Endovasculaire trombolyse bij cerebrale veneuze sinustrombose

1 Endovasculaire trombolyse bij cerebrale veneuze sinustrombose Endovascular thrombolysis in cerebral venous thrombosis S.M. Zuurbier, J.M. Coutinho, C.B. Majoie, J.A. Reekers, R.J. de Haan, J. Stam Samenvatting Cerebrale veneuze sinustrombose (CVT) is een zeldzame aandoening die voornamelijk voorkomt bij jongvolwassenen. Ondanks de standaardbehandeling met heparine, gevolgd door 3-12 maanden orale antistolling, houdt ongeveer 20% van de patiënten een functionele beperking of overlijdt. Coma, intracerebrale bloeding, cognitieve stoornissen als gevolg van de CVT of trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem zijn geassocieerd met een slechte uitkomst. Bij patiënten met een hoger risico op een slechte uitkomst geeft endovasculaire trombolyse mogelijk een beter resultaat. Eerdere studies hiernaar suggereren goede effecten, maar dit zijn slechts case-reports en ongecontroleerde onderzoeken. Gerandomiseerd onderzoek naar het effect van endovasculaire trombolyse bij CVT wordt sinds kort verricht in gespecialiseerde neuro-interventiecentra in Nederland. (Tijdschr Neurol Neurochir 2012;113:11-6) Summary Cerebral venous thrombosis (CVT) is a rare subtype of stroke that mainly affects young and middle aged patients. Despite heparin treatment, followed by 3-12 months oral anticoagulation, about 20% of the patients remain disabled or die. Coma, mental status disorder, intracranial hemorrhagic lesions or thrombosis of the deep cerebral venous system are associated with a poor outcome. Endovascular thrombolysis might be warranted in patients with an increased risk of poor outcome. Published experience is promising, but is only based on case reports and uncontrolled case series. A randomized trial has started in specialized neuro-intervention centers in the Netherlands. Inleiding Cerebrale veneuze sinustrombose (CVT) is een zeldzame aandoening die vooral jongvolwassenen treft. De geschatte incidentie is 3-4 per miljoen/ jaar. 1-2 Ernstige complicaties van CVT zijn hersenoedeem, cerebrale veneuze (hemorragische) infarcten en intracerebrale bloedingen (zie Figuren 1 en 2). Veneuze obstructie en verminderde afvoer van de liquor cerebrospinalis kunnen leiden tot intracraniële hypertensie, papiloedeem en soms een bedreigde visus. Cerebrale veneuze infarcten en bloedingen kunnen neurologische uitval en epileptische Auteurs: mw. drs. S.M. Zuurbier, arts-onderzoeker neurologie, dhr. drs. J.M. Coutinho, aios neurologie, afdeling Neurologie, dhr. prof. C.B. Majoie, radioloog, dhr. prof. J.A. Reekers, radioloog, afdeling Radiologie, dhr. prof. R.J. de Haan, klinisch epidemioloog, Clinical Research Unit, dhr. prof. dr. J. Stam, neuroloog, afdeling Neurologie, allen Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Correspondentie graag richten aan: dhr. prof. dr. J. Stam, Academisch Medisch Centrum, afdeling Neurologie, Postbus 22700, 1100 DE Amsterdam. Tel: +31 (0)20 566 40 42, fax +31(0) 20 566 9374, e- mail: j.stam@amc.uva.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: De TO-ACT trial wordt ondersteund door een subsidie van de Nederlandse Hartstichting. J.M. Coutinho wordt financieel ondersteund door NWO (nr. 021.001.045). Trefwoorden: beroerte, cerebrale sinustrombose, endovasculaire trombolyse, heparine. Key words: cerebral venous thrombosis, endovascular thrombolysis, heparin, stroke. Ontvangen 1 juli 2011, geaccepteerd 17 november 2011. 11

Neurologie Figuur 1. CT-scan zonder contrast. Veneus hemorragisch infarct rechts frontaal bij trombose van de sinus sagittalis superior. insulten veroorzaken. Insulten komen bij ongeveer 40% van de patiënten met CVT voor, veel vaker dan bij arteriële herseninfarcten of bloedingen. De meeste patiënten met CVT (circa 80%) herstellen zonder ernstige restverschijnselen. Een minderheid van de patiënten ontwikkelt grote veneuze infarcten met massawerking hetgeen kan leiden tot transtentoriële herniatie. Indien dit niet snel behandeld wordt, overlijden deze patiënten doorgaans. 3 Figuur 2. MR-venografie, trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem. Pijl 1 geeft de plaats aan van de (getromboseerde) interne cerebrale venen. Pijl 2 wijst naar de (getromboseerde) sinus rectus. Therapie De werkzaamheid van de behandeling met antistolling door middel van heparine is onderzocht in drie kleine gerandomiseerde onderzoeken, twee in Europa en één in India. 4-6 De twee Europese studies toonden afzonderlijk geen significant effect aan van heparine. Een meta-analyse van deze twee studies, die voldeden aan vooraf gedefinieerde methodologische standaarden, liet een niet-significante relatieve risicoreductie zien van 46% voor overlijden en afhankelijkheid na behandeling met heparine in vergelijking met placebo (relatief risico 0,46; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,16-1,31). Cerebrale hemorragische complicaties deden zich niet voor in de behandelde groep. 7 De gangbare behandeling bestaat uit ongefractioneerde of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH). 8 De therapeutische dosering LMWH-preparaten is gebaseerd op het lichaamsgewicht (bijvoorbeeld nadroparine 86 IE anti-xa per kg lichaamsgewicht 2 dd.). Een bijkomend voordeel van de behandeling met heparine voor CVT is de preventie van longembolie, een potentieel dodelijke complicatie in deze patiëntengroep. Voordelen van LMWH ten opzichte van ongefractioneerde heparine zijn betere antitrombotische werking, minder bloedingen en eenvoudiger dosering en toediening, zoals aangetoond bij de behandeling van veneuze trombose in de benen. 9 In de International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT), een prospectief cohortonderzoek van 624 patiënten, had 21% een slechte uitkomst (8% overlijden, 13% modified Rankin Scale (mrs) van 2 of hoger [geringe tot ernstige beperkingen]), ondanks dat meer dan 80% van de patiënten met heparine behandeld was. 3 In een multivariaat model waren de volgende factoren geassocieerd met een slechte uitkomst: intracerebrale bloeding, cognitieve stoornissen als gevolg van de CVT, coma en trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem (sinus rectus en interne cerebrale venen). In de groep patiënten met één of meer van deze factoren (een derde van de totale patiëntenpo- 12

1 Figuur 3. Endovasculaire trombolyse bij een patiënt met een trombose van de sinus rectus (pijl 1) en sinus transversus links (pijl 2). Bij het begin van de procedure (links) is de sinus rectus en transversus links niet gevuld met contrast. Een arrow sheath werd ingebracht. Via deze arrow sheath werd de trombosuctiekatheter gepositioneerd in de sinus rectus en werd een trombosuctie verricht (midden). Er werd een katheter achtergelaten. Via deze katheter werd een bolus van 600.000 IE urokinase toegediend. Het resulteerde in rekanalisatie van de gehele sinus rectus en sinus transversus links (rechts). pulatie) was de kans op een slechte uitkomst twee keer zo groot (40%). Bij deze patiënten met een hoger risico op een slechte uitkomst, kan endovasculaire trombolyse eventueel naast, al dan niet in combinatie met heparine mogelijk een betere uitkomst geven dan behandeling met heparine alleen. Bij endovasculaire trombolyse wordt getracht om de trombus in de cerebrale sinussen op te lossen met behulp van een trombolyticum (zie Figuur 3). Hierdoor wordt een sneller herstel van de veneuze flow bewerkstelligd. Het theoretische voordeel van endovasculaire trombolyse boven systemische trombolyse is dat het trombolyticum alleen daar terechtkomt waar het nodig is en stroomafwaarts van eventuele veneuze herseninfarcten. Het trombolyticum wordt lokaal toegediend in de getromboseerde sinus via een katheter, via de vena femoralis of vena jugularis. Trombolyse kan worden gecombineerd met mechanische endovasculaire technieken, zoals trombusfragmentatie en trombosuctie. 10-12 De katheter wordt vaak 24 tot 72 uren in situ gelaten zodat het trombolyticum voor langere tijd kan worden toegediend tot voldoende rekanalisatie is bereikt. 12-13 Een aantal onderzoeken laat goede resultaten zien van endovasculaire trombolyse bij CVT. Dit zijn echter alleen retrospectieve case-reports en caseseries. 13-14 Een systematisch overzicht van alle publicaties tot juli 2001 beschrijft in totaal 169 patiënten in 72 artikelen. 13 Een derde van de patiënten had een intracraniële bloeding op de CT-scan of MRI-scan voorafgaand aan de behandeling en een derde was comateus. Nieuwe symptomatische intracraniële bloedingen na de endovasculaire trombolyse kwamen voor bij 5% van de patiënten. Aan het einde van de follow-up was 9% overleden en had 4% van de patiënten een mrs van 3-5. Omdat deze onderzoeken niet gecontroleerd zijn, kan geen definitieve conclusie getrokken worden over de effectiviteit van endovasculaire trombolyse voor CVT. Echter, het grote aantal patiënten in coma (32%, tegenover 5% in de ISCVT-studie) geeft aan dat er veel ernstige gevallen zijn behandeld. De resultaten zijn vergelijkbaar met de patiënten behandeld met heparine in de ISCVT (8% overleden, 5% mrs>3-5). Dit suggereert dat endovasculaire trombolyse een meer effectieve behandeling voor ernstige CVT zou kunnen zijn dan heparine. Deze ogenschijnlijk goede resultaten kunnen echter ook worden verklaard door publicatiebias. Ook wanneer alleen naar de grotere gepubliceerde series met hooguit twintig patiënten wordt gekeken, hadden de meeste patiënten een goede uitkomst. 15-19 De sterfte was 5% (4/82) en 7% (6/82) had toegenomen of nieuwe symptomatische intracerebrale bloedingen na de interventie. Het lijkt echter waarschijnlijk dat in deze studies minder ernstige gevallen zijn behandeld: slechts 4% was in coma vóór de behandeling en 18% had bloedingen 13

Neurologie op de uitgangs-ct-scan. Een prospectief onderzoek van twintig patiënten in het Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam toonde minder goede resultaten: zes patiënten overleden, twee patiënten overleefden met beperkingen. 11 De patiënten in dit onderzoek waren echter veel slechter bij aanvang dan in de andere studies (60% was comateus en 70% had bloedingen voorafgaand aan de behandeling). In het licht van bovenstaande bevindingen zijn de meeste experts van mening dat alleen een gerandomiseerd onderzoek antwoord kan geven op de vraag of endovasculaire trombolyse beter is dan heparine voor patiënten met een ernstige vorm van CVT. Nieuw gerandomiseerd onderzoek In april 2011 is de TO-ACT ( Thrombolysis Or Anticoagulation for Cerebral venous Thrombosis ) studie van start gegaan in het AMC. De doelstelling van dit onderzoek is na te gaan of endovasculaire trombolyse tot een beter klinisch herstel leidt dan standaardbehandeling (heparine) bij patiënten met een ernstige vorm van CVT. Het is een internationaal, gerandomiseerd onderzoek. Volwassen patiënten komen in aanmerking als zij een bewezen CVT hebben en een grote kans op een slechte uitkomst, gedefinieerd door de aanwezigheid van één of meer van de volgende risicofactoren: intracerebrale bloeding, cognitieve stoornissen als gevolg van de CVT, coma of trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem. De belangrijkste exclusiecriteria zijn: zwangerschap (patiënten in het kraambed komen wel in aanmerking), duur van de diagnose tot randomisatie van meer dan tien dagen, geïsoleerde trombose van de sinus cavernosus, geïsoleerde intracraniële hypertensie, contra-indicatie voor endovasculaire trombolyse, ernstige comorbiditeit, dreigende transtentoriële herniatie en een grote chirurgische ingreep twee weken voor de diagnose CVT. Het gebruik van antistolling (heparine) in het kader van de standaardbehandeling is dus geen exclusiecriterium. Tevens kunnen patiënten worden geïncludeerd die ondanks de standaardbehandeling binnen tien dagen na de diagnose CVT alsnog voldoen aan de inclusiecriteria (door bijvoorbeeld neurologische achteruitgang). Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd voor endovasculaire trombolyse of standaardbehandeling. Bij endovasculaire trombolyse wordt een katheter onder angiografische controle ingebracht in de getromboseerde sinus. Ter plaatse wordt een trombolyticum toegediend (alteplase of urokinase). De exacte dosering van het trombolyticum wordt overgelaten aan de behandelend arts. Wel zijn er maximumdoseringen vastgesteld. Afhankelijk van hoe succesvol de rekanalisatie is, kan een katheter in de sinus achtergelaten worden waardoor gedurende langere tijd trombolyticum kan worden toegediend. Dit mag niet langer dan 72 uur duren en moet worden gestaakt zodra rekanalisatie is opgetreden. Het gebruik van antistolling (heparine) voorafgaand en tijdens de endovasculaire trombolyse is toegestaan, maar niet verplicht. Het gebruik van de standaard endovasculaire mechanische methoden om de trombus te verwijderen (zoals trombosuctie) is eveneens toegestaan indien de behandelend interventionalist dit noodzakelijk acht. Ook is het toegestaan om uitsluitend mechanische trombectomie toe te passen, dus zonder trombolyticum. Patiënten die geloot hebben voor de standaardbehandeling krijgen heparine (laagmoleculair of ongefractioneerd) in therapeutische dosering volgens internationale richtlijnen. 20 De primaire uitkomstmaat is de score op de modified Rankin Scale (mrs) na twaalf maanden. Secundaire uitkomstmaten zijn de mrs na zes maanden, rekanalisatie van de veneuze sinussen na zes maanden, mortaliteit na zes maanden en de noodzaak van chirurgische interventie als gevolg van CVT (bijvoorbeeld craniotomie). Om de veiligheid van de patiënten te bewaken is er een data safety monitoring board ingesteld, met als voornaamste taak de bloedingscomplicaties te bewaken. Deelnemende centra in Nederland Het streven is om binnen vier jaar 160 patiënten te includeren. Slechts een beperkt aantal ziekenhuizen in Nederland kan deelnemen aan de studie, omdat deelnemende centra ervaring moeten hebben met neuro-interventietechnieken. Op dit moment nemen de volgende centra deel aan de studie: Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (prof. J. Stam); Hagaziekenhuis te Den Haag (dr. S.F.T.M. de Bruijn); Medisch Centrum Haaglanden te Den Haag (dr. K. Jellema); 14

1 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Heparine, intraveneus of LMWH (dosering LMWH subcutaan op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt, bijvoorbeeld nadroparine 86 IE anti-xa per kg lichaamsgewicht tweemaal daags) is de standaardbehandeling voor cerebrale veneuze sinustrombose (CVT). Met deze therapie herstelt ongeveer 80% van de patiënten zonder restverschijnselen (mrs 0-1). 2. Een deel van de patiënten met CVT heeft een slechte prognose. Prognostisch ongunstige factoren zijn onder andere de aanwezigheid van intracerebrale bloedingen, cognitieve stoornissen als gevolg van de CVT, coma of trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem. 3. Er zijn aanwijzingen dat voor deze subgroep endovasculaire trombolyse mogelijk effectiever is dan heparine. Dit wordt onderzocht in de TO-ACT-trial. 4. In het kader van de TO-ACT-trial kunnen patiënten met een bewezen CVT met een van de volgende risicofactoren (intracerebrale bloeding, cognitieve stoornissen als gevolg van de CVT, coma of trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem) naar een gespecialiseerd neuro-interventiecentrum worden doorverwezen voor een mogelijke endovasculaire trombolyse. Voor overleg kan 24 uur per dag gebeld worden met de TO-ACT-telefoon (06-13336982). Antoniusziekenhuis te Nieuwegein (drs. W.J. Schonewille); Universitair Medisch Centrum Groningen, (dr. M. Uyttenboogaart) Academisch Ziekenhuis Maastricht (dr. R.J. van Oostenbrugge); Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam (prof. D. Dippel). Omdat het hier om een zeldzame aandoening gaat, is het belangrijk dat elke patiënt in Nederland die voor deze studie in aanmerking komt, ook daadwerkelijk de mogelijkheid wordt geboden mee te doen aan het TO-ACT-onderzoek. Wij willen u dan ook vragen om aan de TO-ACT-trial te denken wanneer u een patiënt met een cerebrale veneuze sinustrombose op uw afdeling opneemt. Deze patiënt kan dan naar een van de deelnemende centra worden verwezen (www.to-act-trial.org). Voor overleg over een potentiële patiënt kan 24 uur per dag worden gebeld met de TO-ACT-telefoon (06-13336982). Conclusie Ongeveer 30% van de patiënten met CVT heeft een risicofactor voor een slechte uitkomst. Ongeveer 40% van deze patiënten blijft functioneel beperkt of overlijdt ten opzichte van 20% in de totale populatie van patiënten met CVT. Endovasculaire trombolyse kan mogelijk tot een betere uitkomst leiden voor deze patiënten. In april 2011 is de TO-ACTtrial Thrombolysis Or Anticoagulation for Cerebral venous Thrombosis van start gegaan. In deze studie worden patiënten gerandomiseerd voor endovasculaire trombolyse of standaardbehandeling. Volwassen patiënten met een bewezen CVT en een van de volgende risicofactoren voor een slechte uitkomst (intracerebrale bloeding, cognitieve stoornissen als gevolg van de CVT, coma of trombose van het diepe cerebrale veneuze systeem) kunnen worden geïncludeerd. Referenties 1. Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an update. Lancet Neurol 2007;6:162-70. 2. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med 2005;352:1791-8. 3. Canhão P, Ferro JM, Lindgren AG, et al. ISCVT Investigators. Causes and predictors of death in cerebral venous thrombosis. Stroke 2005;36:1720-5. 4. Einhaupl KM, Villringer A, Meister W, et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991;338:597-600. 5. Bruijn SF de, Stam J, CVST study group. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999;30:484-8. 6. Nagaraja D, Rao B, Taly AB, et al. Randomized controlled trial of heparin in 15

Neurologie puerperal cerebral venous/sinus thrombosis. Nimhans Journal 1995;13:111-5. 7. Coutinho J, Bruijn SF de, deveber G, et al. Anticoagulation for cerebral sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;(4):CD002005. 8. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2011;42:1158-92. 9. Dongen CJ van, Belt AG van den, Prins MH, et al. Fixed dose subcutaneous lowe molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD002005. 10. Baker MD, Opatowsky MJ, Wilson JA, et al. Rheolytic catheter and thrombolysis of dural venous sinus thrombosis: a case series. Neurosurgery 2001;48:487-93. 11. Stam J, Majoie CB, Delden OM van, et al. Endovascular thrombectomy and thrombolysis for severe cerebral sinus thrombosis: a prospective study. Stroke 2008;39:1487-90. 12. Rahman M, Velat GJ, Hoh BL, et al. Direct thrombolysis for cerebral venous sinus thrombosis. Neurosurg Focus 2009;27:E7. 13. Canhao P, Falcao F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis: a systematic review. Cerebrovasc Dis 2003;15:159-66. 14. Ciccone A, Canhao P, Falcao F, et al. Thrombolysis for cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD003693. 15. Tsai FY, Wang AM, Matovich VB, et al. MR staging of acute dural sinus thrombosis: correlation with venous pressure measurements and implications for treatment and prognosis. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16:1021-9. 16. Horowitz M, Purdy P, Unwin H, et al. Treatment of dural sinus thrombosis using selective catheterization and urokinase. Ann Neurol 1995;38:58-67. 17. Kim SY, Suh JH. Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis: infusion of alteplase. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18:639-45. 18. Wasay M, Bakshi R, Kojan S, et al. Nonrandomized comparison of local urokinase thrombolysis versus systemic heparin anticoagulation for superior sagittal sinus thrombosis. Stroke 2001;32:2310-7. 19. Soleau SW, Schmidt R, Stevens S, et al. Extensive experience with dural sinus thrombosis. Neurosurgery 2003;52:534-44. 20. Einhaupl K, Stam J, Bousser MG, et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients. Eur J Neurol 2010;17:1229-35. 16