DEFINITIEF GLOBAAL RAPPORT NIET- INFECTIEUZE SEROLOGIE - ANA ENQUETE 2013/2

scope EXPERTISE, DIENSTVERLENING EN KLANTENRELATIES KWALITEIT VAN MEDISCHE LABORATORIA COMMISSIE VOOR KLINISCHE BIOLOGIE COMITE VAN EXPERTEN EXTERNE KWALITEITSEVALUATIE VOOR ANALYSEN KLINISCHE BIOLOGIE DEFINITIEF GLOBAAL RAPPORT NIET- INFECTIEUZE SEROLOGIE - ANA ENQUETE 2013/2 WIV-2013/2/ Niet-infectieuze serologie/21 Expertise, dienstverlening en klantenrelaties Kwaliteit van medische laboratoria J. Wytsmanstraat, 14 1050 Brussel België www.wiv-isp.be

ISSN: 2294-3382 Enquêtecoördinator: Dr. Van Campenhout Vervanger enquêtecoördinator: Dr. Van Blerk COMITE VAN EXPERTEN WIV (secretariaat) TEL: 02/642.55.22 FAX: 02/642.56.45 TEL: 02/642.53.83 e-mail: mvanblerk@wiv-isp.be TEL: e-mail: 02/642.53.95 cvancampenhout@wiv-isp.be Experten: Dr. BOSSUYT X. TEL: 016/34.70.09 FAX: 016/34.70.42 e-mail: xavier.bossuyt@uz.kuleuven.ac.be Dr. HUMBEL R. TEL: 352/488.288.380 FAX: 352/488.288.385. e-mail: rlhumbel@llip.lu Dr. MEWIS A. TEL: 011/30.97.42 FAX: 011/30.97.50 e-mail: alex.mewis@jessazh.be Dr. SERVAIS G. TEL: 02/477.25.07 FAX: 02/477.21.63 e-mail: genevieve.servais@chu-brugmann.be Dr. TOMASI J.P. TEL: 02/764.67.95 FAX: 02/764.11.11 e-mail: jean-paul.tomasi@uclouvain.be Dr. VAN HOOVELS L. TEL: 053/72.47.91 FAX: 053/72.45.88 e-mail: lieve.van.hoovels@olvz-aalst.be Dr. VERCAMMEN M. TEL: 02/477.52.01 FAX: e-mail: martine.vercammen@uzbrussel.be Expertenvergadering: 17/09/2013 Toestemming verspreiding rapport: Van Campenhout Christel enquêtecoördinator op 16/10/2013. Alle rapporten zijn tevens te raadplegen op onze website: http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/rapports/_nl/rapports_annee.htm

INHOUDSTAFEL OPSPOREN EN IDENTIFICEREN VAN ANTINUCLEAIRE ANTISTOFFFEN... 5 STAALMATERIAAL... 5 DEELNAME... 5 RESULTATEN VAN DE DEELNEMERS... 5 ANA KERNPATROON RAPPORTERING:... 7 ANA KERNPATROON TITER RAPPORTERING... 7 OPSPOREN VAN ANTI-NDNA/ANTI-DSDNA ANTISTOFFEN... 10 AANTONEN EN IDENTIFICEREN VAN ANA/ANTI-ENA ANTISTOFFEN (GEEN IIF)... 10 ANA/ANTI-ENA SCREENINGTESTEN MET MENGSEL VAN ANTIGENEN... 11 IDENTIFICATIE VAN ANA/ANTI-ENA ANTISTOFFEN... 12 BESPREKING VAN DE RESULTATEN:... 13 I. OPSPOREN VAN ANA D.M.V. INDIRECTE IMMUNOFLUORESCENTIE (IIF)... 13 II. ANTI N/DSDNA ANTISTOFFEN... 13 III. ANA/ANTI-ENA IDENTIFICATIE... 13 INFORMATIE BETREFFENDE MEDISCHE HULPMIDDELEN VOOR IN VITRO DIAGNOSTIEK... 15 FORM 43/124/N v4 4/18

OPSPOREN EN IDENTIFICEREN VAN ANTINUCLEAIRE ANTISTOFFFEN Staalmateriaal Er werd 1 staal (SN/12039) rondgestuurd met gekende positiviteit voor anti-ss-a antistoffen. Deelname Twee Luxemburgse en 120 Belgische laboratoria hebben aan deze ronde deelgenomen. Resultaten van de deelnemers Indirecte immunofluorescentie op HEp-2(000) cellen 120 laboratoria (98,3%) spoorden de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen (ANA) op met indirecte immunofluorescentie (IIF). De laboratoria werd op het antwoordformulier een lijst met ANA patronen bezorgd waaruit zij konden kiezen om het ANA patroon van het EKE staal te beschrijven. Voorbeelden van de verschillende ANA patronen konden teruggevonden worden op https://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/external_quality/_nl/serologie.htm. Voor dit monster werd een gespikkeld kernpatroon verwacht Volgende tabel geeft een overzicht van de resultaten: Kern (patroon) Cytoplasma (patroon) Aantal Gespikkeld Fijn korrelig 1 Gespikkeld Negatief 20 Gespikkeld type SS-A Negatief 4 Atypische spikkeling Negatief 1 Fijn gespikkeld Negatief 65 Fijn gespikkeld type SS-A Negatief 13 Gespikkeld + fijn gespikkeld type SS-A Negatief 1 SS-A patroon Negatief 2 Grof gespikkeld Negatief 5 Grof gespikkeld type SS-A Negatief 1 Nucleolair Negatief 2 Nucleolair + grof gespikkeld Negatief 1 Nucleolair + fijn gespikkeld Negatief 1 Nucleolair + fijn gespikkeld type SS-A Negatief 2 Getransfecteerde cellen positief Negatief 1 Twee laboratoria maakten voor het opsporen van de ANA geen gebruik van IIF maar gebruikten enkel een ANA/ENA screen en een identificatie test en bekwamen een positief resultaat voor anti-ss-a antistoffen. FORM 43/124/N v4 5/18

Volgende tabel geeft de patronen van de antistoffen weer bekomen met de verschillende HEp-2(000) cellen: Fabrikant N Kern Cytoplasma N HEp-2 cellen Alphadia 8 Fijn gespikkeld Negatief 5 Gespikkeld Negatief 3 Diasorin ANA fluor 1 Fijn gespikkeld Negatief 1 Euroimmun 23 Nucleolair - grof gespikkeld Negatief 1 Fijn gespikkeld Negatief 20 Grof gespikkeld Negatief 1 Gespikkeld Negatief 1 Inova 24 Kallestad 9 Menarini Zenit 7 Gespikkeld Negatief 6 Gespikkeld Fijn korrelig 1 Fijn gespikkeld Negatief 16 Nucleolair Negatief 1 Gespikkeld Negatief 2 Fijn gespikkeld Negatief 6 Grof gespikkeld Negatief 1 Gespikkeld Negatief 4 Grof gespikkeld Negatief 1 Fijn gespikkeld Negatief 2 Zeus 1 Fijn gespikkeld Negatief 1 Niet vermeld 2 Fijn gespikkeld Negatief 2 HEp-2000 cellen Immuno Concepts 45 Atypisch gespikkeld Negatief 1 Fijn gespikkeld Negatief 12 Fijn gespikkeld (SS-A) Negatief 13 Grof gespikkeld Negatief 2 Gespikkeld Negatief 4 Gespikkeld (SS-A) Negatief 4 Gespikkeld fijn gespikkeld (SS-A) Negatief 1 Positief in de getransfecteerde cellen Negatief 1 Nucleoloair Negatief 1 Nucleolair - fijn gestippeld (SS-A) Negatief 2 Nucleolair fijn gestippeld Negatief 1 SS-A Negatief 2 Grof gespikkeld (SS-A) Negatief 1 FORM 43/124/N v4 6/18

109 laboratoria (90,8%) beschouwden de kernfluorescentie als positief, 8 laboratoria (6,7%) bekwamen een borderline resultaat voor ANA (+/-; titer rond de cut off - deze varieerde van 1/80 1/160). Drie laboratoria hebben wel een fluorescentiepatroon gerapporteerd waarvan slechts 2 eveneens een eindtiter, doch zonder een cut-off waarde. Op 1 deelnemer na, hebben alle laboratoria de cytoplasmatische fluorescentie als negatief geïnterpreteerd. ANA KERNPATROON RAPPORTERING: 116/120 laboratoria hebben een gespikkeld patroon gerapporteerd: - 81 laboratoria vermelden een fijn gespikkeld patroon (waarvan 15 bijkomend type SSA vermelden en 2 laboratoria hierbij ook nog een nucleolair aspect). - 26 laboratoria vermelden een gespikkeld patroon (waarvan 5 eveneens type SS-A). - 7 laboratoria vermelden een grof gespikkeld patroon (waarvan 1 eveneens type SS-A, 1 fijn gespikkeld en 1 een nucleolair patroon). 1 laboratorium vermeldt een atypische spikkeling 2 laboratoria vermelden enkel SS-A 1 laboratorium vermeldt getransfecteerde cellen (HEp2000) positief 2 laboratoria hebben enkel een nucleolair patroon gerapporteerd; dit is niet in overeenstemming met het te verwachten patroon gespikkeld. ANA KERNPATROON TITER RAPPORTERING 115 deelnemers (95%) hebben de titer vermeld. Volgende tabel geeft de resultaten van de antistoftiter weer voor de verschillende HEp-2(000) cellen. Voor laboratoria die meerdere patronen hebben vermeld met overeenkomstige titers, werd de hoogste titer in de tabel opgenomen: Fabrikant N Titer HEp-2 cellen Alphadia 8 80-160(4)-320(2)->320 Diasorin ANA Fluor 1 80 Euroimmun 22* 80(2)-100->100-160(5)-200(2)-250-300-320(7)-400-640 Inova 24 80(3)-160(17)-320(3)-640 Kallestad 9 80-160(5)-320(2)-640 Menarini Zenit 7 160-320(3)-640(3) Zeus 1 2560 Niet vermeld 2 100-160 HEp-2000 cellen Immuno Concepts 41* 80(7)-160(5)-200-320(10)-640(10)-1287(6)-2560(2) *5 laboratoria hebben geen titer vermeld FORM 43/124/N v4 7/18

Volgende tabel geeft de medianen van de antistoftiters weer voor de HEp-2(000) cellen, waarvoor er minstens 6 gebruikers de titer vermeld hebben: Kern fluorescentie Cellen Fabrikant Aantal Mediaan HEp-2 cellen Alphadia 8 160 Euroimmun 22 320 Inova 24 160 Kallestad 9 160 Menarini Zenit 7 320 HEp-2000 cellen Immuno Concepts 41 320 Onderstaande grafiek geeft de globale verdeling van de antistoftiter weer: De globale mediaan bedraagt 1/160 De spreiding van de resultaten blijft aanzienlijk, ook binnen eenzelfde systeem. Onderstaande grafieken geven de verdeling van de antistoftiter weer voor de HEp-2(000) cellen, waarvoor er minstens 6 gebruikers de antistoftiter vermeld hebben: FORM 43/124/N v4 8/18

Percentage laboratoria 0 20 40 60 ALPHADIA N=88 80 160 320 640 1280 2560 Titer Percentage laboratoria 0 20 40 60 EUROIMM N=22 80 160 320 640 1280 2560 Titer Percentage laboratoria 0 20 40 60 IC HEp2000 N=41 80 160 320 640 1280 2560 Titer Percentage laboratoria 0 20 40 60 N=24 INOVA 80 160 320 640 1280 2560 Titer Percentage laboratoria 0 20 40 60 KALLESTAD N=9 80 160 320 640 1280 2560 Titer Percentage laboratoria 0 20 40 60 MENARINI N=7 80 160 320 640 1280 2560 Titer FORM 43/124/N v4 9/18

Opsporen van anti-ndna/anti-dsdna antistoffen Er werden voor dit monster geen anti n/dsdna antistoffen verwacht. 82 laboratoria (67,2%) spoorden de aanwezigheid van anti-ndna/anti-dsdna antistoffen op, waarvan 8 met 2 technieken en 2 met 3 technieken. 40 laboratoria (32,8%) hebben deze antistoffen niet opgespoord. Eén laboratorium heeft geen resultaat vermeld, enkel een techniek. Volgende tabel geeft een overzicht van de gebruikte technieken: Techniek Aantal laboratoria % ELISA/EIA/FEIA 47 56,6 Crithidia luciliae 14 16,9 Dot** 11 13,3 Crithidia luciliae + ELISA/EIA/FEIA 4 4,8 ELISA/EIA/FEIA + dot 3 3,6 Farr assay 1 1,2 Crithidia luciliae + Farr assay 1 1,2 Crithidia luciliae + ELISA/EIA/FEIA + dot 2 2,4 Eén laboratorium bekwam een positief resultaat (titer 33.08 co=<20 ; Diasorin ETI), dit is niet aanvaardbaar. Alle andere deelnemers bekwamen een negatief resultaat. **Eén laboratorium heeft enkel een techniek vermeld en geen resultaat. Aantonen en identificeren van ANA/anti-ENA antistoffen (geen IIF) 113 laboratoria (92,6%) spoorden de aanwezigheid van anti-ena antilichamen op met één of meerdere methoden. 9 laboratoria (7,4%) spoorden de aanwezigheid van deze antilichamen niet op. Zij hebben wel alle IIF uitgevoerd en een gespikkeld patroon gerapporteerd waarvan 3 eveneens type SS-A hebben vermeld. 57 laboratoria (41,8%) voerden een ANA/anti-ENA screeningtest uit met een mengsel van antigenen (3 laboratoria met 2 technieken). 49 van deze laboratoria (40,2%) hebben de ANA/anti-ENA screeningtest toegepast in combinatie met één of meerdere identificatietesten. 5 laboratoria (4,1%) voerden enkel een ANA/anti-ENA screeningtest uit. 59 laboratoria (48,4%) voerden enkel een identificatietest uit, sommige met meerdere technieken. FORM 43/124/N v4 10/18

Monster aangeboden aan 120 Belgische en 2 Luxemburgse laboratoria voor het opsporen / identificeren van ANA 82 laboratoria hebben anti-ndna/dsdna opgespoord POS : N=1 / NEG: N= 81 120 laboratoria hebben IIF uitgevoerd POS : N=109 +/- : N= 8 geen interpr. :N=3 2 laboratoria hebben geen IIF uitgevoerd / wel ANA/ENA identificatie (SS-A) ANA/anti-ENA screen en /of identificatie N=113 ANA/ENA screen N=5 ; alle positief ANA/ENA screen en identificatie N=49 ; alle positief ANA/ENA identification N=59 (zie volgende blz.) ANA/anti-ENA screeningtesten met mengsel van antigenen Alle laboratoria die een ANA/anti-ENA screeningtest uitvoerden, bekwamen een positief resultaat. Volgende tabel geeft een overzicht van de gebruikte technieken voor de ANA/anti-ENA screeningtesten: Fabrikant N Resultaat Aesku.diagnostics 1 + Biorad 2 + Diasorin Liaison 6 + Diasorin ETI-Max 2 + Euroimmun 6 + Inova 10 + Phadia 28 + Thermo Fischer CTD screen 1 + Diesse / BMD 1 + 3 laboratoria gebruikten 2 technieken Er werd voor dit monster een positief sceeningresultaat voor de aanwezigheid ANA/anti-ENA antistoffen verwacht. FORM 43/124/N v4 11/18

Identificatie van ANA/anti-ENA antistoffen Volgende tabel geeft per methode en fabrikant een overzicht van de resultaten bekomen voor de anti-ena identificatietesten: Methode N Fabrikant N Resultaat N Dot/LIA 75 Alphadia 17 SS-A 14 SS-A / RNP(zwak) 1 SS-A60 1 SS-A60+Ro52 1 BMD 8 SS-A 8 Euroimmun 39 SS-A 12 SS-A+Ro52 12 SS-A60 3 SS-A60+Ro52 2 SSA-60/SS-A52 5 SS-A52 3 SS-A52/SSB 1 Ro52 1 Innogenetics 6 SS-A+SS-B 1 SS-A60 3 SS-A52 1 Negatief 1 Orgentec 1 SS-A+SS-B 1 ANA Profile 2 SS-A+Ro52 / CENPB 1 SS-A60/SS-A52 1 AESKU Diagn 2 SS-A60 1 SS-A Ro 1 ELISA/FEIA/ 47 Alphadia 1 SS-A 1 CLIA BioRad 1 SS-A 1 Innogenetics 1 SS-A60 1 Inova 11 SS-A 9 SS-A60/SS-A52 2 Phadia EliA 28 SS-A 6 SS-A60 5 SS-A60/SS-A52 2 SS-A60+Ro52 1 SS-A60+SS-ARo 1 SS-A52 4 SS-A/Ro 7 SS-ARo/Ro52 1 Ro 1 Phadia Varelisa 2 SS-A 2 Diasorin 1 SS-A 1 ANA Profile 1 SS-A/Ro52 1 Phadia ENA 1 Symphony SS-A 1 Voor dit monster werd de aanwezigheid van anti-ss-a/ro antistoffen verwacht. De antwoorden Negatief, CENPB en enkel Ro52, SS-A52 zijn niet aanvaardbaar. FORM 43/124/N v4 12/18

Bespreking van de resultaten: I. Opsporen van ANA d.m.v. indirecte immunofluorescentie (IIF) Patronen Met uitzondering van 2 laboratoria die enkel een nucleolair patroon hebben vermeld, hebben alle laboratoria een aanvaardbaar patroon gerapporteerd, nl. gespikkeld. Titers Een opmerkelijk grote spreiding wordt bekomen voor de HEp 2000 cellen van ImmunoConcepts. II. Anti n/dsdna antistoffen Voor dit monster werden geen anti n/dsdna antistoffen verwacht. Met uitzondering van 1 laboratorium hebben alle laboratoria dit monster ook als negatief geïnterpreteerd. Wat betreft de gebruikte technieken wensen wij nogmaals uw aandacht te vragen voor de tekst onderaan punt III. Aanbevelingen van het expertencomité die gepubliceerd werden in het Globaal Rapport EKE Niet-infectieuze serologie ANA 2010/3 (04.03.2011). III. ANA/anti-ENA identificatie De resultaten van de screeningtesten waren zeer bevredigend. Wat betreft de identificatie van de ANA/ENA antistoffen, wordt opgemerkt dat er toch wat problemen zijn, hetzij met de reactieven hetzij met de interpretaties door de laboratoria. Het klinisch belangrijke en juiste antwoord voor dit monster is aanwezigheid van anti-ss-a ; (hetzij Ro, Ro60, SS-A60, SS-A) De antwoorden met enkel vermelding van Ro52, SS-A52 (n=10 laboratoria) zijn niet correct. Evenmin de aanwezigheid van anti-cenpb. Voor deze laboratoria is het aanbevolen om de sensitiviteit en specificiteit van de gebruikte reactieven te na te kijken, de gevoeligheid van de aflezingen te evalueren (tuning tussen het personeel) en op regelmatige basis samen met de aanvragers/voorschrijvers de resultaten van de routine te toetsen aan de kliniek van de patiënten. FORM 43/124/N v4 13/18

Aanbevelingen van het expertencomité 1. IIF op HEp-2(000) cellen blijft de gouden standaard voor ANA detectie. Indien voor het opsporen van ANA gebruik gemaakt wordt van een test, die gebaseerd is op een mengsel van gedefinieerde antigenen, dan moeten de beperkingen van deze test gekend zijn bij de clinici. 2. Bij twijfel dient het aflezen van ANA resultaten bekomen met IIF door 2 personen te gebeuren. 3. Het is belangrijk een ANA titratie uit te voeren maar een titratie >1/5000 heeft geen toegevoegde klinische waarde. 4. Een cytoplasmatisch of centromeer patroon moet aan de clinici gerapporteerd worden. 5. Het is belangrijk aan de clinici mee te delen met welke techniek de anti-dsdna bepaling uitgevoerd werd. 6. Het is niet aanbevolen een dottechniek te gebruiken voor de bepaling van de antidsdna antistoffen. Het opsporen van deze antistoffen met IIF op Crithidia luciliae is weinig gevoelig en moeilijk te interpreteren. 7. De resultaten van de bepaling van de anti-dsdna antistoffen moeten kwantitatief gerapporteerd worden. 8. Het is aanbevolen anti-ena antistoffen te typeren voor de meest frequente ENA (SSA-A/Ro60, SS-B, Sm, RNP, CENP-B, Scl-70, en Jo-1). 9. Het is aanbevolen de resultaten van de bepaling van de anti-ena antistoffen te vermelden voor ALLE geteste ENA s. Indien een screeningsmethode als negatief wordt gerapporteerd, dient te worden aangegeven welke ENA in die test vervat zijn. 10. Indien het gebruikte testsysteem het onderscheid toelaat tussen anti-ss-a/ro60 en anti-ss- A/Ro52 antistoffen, dienen de resultaten voor beide antistoffen vermeld te worden. 11. De detectie van anti-sm antistoffen moet SmD specifiek zijn. Enkel anti-smd antistoffen mogen gerapporteerd worden als anti-sm antistoffen (anti-smb antistoffen mogen niet gerapporteerd worden als anti-sm antistoffen). 12. Indien ANA worden teruggevonden, is het aangewezen een anti-ena antistoffen bepaling toe te voegen of de clinicus te suggereren deze analyse aan te vragen. 13. In functie van het bekomen ANA patroon (minstens voor een homogeen patroon met positieve mitoses ), is het aangewezen een anti-dsdna antistoffen bepaling toe te voegen of de clinicus te suggereren deze bepaling aan te vragen. FORM 43/124/N v4 14/18

Informatie betreffende medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek Sinds 2001 is de Dienst Klinische Biologie van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid aangesteld als Belgische Bevoegde Overheid voor in vitro diagnostische medische hulpmiddelen. Een van de doelstellingen van de cel IVD is duidelijke informatie verstrekken aan de gebruikers en producenten van IVD s. In de realisatie hiervan werd in mei 2006 een informatiesessie in vitro diagnostische medische hulpmiddelen gehouden voor de kwaliteitscoördinatoren van klinische laboratoria. In navolging van dit initiatief wenst de cel IVD via deze bijlage nader in te gaan op de wisselwerking die noodzakelijk is ingeval van incidenten met in vitro diagnostica tussen u als gebruiker, de cel IVD als Bevoegde Overheden in België en diens collega s Bevoegde Overheden in de EEU. Medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek Op Europees niveau worden medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek, ook wel in vitro diagnostica, of IVD genaamd, gereguleerd door middel van Richtlijn 98/79/EG (1). Deze Richtlijn werd omgezet in Nationale wetgeving d.m.v. het Koninklijk Besluit (KB) van 14 november 2001 (2); dit KB vormt bijgevolg het wettelijk kader op Belgisch niveau. Een Medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek wordt gedefinieerd als een medisch hulpmiddel dat een reagens, een reactief product, een kalibratiemateriaal, een controlemateriaal, een kit, een instrument, een apparaat, een toestel of een systeem is dat afzonderlijk of in combinatie wordt gebruikt en door de fabrikant is bestemd om te worden gebruikt voor het in vitro onderzoek van specimens die afkomstig zijn van het menselijk lichaam, met inbegrip van donorbloed en -weefsel, uitsluitend of hoofdzakelijk met het doel om informatie te verschaffen : - over een fysiologische of pathologische toestand, of - over een aangeboren afwijking, of - om de veiligheid en de mate van verenigbaarheid met potentiële ontvangers te bepalen, of - om de uitwerking van therapeutische maatregelen te toetsen; Recipiënten voor specimens, zoals urinepotjes of bloedbuizen, worden eveneens als IVD beschouwd. Producten voor algemeen laboratoriumgebruik vallen niet onder de IVD wetgeving. Vereisten waaraan IVD dienen te voldoen In vitro diagnostica dienen te voldoen aan de essentiële vereisten vermeld in bijlage I van de Richtlijn 98/79/EG en het betreffende KB. Deze essentiële vereisten beogen de veiligheid van IVD producten, voor zowel de klinische toestand van de patiënten alsook de veiligheid van patiënten, gebruikers of derden. Zij beogen tevens kwaliteitsvolle producten en eisen dat de door de fabrikant gespecificeerde analytische en diagnostische prestaties aangetoond worden, zoals sensitiviteit, specificiteit, nauwkeurigheid, herhaalbaarheid, reproduceerbaarheid, interferenties en detectiedrempels. Voor elke IVD dient de fabrikant aan de hand van de technische documentatie aan te tonen dat aan al de (essentiële) vereisten werd voldaan. De essentiële vereisten zijn niet voldoende gedetailleerd om technische bepalingen op te leggen aan de fabrikant. Geharmoniseerde (EN) standaarden vertalen de essentiële vereisten in technische specificaties. IVD die volgens de geldende geharmoniseerde standaarden zijn vervaardigd, worden verondersteld te voldoen aan de overeenkomstige essentiële eisen. De fabrikant is evenwel vrij om de geharmoniseerde standaarden te hanteren, of om op een andere manier aan de essentiële eisen te voldoen. FORM 43/124/N v4 15/18

Marktcontrole: productopvolging, incidenten en correctieve acties De fabrikant dient een systematische procedure op te zetten om producten die reeds op de markt werden gebracht op te volgen, klachten en meldingen van incidenten van gebruikers te evalueren en te onderzoeken en zo nodig maatregelen te treffen om de nodige verbeteringen aan te brengen. Onder incident wordt verstaan (KB van 14/11/2001): a) elke slechte werking, storing of achteruitgang van de kenmerken en/of prestaties van een medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek, alsmede elke onvolkomenheid in de etikettering of in de gebruiksaanwijzing die direct of indirect de dood of een ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt of van een gebruiker of van andere personen kan of heeft kunnen veroorzaken, of b) elke technische of medische reden in verband met de kenmerken of prestaties van een medisch hulpmiddel voor in vitro diagnostiek die als gevolg van de in het eerste gedeelte genoemde omstandigheden ertoe heeft geleid dat de fabrikant medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek van hetzelfde type systematisch heeft hersteld of teruggenomen; Vaak zal een IVD geen directe schade toebrengen aan de patiënt, gebruiker of derde, zoals infecties, brand- of snijwonden. Incidenten met IVD worden meestal gekenmerkt door onrechtstreekse of indirecte schade aan de patiënt, te wijten aan foute informatie door een deficiënt IVD. Ter ondersteuning van de wettelijke bepalingen betreffende incidenten, de verplichtingen van de fabrikant en van de Bevoegde Overheden, de informatie-uitwisseling tussen de betrokken partijen en de uitvoering van correctieve acties, werd op Europees niveau een praktische gids (MEDDEV) ontwikkeld (3). Belangrijk is dat deze MEDDEV erop wijst dat onder ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt ook indirecte schade beschouwd wordt, die te wijten is aan een medische beslissing die werd genomen, of actie die werd ondernomen op basis van informatie bekomen met een deficiënt IVD en leidend tot: - foutieve diagnose - uitgestelde diagnose - ongeschikte of uitgestelde behandeling - extra belasting/analyses voor de patiënt - transfusie/transplantatie van ongeschikt materiaal Er dient ook opgemerkt te worden dat een incident niet altijd effectief hoeft te leiden tot de dood of een ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt, gebruiker of derde. Indien door een gelukkig toeval de laborant of clinicus heeft kunnen voorkomen dat dergelijke schade plaatsvond, ook dan betreft het een incident. Inderdaad, in een ander laboratorium, of onder andere omstandigheden, zou dezelfde slechte werking, storing of achteruitgang van de kenmerken en/of prestaties van een IVD wél hebben kunnen leiden tot de dood of een ernstige achteruitgang van de gezondheidstoestand van een patiënt, gebruiker of derde. In geval van incidenten met een IVD, is het de verantwoordelijkheid van de fabrikant om de nodige oorzaaks- en risicoanalyse uit te voeren, en de nodige correctieve acties te ondernemen. Melden van incidenten De fabrikant van in vitro diagnostica is verplicht om de cel IVD onmiddellijk te verwittigen van elk incident waarbij zijn IVD betrokken is. FORM 43/124/N v4 16/18

Fabrikanten gebruiken hiervoor het formulier dat op Europees niveau werd uitgewerkt. Dit formulier is ondersteund door XML en kan bijgevolg ingebouwd worden in het softwarenetwerk van de fabrikant. Deze informatie vindt u onder de rubriek 2.12 Market surveillance van volgende webpagina: http://ec.europa.eu/health/medical-devices/documents/guidelines/index_en.htm De laboratoria voor klinische biologie, de transfusiecentra en de personen verantwoordelijk voor de in ontvangstneming en/of de aflevering van in vitro diagnostica zijn verplicht incidenten te melden aan de Belgische Bevoegde Overheid voor IVD (KB 14/11/2001; Hfdst V; Art 7; 3). De cel IVD heeft voor meldingen door de gebruikers een specifiek formulier uitgewerkt, in Word. https://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/competent_authority/_down/formulier-meldenincident-gebruikers.doc Wij vragen de laboratoria voor klinische biologie en de bovenvermelde personen om dit formulier op te nemen in hun kwaliteitssysteem. Dit formulier omvat een aantal in te vullen velden, betreffende informatie die noodzakelijk is om het probleem te kunnen inschatten. Het is cruciaal dat alle relevante informatie, zoals de identificatie van de betrokken IVD, de betrokken lot/serienummers, de omstandigheden van het incident, de eventueel reeds ondernomen correcties door de gebruiker ed. op een duidelijke manier wordt gecommuniceerd aan de cel IVD. Hoe vollediger de informatie, hoe efficiënter het verdere verloop van het proces, zoals verder zal blijken. Zelfs indien de gebruiker reeds contact heeft gehad met de fabrikant en indien de fabrikant reeds maatregelen heeft voorgesteld, is deze melding nodig. Bovendien is de bijkomende informatie die hierbij aangebracht wordt nuttig. De medewerkers van de cel IVD kunnen dan immers gericht contact opnemen met de fabrikant teneinde een correcte opvolging van diens onderzoek te bekomen. De rol van de Bevoegde Overheid voor IVD bij incidenten Bij incidenten gemeld door de fabrikant, analyseert de cel IVD de risicoanalyse uitgevoerd door de fabrikant en verifieert zij de correctieve maatregelen voorgesteld door de fabrikant. Indien nodig kan de cel IVD beroep doen op het advies van een evaluatiecommissie. Na incidentmeldingen door een gebruiker (laboratoria voor klinische biologie, transfusiecentra, leken), door personen verantwoordelijk voor de in ontvangstneming van IVD, door de distributeur of importeur, informeert de cel IVD hiervan de fabrikant, waarna dezelfde procedure wordt gevolgd. Ingeval correctieve acties dienen plaats te vinden, is het belangrijk dat alle gebruikers van de betrokken in vitro diagnostica hiervan op de hoogte worden gesteld. Voor correctieve acties die plaatsvinden op Belgisch niveau vraagt de cel IVD daarom ook steeds een kopie van de uiteindelijke Field Safety Notice die aan de betrokken gebruikers wordt verstuurd. Tevens vragen wij een lijst van getroffen Belgische gebruikers. Dit gebeurt dus zowel voor fabrikanten van IVD die in België zijn gevestigd als voor buitenlandse fabrikanten. Dit duidt op het belang van een goedwerkende communicatie op niveau van de gehele EEG: een internationale uitwisseling van informatie m.b.t. correctieve maatregelen is van primordiaal belang. Verschillende internationale samenwerkingsprocedures tussen de Bevoegde Overheden worden hiertoe gebruikt. De cel IVD informeert haar collega s in de EEU van incidenten en/of correctieve acties die genomen worden tengevolge incidenten in België en/of door Belgische fabrikanten en wordt op haar beurt op de hoogte gesteld van correctieve acties, uitgevoerd ten gevolge incident elders in de EEU of zelfs over de hele wereld indien deze betrekking hebben op in vitro diagnostica die in de EEU in de handel zijn. Ter besluit De IVD Richtlijn beoogt de veiligheid van IVD producten en tevens kwaliteitsvolle producten met hoogstaande analytische en diagnostische prestaties. FORM 43/124/N v4 17/18

De fabrikant wordt gevraagd nieuwe ontwikkelingen, nieuwe (wetenschappelijke) kennis, veranderingen in de state-of-the-art en -niet in het minst- incidenten actief te evalueren en dit te vertalen in eventuele productverbeteringen, preventieve en/of correctieve acties. Het riskmanagement, het afwegen van eventuele risico s verbonden aan het gebruik van de IVD ten opzichte van het profijt voor de patiënt, zijn cruciaal. Het is daarom van primordiaal belang dat incidenten gemeld, geanalyseerd en door doeltreffende correctieve acties voorkomen kunnen worden. De Belgische laboratoria voor klinische biologie vormen een belangrijke schakel in dit proces. De cel IVD vraagt u daarom om het formulier voor meldingen door de gebruikers op te nemen in het kwaliteitssysteem van uw laboratorium. De cel IVD rekent op uw medewerking. Alvast dank. Voor contact of verdere informatie: http://www.wiv-isp.be/clinbiol/bckb33/activities/competent_authority/_nl/competent_authority.htm GEBRUIKTE AFKORTINGEN EG/EU Europese Gemeenschap EEU Europese Economische Gemeenschap IVD Medische hulpmiddelen voor in- vitro diagnostiek KB Koninklijk Besluit 1 Richtlijn 98/79/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 oktober 1998 betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek. De geconsolideerde tekst, die de aanpassingen opneemt werd gepubliceerd onder: eurlex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=consleg:1998l0079:20090807:en:pdf 2 Koninklijk Besluit betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitro diagnostiek van 14/11/2001, gepubliceerd in het Belgisch Staatsblad van 12/12/2001 3 MEDDEV 2.12/1 rev.6 Medical devices vigilance system http://ec.europa.eu/consumers/sectors/medical-devices/files/meddev/2_12_1-rev_6-12- 2009_en.pdf Van Nerom Anne, DVM, PhD Coördinator / Bevoegde Overheid medische hulpmiddelen voor in vitro diagnostiek Dienst Kwaliteit van medische laboratoria Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Juliette Wytsmanstraat 14-1050 Brussel - België T +32 (0) 2 642 50 40 - F +32 (0) 2 642 56 45 www.wiv-isp.be EINDE Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel 2013. Dit rapport mag niet gereproduceerd, gepubliceerd of verdeeld worden zonder akkoord van het WIV. FORM 43/124/N v4 18/18