Lokale trombolyse bij cerebrale veneuze en sinustrombose

Transcriptie

1 door H.P. Bienfait I N T E R V E N T I E N E U R O L O G I E Lokale trombolyse bij cerebrale veneuze en sinustrombose T R E F W O O R D E N C EREBRALE VENEUZE EN SINUSTROMBOSE; CVST; LOCALE TROMBOLYSE. Samenvatting De laatste jaren verschijnen steeds meer artikelen waarbij het gebruik van lokale trombolyse bij cerebrale veneuze en sinustrombose (CVST) wordt beschreven. Meestal betreft het gevalsbeschrijvingen of kleine reeksen van patiënten. Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde studies bekend. Bij patiënten met CVST wordt via selectieve katheterisatie in de getromboseerde sinus(sen) lokale trombolyse toegepast. Tot nu toe zijn er vrijwel alleen succesverhalen over deze speciale en interessante vorm van therapie verschenen. In dit artikel wordt deze vorm van behandeling besproken, na een inleiding over CVST in het algemeen. Duidelijk is dat deze therapie in Nederland zelden wordt en zal worden toegepast en dan nog slechts in gespecialiseerde neuro-interventie centra. Tot slot wordt een Nederlandse pilotstudie en de resultaten tot op heden beschreven. De resultaten geven aan dat nog lang niet de conclusie kan worden getrokken, dat lokale trombolyse een routinebehandeling is of kan worden bij CVST. Vooralsnog komen alleen die patiënten met CVST in aanmerking, die er neurologisch slecht aan toe zijn of ondanks behandeling neurologisch snel achteruit gaan. (Tijdschr Neurol Neurochir 2003;104(2):84-90) Inleiding Bij cerebrale veneuze en sinustrombose (CVST) treedt trombose op van één of meerdere cerebrale sinussen of venen, waardoor uiteenlopende symptomen kunnen ontstaan. De meeste patiënten met CVST hebben last van hoofdpijn, die langere tijd bestaat of acuut kan optreden. Hoofdpijn kan het enige symptoom zijn, maar CVST kan ook gepaard gaan met cerebrale uitvalsverschijnselen en epileptische aanvallen. Vaak wordt papiloedeem gezien als gevolg van de verhoogde intracraniële druk. 1-3 Het is bekend dat herkenning van de klinische verschijnselen en het tijdig stellen van de juiste diagnose moeilijk is. In het verleden werd de diagnose slechts zelden bij het leven gesteld. De diagnose CVST wordt gesteld met behulp van cerebrale angiografie (Figuur 1), MRI maar vooral met MRA (Figuur 2, op pagina 86). 4-6 De CTscan kan ook aanwijzingen geven voor CVST, waarbij afwijkingen gevonden worden die passen bij veneuze afvoerbelemmering of veneuze (hemorragische) infarcten (Figuur 3, op pagina 87). Daarnaast kan na intraveneuze contrasttoediening een empty delta sign een aanwijzing zijn voor het bestaan van een getromboseerde sinus. 7 Het empty delta sign is de uitsparing in het toegediende contrast, veroorzaakt door de trombus in de aangedane sinus (Figuur 4, op pagina 87). Echter, vals positieve empty delta signs komen ook voor bij natuurlijke anatomische varianten, met name bij het confluens sinuum waar schotvorming in het lumen kan bestaan. 8 Bij vervolgonderzoek van patiënten met een vastgestelde CVST is plaats voor de CT-scan, met name hematomen en verplaatsing van midline structuren kunnen snel worden aangetoond. CVST kan voorkomen bij personen met een toegenomen neiging tot trombose, dus tijdens zwangerschap, kraambed en het gebruik van anticonceptiepil, bij hematologische aandoeningen, deficiënties van antitrombotische proteïnen (proteïne S en C, antitrombine III, factor V Leiden), hyperhomocysteïnemie en bij maligniteiten. CVST treedt echter ook op bij gezonde mensen zonder aanwijsbare aanleiding of oorzaak. 2,3,9 Septische sinustrombose, als complicatie van lokale infecties (otitis, huidinfecties), kwam vroeger vaker voor. De incidentie van CVST is niet precies bekend. In vergelijking met aandoeningen van de cerebrale arteriën is de ziekte zeldzaam. De geschatte incidentie bedraagt maximaal 60 patiënten per jaar in Nederland. 10 Echter, het is niet onmogelijk dat CVST af en toe over het hoofd wordt gezien, zodat de werkelijke incidentie mogelijk hoger is. 3 Het klinisch beloop van CVST is variabel en gepubliceerde sterftepercentages lopen uiteen van 5 tot 46%. 2,11 84

2 Figuur 1. Cerebrale carotis interna angiografie van de veneuze fase. Zichtbaar is geen of nauwelijkse vulling van de sinus sagittalis superior (SSS), goed zichtbare sinus rectus (SR) en verder een abundante collaterale veneuze afvoer. Therapie laagmoleculair gewichtsfracties (LMW) heparine was De behandeling van CVST is in de eerste plaats behandeld, een betere prognose kende. Echter, het symptomatisch en bestaat uit pijnbestrijding, toediening van antibiotica bij een infectieuze oorzaak, patiënten. 12 Dit kleine aantal patiënten alsmede de betrof hier een onderzoek met een klein aantal anti-epileptica bij insulten en zonodig maatregelen gebruikte methoden maakten de statistische en klinische relevantie zwak. 16 Een Nederlands prospectief om de liquordruk te verlagen. Heparine zou het trombotische proces mogelijk tot staan kunnen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de behandeling van CVST, waarbij subcutaan toegediende brengen en verhinderen dat de trombose zich uitbreidt naar de corticale venen, waardoor cerebrale (LMW) heparine werd vergeleken met placebo, liet veneuze infarcten voorkomen kunnen worden. 3,12 geen significant verschil zien. Er werd wel een trend Het gevaar bestaat echter dat heparine cerebrale ten faveure van de behandeling met LMW heparine bloedingen veroorzaakt in hemorragische veneuze gezien. 17 Nu heparine veilig lijkt te zijn voor de infarcten behandeling van patiënten met CVST geven vele Het eerste prospectief dubbelblind gerandomiseerd behandelaars de voorkeur aan deze behandeling. onderzoek liet zien dat de patiëntengroep, die met TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 104 NR

3 A B Figuur 2. MRI-scan van een veneuze angiografie vóór (A) en na (B) lokale trombolyse. (A) Het voorste deel van de sinus sagittalis superior is niet gevuld. (B) Het voorste deel van de sinus sagittalis superior is weer gevuld. Lokale trombolyse bereik in de sinussen, daarnaast is weinig ervaring In het verleden zijn publicaties van gevalsbeschrijvingen verschenen waarin diverse directe op deze manier behandeld. Theoretisch gezien is er met deze methode en zijn slechts enkele patiënten behandelingen van CVST beschreven zijn, zoals nog kans op extra complicaties, als gevolg van neurochirurgische interventie met craniotomie en directe beschadiging door de kracht van de gebruikte straal. 31 Natuurlijk bestaat het risico op het trombectomie en het door KNO-artsen openen van de sinus transversus/sigmoideus door middel van ontstaan van bloedingen bij deze twee vormen van trombusverwijdering Deze invasieve behandelmethoden hebben geen grote navolging gekregen. patiënten met CVST vallen mogelijk mee in verge- lokale trombolyse. De risico s op bloedingen bij Recenter zijn publicaties verschenen, waarin wordt lijking met arteriële of systemische trombolyse, beschreven dat CVST behandeld kan worden met aangezien het trombolyticum veneus, dus stroomafwaarts van een mogelijk ischemisch en potentieel trombolytica als streptokinase, urokinase en recombinant weefselplasminogeenactivator (rt-pa) Deze hemorragisch gebied, wordt toegediend. Toch bestaan middelen kunnen systemisch worden toegediend, er twijfels, met name over de risico s van het ontstaan maar de kans dat voldoende trombolyticum op de van een bloeding in het al dan niet hemorragisch plaats van bestemming aankomt, is gering. 26 Er is gedeelte van de hersenen. 32 Het voordeel van directe weinig tot geen bloedtoevoer in de richting van de trombolysetherapie zou kunnen zijn dat de obstructie door trombose, met alle schadelijke gevolgen, trombose en een verhoogde bloedtoevoer in de richting van de eventuele aanwezige en openstaande sneller kan worden opgeheven. Overigens zou deze collateralen. infusietherapie toegepast kunnen worden bij patiënten met CVST, die worden behandeld met antico- Daarnaast kan een trombolyticum met een kleine katheter, lokaal in de getromboseerde sinus toegediend worden via twee methoden Dit kan ge- toch achteruitgaat. agulantia maar waarvan de neurologische toestand beuren via directe inspuiting of gecombineerd met Vooralsnog dient de behandeling van CVST conservatief te zijn, gezien het ontbreken van voldoende lokale trombosuctie. Slechts enkele centra in de wereld beheersen de techniek van intracraniële wetenschappelijk bewijs met betrekking tot effectiviteit en veiligheid van lokale trombolyse. Behande- trombosuctie met gebruikmaking van een rheolytische katheter. De technische aspecten worden later ling met anticoagulans dient in ieder geval plaats te in dit artikel uitgebreider besproken. Wel lijken er vinden bij aandoeningen met verhoogde tromboseneiging. Lokale trombolyse zou toegepast enige beperkingen te bestaan in de mate van het kunnen 86

4 worden bij die gevallen waar er sprake is van een CVST, die behandeld worden met anticoagulantia en wiens neurologische toestand toch achteruitgaat, kunnen worden behandeld met lokale trombolyse. Bekend is dat deze patiënten een zeer slechte prognose hebben. 2 Daar er twijfels bestonden, met name over de risico s van deze therapie, is er in 1999 gestart met een multicentrum pilotstudie. Het doel van deze pilotstudie was om aan te tonen dat bij ernstige vormen van CVST, lokale toediening van urokinase of rt-pa verbetering kan geven en dat deze behandeling veilig en in de praktijk goed uitvoerbaar is. Voor deze studie kwamen uitsluitend patiënten in aanmerking met een bewezen CVST, die zich in een ernstige neurologische toestand bevonden. Hiermee wordt bedoeld een Glascow Coma Score (GCS) lager dan 10 of een National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score hoger of gelijk aan 18, niet reagerend op therapie (meestal LMW heparine of intraveneuze heparine) of snel neurologisch achteruitgaand. Na minimaal tien patiënten zal het onderzoek worden afgesloten. 34 Figuur 3. CT-scan van de hersenen van een CVSTpatiënt met veneus hemorragisch infarct en tekenen van hersenoedeem. Techniek De patiënt werd opgenomen op de intensive care unit (ICU) of op een medium care unit met een maximaal ondersteunend en monitorend beleid. ernstige neurologische toestand, zoals coma of bij Direct werd gestart met intraveneuze toediening snelle neurologische achteruitgang, al dan niet onder behandeling met anticoagulans. Men kan hier vaak spreken van een met de rug tegen de muur staan situatie. Toch zijn er collega s die twijfels hebben of in een dergelijke situatie gestart moet worden met een invasieve en deels experimentele therapie. 33 In Nederland zijn voor zover bekend negen patiënten behandeld met behulp van lokale trombolyse, al dan niet gecombineerd met trombosuctie, waarvan zes patiënten behandeld zijn via een landelijke multicentrum pilotstudie. 34 Het onderzoek en de voorlopige resultaten worden besproken. Pilotstudie Uit recent gepubliceerde artikelen is duidelijk geworden dat CVST behandeld kan worden met trombolytica als urokinase en rt-pa. Deze middelen dienen lokaal in de getromboseerde sinus toegediend te worden, via een veneuze Seldinger techniek. Uit de literatuurgegevens is bekend dat ongeveer 100 patiënten op deze manier zijn behandeld met dikwijls een opmerkelijk goed resultaat. Patiënten met Figuur 4. CT-scan van de hersenen van een CVSTpatiënt met een waarneembaar empty delta sign (zie pijl). TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 104 NR

5 van heparine of met LMW heparine, tweemaal of Figuur 5. Selectieve katheterisatie tot in voorste deel van de sinus sagittalis superior (SSS). SC = sinus confluens, ST = sinus transversus SS = sinus sigmoideus. éénmaal daags subcutaan. Ten tijde van de katheterisatie werd de mate van anticoagulantie aangepast aan de in de kliniek gebruikelijke dosering voor langdurige intravasale katheterisaties. Vervolgens werd op de angiografiekamer een superselectieve cerebrale venografie verricht (Figuur 5). De route die gevolgd werd, was via de vena femoralis rechts naar de vena jugularis rechts, sinus sigmoideus, sinus transversus, sinus confluens en dan eventueel naar de sinus rectus, de contralaterale sinus transversus of sinus sagittalis superior. Er werd bijvoorbeeld gebruik gemaakt van een co-axiale hyperselectieve techniek met een Tracker 18 katheter. Dit werd eventueel voorafgegaan door een diagnostische arteriële angiografie, met behulp van de Seldinger techniek via het andere been c.q. lies, ter voorkoming van een arterioveneuze fistel. Vervolgens werd lokale trombolyse met urokinase of rt-pa verricht. Dit gebeurde in de eerste uren door middel van bolustoediening (urokinase IU of rt-pa 10 mg), gevolgd door continue toediening (urokinase IU per uur of rt-pa 5 mg per uur) in de aangedane sinus op de ICU. De toediening geschiedde via de vena femoralis katheter, die zodanig gefixeerd was dat de tip van de katheter in het getromboseerde gebied lag. De lokale trombolyse werd maximaal 24 uur verricht. Indien tijdens de bolusfase al een goede doorgankelijkheid verkregen werd, kon de procedure worden afgesloten. Na 24 uur werd de venografie herhaald en indien de trombus voor een groot deel opgelost leek te zijn, volgde eventueel cerebrale angiografie (facultatief). In het geval dat de trombose nog aanwezig was, kon een laatste maal een bolus urokinase danwel rt-pa worden geprobeerd. Na de lokale trombolyse werd de patiënt ingesteld op de in de kliniek gebruikelijke anticoagulantia. Voor de behandeling van CVST door middel van trombosuctie wordt verwezen naar het artikel van 88

6 Majoie et al.. 27 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Cerebrale veneuze en sinustrombose (CVST) is een zeldzame aandoening, soms gepaard gaand met ernstige neurologische uitvalsverschijnselen. 2 De diagnose CVST wordt door middel van MRI, MRA of cerebrale angiografie gesteld. 3 Er is geen algemene behandeling voor CVST, veelal worden anticoagulantia gebruikt. 4 Bij patiënten met CVST kan overwogen worden te behandelen door middel van lokale trombolyse, het liefst in studieverband. Kort samengevat werd een groot deel van de trombus afgebroken door een minuscule stevige vochtstraal, toegediend via een speciale katheter. Het op deze manier vrijgekomen trombusmateriaal en vocht werden via dezelfde katheter afgevoerd. De trombosuctie werd vrijwel altijd gecombineerd met lokale trombolyse. Voorlopige resultaten pilotstudie Vanaf 1999 zijn zes patiënten in vier verschillende centra behandeld met behulp van lokale trombolyse. 34 Vier patiënten zijn overleden tengevolge van hun zeer ernstige neurologische toestand, veroorzaakt door de CVST. Bij één van deze patiënten was het niet mogelijk de aangedane sinussen te katheteriseren, vanwege uitgebreide trombosering beginnende in de vena jugularis. De overige twee patiënten zijn goed hersteld na de lokale trombolyse behandeling (Figuur 2, op pagina 86). De observaties kenden tot nu toe geen spectaculair goed resultaat voor de gehele patiëntengroep, echter geen van de patiënten is overleden tengevolge van de lokale trombolysetherapie. In een aantal gevallen is relatief lang gewacht met trombolyse, zodat de patiënten al in een zeer slechte toestand verkeerden voordat gestart werd met lokale trombolyse. Indien men behandeling met lokale trombolyse overweegt, dient men naar de mening van de auteur niet te lang te wachten bij patiënten met CVST, die achteruitgaan of in een slechte neurologische toestand verkeren. Informatie pilotstudie Informatie over de pilotstudie, het protocol en de deelnemende centra is te verkrijgen bij Drs. H.P. Bienfait, neuroloog, Gelre Ziekenhuizen, locatie Lucas, Apeldoorn. Tel: , P.Bienfait@gelre.nl Met dank aan Dr. P.C.G. Nijssen, neuroloog en Dr. M. Sluzewski, radioloog, Sint Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg. Dr. C.B.L.M. Majoie, radioloog, Dr. F.L. Hulsmans, radioloog en Prof. Dr. J. Stam, neuroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Mw. Dr. J.C.W. Taal, neuroloog, Prof. Dr. M.A. van Buchem, radioloog en Dr. G.J. Vielvoye, radioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Dr. J.T.J. Tans, neuroloog en Dhr. P.H. Hoogland, neuroradioloog, Medisch Centrum Haaglanden, locatie Westeinde, Den Haag. Referenties 1. Kalbag RM. Cerebral Venous Thrombosis. In: Kapp JP, Schmidek HH, editors. The cerebral venous system and its disorders. Orlando: Grune & Stratton; p Bienfait HP, Stam J, Lensing AW, van Hilten JJ. Trombose van de cerebrale venen en sinussen bij 62 patiënten.ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Bousser MG, Chiras J, Bories J, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis - a review of 38 cases. Stroke 1985;16: Daniels DL, Czervionke LF, Hendrix LE, Mark LP, Smith DF, Mainman DJ, et al. Gradient recalled echo MR imaging of superior sagittal sinus occlusion. Neuroradiology 1989;31: Villringer A, Seiderer M, Bauer WM, Laub G, Haberl RL, Einhäupl KM. Diagnosis of superior sagittal sinus thrombosis by three-dimensional magnetic resonance flow imaging. Lancet 1989;1: Isensee Ch, Reul J, Thron A. Magnetic resonance imaging of thrombosed dural sinuses. Stroke 1994;25: Virapongse C, Cazenave C, Quisling R, Sarwar M, Hunter S. TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 104 NR

7 The empty delta sign: frequency and significance in 76 cases of dural sinus thrombosis. Radiology 1987;162: Davies RP, Slavotinek JP. Incidence of the empty delta sign in computed tomography in the paediatric age group. Australas Radiol 1994;38: Wu YW, Miller SP, Chin K, Collins AE, Lomeli SC, Chuang NA, et al. Multiple risk factors in neonatal sinovenous thrombosis. Neurology 2002;59: Bienfait HP, van Duinen S, Tans JThJ. Latent cerebral venous and sinus thrombosis. J Neurol, in press. 11. deveber G, Andrew M. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 2001;345: Einhäupl KM, Villringer A, Meister S, Mehraein S, Garner C, Pellkofer M, et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991;338: Infections of the dural sinuses. Lancet 1987;1: Gettelfinger DM, Kokmen E. Superior sagittal sinus thrombosis. Arch Neurol 1977;32: Enevoldson TP, Ross Russell RW. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991;338: Stam J, Lensing AW, Vermeulen M, Thijsen JG. Heparin treatment for cerebral venous and sinus thrombosis. Lancet 1991;338: de Bruijn SF, Stam J. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999;30: Ekseth K, Bostrom S, Vegfors M. Reversibility of severe sagittal sinus thrombosis with open surgical thrombectomy combined with local infusion of tissue plasminogen activator: technical case report. Neurosurgery 1998;43: Syms MJ, Tsai PD, Holtel MR. Management of lateral sinus thrombosis. Laryngoscope 1999;109: Kourtopoulos H, Christie M, Rath B. Open thrombectomy combined with thrombolysis in massive intracranial sinus thrombosis. Acta Neurochir 1994;128: Persson L, Lilja A. Extensive dural sinus thrombosis treated by surgical removal and local streptokinase infusion. Neurosurgery 1990;26: Kim SY, Suh JH. Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis:infusion of alteplase. AJNR 1997;18: Wasay M, Bakshi R, Kojan S, Bobustuc G, Dubey N, Unwin DH. Nonrandomized comparison of local urokinase thrombolysis versus systemic heparin anticoagulation for superior sagittal sinus thrombosis. Stroke 2001;32: Horowitz M, Purdy P, Unwin H, Carstens G, Greenlee R, Hise J, et al. Treatment of dural sinus thrombosis using selective catherisation and urokinase. Ann Neurol 1995;38: Philips MF, Bagley LJ, Sinson GP, Raps EC, Galetta SL, Zager EL, et al. Endovascular thrombolysis for symptomatic cerebral venous thrombosis. J Neurosurg 1999;90: Rocco C di, Iannelli A, Leone G, Moschini M, Valori VM. Heparin-urokinase treatment in aseptic dural sinus thrombosis. Arch Neurol 1981;38: Majoie CB, van Delden OM, Sluzewski M, Nijssen PC, Stam J, Reekers JA. Neuroradiologic intervention in two patients with cerebral sinus thrombosis. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Opatowsky MJ, Morris PP, Regan JD, Mewborne JD, Wilson JA. Rapid thrombectomy of superior sagittal sinus and transverse sinus thrombosis with a rheolytic catheter device. AJNR 1999;20: Chow K, Gobin YP, Saver J, Kidwell C, Dong P, Vinuela F. Endovascular treatment of dural sinus thrombosis with rheolytic thrombectomy and intra-arterial thrombolysis. Stroke 2000;31: Baker MD, Opatowsky MJ, Wilson JA, Glazier SS, Morris PP. Rheolytic catheter and thrombolysis of dural venous sinus thrombosis: a case series. Neurosurgery 2001;48:487-93; author reply Bienfait HP. Neuroradiological intervention in 2 patients with cerebral sinus thrombosis. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144:2477-8;author reply Bousser MG, Russell RR. Cerebral venous thrombosis, major problems in neurology. WB Saunders Company Ltd; de Bruijn SF. Neuroradiological intervention in 2 patients with cerebral sinus thrombosis. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144:2478;author reply Bienfait HP, Tans JTh, Hoogland PH. Local thrombolysis in CVST: first results in The Netherlands. Clin Neurol Neurosurg 2001;103: Correspondentie-adres auteur: Drs. H.P. Bienfait, neuroloog Gelre Ziekenhuizen, locatie Lucas Postbus DS Apeldoorn Tel: Fax: p.bienfait@gelre.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 90