Bodycooling bij de neonaat A. Zecic NICU, UZ Gent Bodycooling bij de neonaat Inleiding Mechanismen van neuroprotectie bij hypothermie Klinische studies Selectie van patiënten en inclusie criteria Hypothermie plus? Hypothermie in Nederland en Vlaanderen UZ Gent patiënten
Peripartale asfyxie foetus krijgt te weinig O2 tijdens de partus in enstige gevallen hersenbeschadiging of overlijden Incidentie ernstig 2/1000 (650/jaar in Benelux) matig en mild 6 of 8/1000 (1950/jaar in Benelux)
Oorzaken van peripartale asfyxie
Mechanismen van neuroprotectie bij hypothermie dierexperimenteel onderzoek (near-term fetal sheep): preventie van secundair cytotoxisch oedeem en verbeterd EEG na ernstige episode van cerebrale ischemie door opstarten van matige hypothermie 90 min na reperfusie reductie van corticale infarctzone en verminderd neuronaal verlies in verschillende delen vd hersenen hypothermie opgestart 5.5 u na reperfusie - partiële neuroprotectie 8.5 u na reperfusie - geen electrofysiologische of histologische protectie met cooling Waarom is hypothermie effectief? verminderd cerebraal metabolisme (6-7%/-1 C) preventie van disruptie van bloed-hersen barriere en hersenoedeem, epileptische activiteit bij pasgeborenen productie van excitatoire neurotransmitters, NO en vrije radicalen apoptose (secundair aan suppressie van intracellulaire pathways)
Klinische studies neuroprotectie door hypothermie in dierexperimenteel onderzoek na hypoxie-ischemie leidde tot studies bij pasgeborenen met encefalopathie twee methoden van hypothermie: - selectieve head cooling - systemische hypothermie (total body cooling)
Selectieve head cooling grote RCT (n=234) binnen 6 u na geboorte selectieve head cooling met milde systemische hypothermie (34.5 C) gedurende 72 u inclusie: ernstige acidose of resuscitatie bij geboorte matige of ernstige encefalopathie abnormaal aeeg Selectieve head cooling geen sign reductie van mortaliteit of ernstige handicap op de leeftijd van 18 m subgroep analyse op basis van aeeg afwijkingen toonde wel verschil in outcome
CoolCap trial ernstig afwijkend aeeg n = 46 (amplitude < 5 µv + convulsies) cooling groep 50% mortaliteit 58% ernstige handicap controle groep 36% mortaliteit 43% ernstige handicap CoolCap trial matig afwijkend aeeg n = 172 (amplitude < 5 µv, > 10 µv) cooling groep 48% slechte outcome controle groep 66% slechte outcome p = 0.02 11.7% ernstige handicap p = 0.03 27.8% ernstige handicap
Systemische hypothermie grote RCT (n=208) systemische hypothermie binnen 6 u na geboorte inclusie: matige of ernstige encefalopathie ernstige acidose of perinatale complicaties nood aan resuscitatie bij geboorte Systemische hypothermie water matras vooraf gekoeld op 5 C oesofageale temperatuur 33.5 C gedurende 72 u significante reductie (18%) in mortaliteit of matige/ernstige handicap op de leeftijd van 18 m
Hypothermie: meta-analyse van klinische studies 13 klinische trials, 1440 patiënten gerandomizeerd 7 studies met systemische hypothermie, 6 selectieve head cooling met milde systemische hypothermie hypothermie binnen de eerste 6 u na geboorte duur 72 u; één studie 48 u Hypothermie: meta-analyse van klinische studies verminderd risico op slechte outcome (overlijden of matige/ernstige handicap) bij pasgeborenen behandeld met hypothermie
Hypothermie: meta-analyse van klinische studies Hypothermie: meta-analyse van klinische studies geen verschil in staken van IC tussen hypothermie en controle groep neuromotore outcome bij overlevenden beter in hypothermie groep hypothermie resulteert niet in vervanging van overlijden door overleven met ernstige handicap veilige behandeling - verhoogd risico op arrhythmie en thrombocytopenie maar niet klinisch significant
Neo.nEURO trial RCT trial (n=129) systemische hypothermie 33.5 C gedurende 72 u standard behandeling met morfine dood of ernstige handicap 51% in hypothermie groep vs 83% in controle groep (NNT 4) neuroprotectie ook in groep met ernstige HIE ICE (Infant Cooling Evaluation) trial grote RCT (n=221) Australie, New Zealand en Canada verwarming uitgezet + twee afgekoelde gel packs rond het hoofd en borstkas van de baby om rectale temp van 33-34 C te handhaven inclusie: pasgeborene 35 w peripartale hypoxie-ischemie matige tot ernstige encefalopathie
ICE (Infant Cooling Evaluation) trial significante reductie (15%) van mortaliteit of ernstige neuromotore handicap op de leeftijd van 2 j: 51.4% in hypothermie groep vs 66.3% in controle groep overleving zonder enige handicap gestegen: 39.6% in hypothermie groep vs 22.7% in controle groep Selectie van patiënten
Inclusie criteria richtlijnen voor doorverwijzing Wayenberg neurologische score Consciousness Normal of hyperalert 2 Lethargic 1 Stupor 0 Respiratory pattern Regular 2 Unregular 1 Apnea 0 Moro- and graspreflex Normal or lively 2 Weak 1 Absent 0 J Perinat Med 1994
Thompson score Tone 0 normal 1 hyper 2 hypo 3 flaccid Consciousness 0 normal 1 hyper alert, stare 2 lethargic 3 comatose Seizures 0 none 1 infreq < 3/day 2 frequent > 2/day Posture 0 normal 1 fisting, cycling 2 strong, distal flexion 3 decerebrate Moro 0 normal 1 partial 2 absent Grasp 0 normal 1 poor 2 absent Suck 0 normal 1 poor 2 absent or bites Respiration 0 normal 1 hypervent 2 brief apnea 3 IPPV(apnea) Fontanel 0 normal 1 full, not tense 2 tense Acta Paediatrica 1997 Therapeutische hypothermie indien afwijkend aeeg start behandeling opstarten morfine infuus target temperatuur 33,5 Celsius afkoeling periode <1 u cooling gedurende 72 u opwarming 0.5 C/u tot 36.5 C MRI na behandeling
Hypothermie plus Neuroprotective effects of hypothermia combined with inhaled Xenon following perinatal asphyxia - TOBY HT vs TOBY HT + 24 h 30% Xenon - ondersteund door meerdere experimentele studies Xenon - zeldzaam, duur gas gebruikt in anesthesie zonder bijwerkingen neuroprotectieve eigenschappen door inhibitie van NMDA receptors en andere subtypes van glutamaat receptors en door reductie van apoptose chemisch inert gas met lage oplosbaarheid gunstig effect op cardiovasculaire functies
Epo trials bij terme pasgeborenen met HIE Zhu et al. - epo of conventionele behandeling epo 300 U/kg of 500 U/kg, eerste dosis binnen 48 u na geboorte slechte outcome (dood of ernstige handicap) op 18 m bij 43.8% in controle groep vs 24.6% in epo groep (p<0.02) Elmahdy et al. - epo: 4-6 u na geboorte 2500 U/kg epo sc minder convulsies, verbeterd EEG achtergrondpatroon en betere neurologische outcome op de leeftijd van 6 m Hypothermie in Nederland en Vlaanderen klinische en follow-up data van 332 pasgeborenen behandeld met therapeutische hypothermie 31 januari 2008-1 januari 2011 14 NICU s in Nederland en Vlaanderen
Cooling UZ Gent sinds januari 2009 61 patiënten: 50 outborn, 11 inborn terme baby s 36 w, start hypothermie binnen de eerste 6u 20 patiënten overleden 1 axiale hypotonie en dystone quadriparese, Bayley II OI <5 2 patiënten met ernstige afwijkingen op MRI - slechte outcome verwacht inborn patiënten: 10 normaal, 1 overleden - resp. falen 3 patiënten cooling vroegtijdig gestopt na 24-48 u: ongekende zwangerschap, cong. pneumonie met PPHN MAS - na 48 u transfer UZ Leuven voor ECMO thuisbevalling, CCAM met PPHN Aanbeveling - vroegtijdig doorverwijzen Wayenberg score op 30 min Thompson score 1-2 u na geboorte indien Wayenberg 0-3 en Thompson 7 doorverwijzing naar NICU initiele therapie - passieve cooling met continu meting vd rectale temperatuur start hypothermie < 6 h na geboorte