over langere termijn? % 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.7 Warfarin Dabigatran 110 mg 3.85 0.77 0.8 0.4 0.08 1 year 5 years 10 years
Time in Therapeutic Range (TTR) Wallentin et al. Lancet 2010
Verminderde nierfunctie (CrCl 30 49 ml/min) Stroke and systemic embolism RE-LY: Dabigatran 150 mg RE-LY: Dabigatran 110 mg ROCKET AF: Rivaroxaban ARISTOTLE: Apixaban Study drug (%/yr) Warfarin (%/yr) HR 1.52 2.78 0.55 2.15 2.78 0.77 2.95 3.44 0.86 2.11 2.67 0.79 0.5 Favours NOAC 1 1.5 Favours warfarin
Verminderde nierfunctie (CrCl 30 49 ml/min) Major bleeding RE-LY: Dabigatran 150 mg* 1,2 RE-LY: Dabigatran 110 mg* 1,2 ROCKET AF: Rivaroxaban 3 ARISTOTLE: Apixaban* 4 Study drug (%/yr) Warfarin (%/yr) HR 5.44 5.41 1.01 5.29 5.41 0.98 4.49 4.70 0.95 3.21 6.44 0.50 0.5 Favours NOAC 1 1.5 Favours warfarin
Starten na CVA ESC Guidelines, EHJ 2016
Cryptogeen CVA? CRYSTAL AF To assess whether a long-term cardiac monitoring strategy with an implantable cardiac monitor (ICM) is superior to standard monitoring for the detection AF in patients with Cryptogenic stroke. Determine the proportion of patients with cryptogenic stroke that have underlying AF. Determine actions taken after patient is diagnosed with AF Primary endpoint: Detection of AF at 6 month
Flowchart
Primaire eindpunt Bernstein 2014 NEJM
Detectie na 12 maanden Bernstein 2014 NEJM
Duur van VKF 92.3% of patients in ICM arm had a maximum one-day AF burden of > 6 minutes
Detectie na drie jaar Bernstein 2014 NEJM
VKF en ICH ESC Guidelines, EHJ 2016
Geen NOAC, wat dan?
PROTECT AF Holmes 2009 Lancet
Majeure bloedingen Intracranial bleeding (%/year) Dabigatran RE-LY (Connolly, 2009 en 2010) Warfarine: 0.74 Dabigatran150 mg: 0.30 Dabigatran Following registered indication (Lip 2014) Warfarine: 0.77 Dabigatran: 0.22 Apixaban ARISTOTLE (Granger 2011) Warfarine : 0.80 Apixaban : 0.33 Rivaroxaban ROCKET- AF (Patel, 2011) Warfarine: 0.70 Rivaroxaban: 0.50 Dabigatran 110 mg: 0.23 Major bleeding Warfarine: 3.36 Warfarine: 3.55 Warfarine :3.09 Warfarine: 3.40 (%/year) Dabigatran150 mg: 3.11 Dabigatran 110 mg: 2.71 Dabigatran: 3.02 Apixaban : 2.13 Rivaroxaban: 3.60 Life-threatening bleeding (%/year) Warfarine: 1.80 Dabigatran150 mg: 1.45 Dabigatran 110 mg: 1.22 Warfarine: 1.75 Dabigatran: 1.28 Warfarine :1.13 Apixaban : 0.52 (severe bleeding) Warfarine: 1.20 Rivaroxaban: 0.80 (critical bleeding)
30-day mortality rate (%) Mean ICU stay (nights) Lagere mortaliteit na bloedingen Trend for reduced risk for death with dabigatran vs warfarin during 30 days after a major bleeding event (P=0.052)* 0.2 Shorter ICU stay after a major bleeding event with dabigatran vs warfarin in RE-LY P=0.01 Warfarin Dabigatran 3 2.7 0.1 2 1.6 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Time (days) 0 Dabigatran Warfarin
Idarucizumab: een fragment van een humanized monoclonal antibody Fab region Fc region removed
dtt (s) Effect op dtt 70 65 60 End of idarucizumab (5-min infusion) 55 50 45 40 35 30 2 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Dabigatran + placebo (n=9) Dabigatran + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Time after end of infusion (h) Glund 2015 Lancet, Thromb Haemost Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86)
Idarucizumab in RE-VERSE AD Group A: Uncontrolled bleeding + dabigatran-treated Group B: Emergency surgery or procedure* + dabigatran-treated 5 g Unselected idarucizumab patient population is representative (two separate of clinical practice, allowing infusions enrolment of 2.5 of even g) severely ill patients 0 15 minutes 90 days follow-up N=500 0 24 hours Hospital arrival 10 30 min 4 h 90 d Primary endpoint: dabigatran reversal within 4 hours (dtt or ECT)
Karakteristieken van de patiënten Group B Group A Type of bleeding N=51 Intracranial 18 Trauma 9 Gastrointestinal 20 Other* 11 Pollack NEJM 2015 Reason for surgery N=39 Bone fractures 8 Acute cholecystitis 5 Acute renal insufficiency, catheter placement 4 Acute appendicitis 3 Joint/wound infection 3 Acute mesenteric ischaemia with sepsis 2 Abscess (suprapubic, scrotal) 2 Aortic dissection 1 Pericardial tamponade 1 Peritonitis 1
dtt in REVERSE AD Pollack NEJM 2015
Dabigatran concentratie Pollack NEJM 2015
Andexanet: een recombinant factor Xa decoy protein
Andexanet: bloedingen Connoly NEJM 2016
Besluit Onderbehandeling van hoog risico VKF-patiënten NOAC zijn een veiliger en minstens even effectief in de primaire en secundaire preventie van CVA Geen direct vergelijkende studies welke NOAC best zou zijn Monoclonaal AB tegen dabigatran werkt snel en effectief en is verkrijgbaar Een recombinant factor Xa decoy protein is in klinische studies getest, maar niet beschikbaar