Congenitaal lange-qt-tijdsyndroom: oorzaak van recidiverende wegrakingen en plotse dood op jonge leeftijd

klinische lessen Congenitaal lange-qt-tijdsyndroom: oorzaak van recidiverende wegrakingen en plotse dood op jonge leeftijd J.M.Akkerhuis, H.F.Baars, C.L.M.Marcelis, K.M.Akkerhuis en A.A.M.Wilde Dames en Heren, Het congenitale lange-qt-tijdsyndroom (LQTS) is een monogenetische, primair elektrische hartziekte en een belangrijke oorzaak van plotse dood op jonge leeftijd. LQTS heeft een geschatte prevalentie van 1:2000. 1 Het wordt gekenmerkt door een verlengd QT-interval op het ecg en het optreden van polymorfe ventriculaire tachycardieën, leidend tot syncope en plotse dood. Sinds de ontdekking dat mutaties in genen die coderen voor myocardiale ionkanalen de genetische basis van LQTS vormen, is grote vooruitgang geboekt in het implementeren van genetisch onderzoek in de klinische praktijk. 2 Dit heeft grote consequenties voor diagnostiek en behandeling, niet alleen voor patiënten, maar ook voor familieleden die geen klachten hebben. 3 In deze les bespreken wij 3 patiënten met LQTS van wie de ziektegeschiedenissen illustreren dat u bij al dan niet recidiverende wegrakingen op jonge leeftijd moet denken aan LQTS en dat gericht cardiologisch onderzoek voor deze categorie patiënten geïndiceerd is. Patiënt A is een 10-jarig meisje met een blanco voorgeschiedenis dat door de huisarts werd doorverwezen nadat zij in één jaar tijd 3 maal tijdens zwemles een wegraking had gehad, waarbij zij telkens met de haak van de bodem van het zwembad moest worden gehaald. Omdat aan inspanningsgebonden astma werd gedacht, had de huisarts haar salbutamolinhalaties voorgeschreven. Het meisje voelde het bewustzijnsverlies aankomen en klaagde over hartbonzen wanneer zij weer bij bewustzijn kwam. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen vastgesteld. Het ecg toonde een sinusritme van 66 slagen per minuut met een abnormale vorm van de T-top. Het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval (het zogenaamde TweeSteden Ziekenhuis, afd. Cardiologie, Tilburg. Hr.J.M.Akkerhuis, aio (thans: Catharina Ziekenhuis, Eindhoven); hr.h.f. Baars, cardioloog. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Klinische Genetica, Nijmegen. Hr.C.L.M.Marcelis, klinisch geneticus. Erasmus MC-Centrum, afd. Cardiologie, Rotterdam. Hr.dr.K.M.Akkerhuis, cardioloog. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Cardiologie, Amsterdam. Hr.prof.dr.A.A.M.Wilde, cardioloog. Correspondentieadres: hr.j.m.akkerhuis, Parcivalring 421, 5221 LJ s-hertogenbosch (jurgenakkerhuis@yahoo.com). QTc-interval) was niet-afwijkend. Op het echocardiogram waren geen structurele hartafwijkingen te zien. Ambulante ecg-registratie toonde geen ritmestoornissen, maar wel werd intermitterend een verlenging van het QT-interval tot maximaal 500 ms geregistreerd. Tijdens inspanningsonderzoek verkortte het QT-interval onvoldoende bij hogere hartfrequenties. Gezien de specifieke uitlokkende omstandigheden, in dit geval zwemmen, en de kenmerkende vorm van de T-top, werd op klinische gronden de diagnose LQTS type 1 (LQTS1) gesteld. Er werd gestart met bètablokkade en het meisje en haar ouders werden erop gewezen dat zij absoluut niet meer mocht zwemmen. Bij moleculair-genetisch onderzoek werd een pathogene mutatie van het KCNQ1-gen aangetoond, hetgeen de klinische diagnose LQTS1 bevestigde. Patiënt B is een 36-jarige man met een blanco voorgeschiedenis die werd opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde wegens bovenbuikklachten en braken. Het routineecg toonde een sinusritme van 53 slagen per minuut met ne gatieve T-toppen in de inferolaterale afleidingen en een sterk verlengd QT-interval van 549 ms. Laboratoriumonderzoek toonde ongestoorde elektrolytenconcentraties. Er trad spontaan herstel van de klachten op. Omdat aan LQTS werd gedacht, werd patiënt teruggezien op de polikliniek Cardiologie. Hij had geen specifieke cardiale klachten en was nooit gecollabeerd. De familieanamnese vermeldde echter een zus van patiënt die op 20-jarige leeftijd plotseling was overleden. Zij collabeerde regelmatig bij plots optredende, harde geluiden, zoals het rinkelen van de telefoon, en was dan 10-15 min buiten bewustzijn en incontinent voor urine. Zij werd door de neuroloog destijds behandeld onder de waarschijnlijkheidsdiagnose atypische epilepsie. Zij was overleden na het aflopen van haar wekker. Moleculair-genetisch onderzoek bij patiënt B toonde een pathogene mutatie in het KCNH2-gen. Hiermee werd de diagnose LQTS type 2 (LQTS2) bevestigd. Dezelfde mutatie werd gevonden bij een andere zus van patiënt en bij zijn vader. Patiënt heeft vooralsnog op eigen verzoek afgezien van preventieve behandeling met bètablokkade. Patiënt C is een 16-jarige jongen die s nachts plotseling was overleden. Hij was altijd gezond geweest, gebruikte geen medicatie en had voorafgaand aan zijn overlijden geen klachten gemeld. Wel werd hij 16 maanden vóór overlijden Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43) 2357

onderzocht door de neuroloog in verband met een eenmalig mogelijk epileptisch insult. De ongestoorde bevindingen bij elektro-encefalografie (eeg) en CT van het cerebrum leidden tot een expectatief beleid. Een ecg werd niet gemaakt. Bij obductie werden geen afwijkingen vastgesteld, waarna de waarschijnlijkheidsdiagnose plots onverwacht overlijden bij epilepsie ( sudden unexpected death in epilepsy ; SUDEP) gesteld werd. De ouders van patiënt meldden zich na zijn overlijden op de polikliniek met de vraag of er een cardiale oorzaak zou kunnen bestaan voor de plotse dood van hun zoon. Zelf waren zij altijd gezond geweest en plotse dood kwam in hun beider familie niet voor. Lichamelijk onderzoek, ecg en inspanningsonderzoek waren bij beide ouders zonder afwijkingen, maar ambulante ecg-registratie bij de moeder toonde een periodiek verlengd QT-interval en T-topdeformaties tijdens bradycardie of na compensatoire pauzes na premature ventriculaire extrasystolen; het maximale QT-interval bedroeg 600 ms bij een hartfrequentie van 47/min. Op basis van deze bevindingen werd de waarschijnlijkheidsdiagnose LQTS type 3 (LQTS3) gesteld. Deze diagnose kon later worden bevestigd met moleculair-genetisch onderzoek, waarbij een pathogene mutatie in het SCN5A-gen werd vastgesteld. Deze mutatie werd ook gevonden bij een dochter van het echtpaar, evenals bij de broer van de moeder en bij 2 van diens kinderen (figuur 1). Retrospectief onderzoek van de ritmestrook die bij haar overleden zoon tijdens de eeg vervaardigd was, toonde een sterk verlengd QT-interval en bifasische T-toppen bij een traag hartritme, passend bij LQTS3 (figuur 2). Postmortaal moleculair-genetisch onderzoek bevestigde ook bij hem de mutatie in het SCN5A-gen. Na het plotse overlijden van patiënt en de bekende maligne aard van deze mutatie werd bij alle aangedane familieleden profylactisch een interne defibrillator geïmplanteerd. pathofysiologie en genetica van lqts II:1 II:2 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7 IV:8 IV:9 IV:10 IV:11 IV:12 V:1 V:2 Het congenitale LQTS is een autosomaal dominant overervende aandoening. Een zeldzame vorm, het syndroom van Jervell en Lange-Nielsen, dat gepaard gaat met congenitale doofheid, erft autosomaal recessief over. 2-5 LQTS heeft een wisselende penetrantie, dat wil zeggen een wisselend percentage mutatiedragers met bij onderzoek daadwerkelijk fenotypische cardiale afwijkingen. Ook heeft het syndroom een variabele expressie, hetgeen wil zeggen dat er variatie is in bijvoorbeeld de leeftijd waarop de mutatie voor de eerste maal symptomen geeft dan wel variatie in de ernst van de symptomen of het risico op complicaties. 2 6 LQTS geeft een genetisch heterogeen ziektebeeld met als onderliggend mechanisme een defect in de genen die coderen voor essentiële myocardiale ionkanaaleiwitten. Een gemuteerd gen leidt tot een abnormaal eiwit met vervolgens disfunctie van deze myocardiale kalium- of natriumkanalen. 7 Als gevolg hiervan ontstaan afwijkingen in kaliumen natriumstromen over de myocardiale celmembraan, die op hun beurt leiden tot een inhomogene en verlengde ventriculaire repolarisatie. Deze afwijking kan zich op het oppervlakte-ecg uiten als een verlenging van het QT-interval en een abnormale vorm van de T-top. De inhomogene repolarisatie kan leiden tot het ontstaan van polymorfe ventriculaire tachycardieën, de zogenaamde torsades de pointes. 2 4 De oorzakelijke genen. Wereldwijd het prevalentst zijn mutaties in de genen KCNQ1 (30-35%) en KCNH2 (30-35%), beide coderend voor een kaliumkanaal en de basis voor respecfiguur 1. Resultaten van genetische cascadescreening in 4 generaties van de familie van de overleden patiënt C met lange-qt-tijdsyndroom type 3; bij diverse familieleden werd dragerschap aangetroffen ( = mannelijk geslacht; = vrouwelijk geslacht; ; = mutatiedrager; / = overleden; = indexpatiënt). 2358 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43)

begin van het QRS-complex einde van de T-top QT: 544 ms T-top P-top QRScomplex figuur 2. Elektro-encefalogram met bijbehorende cardiale ritmestrook van patiënt C tijdens neurologische analyse na een mogelijk doorgemaakt epileptisch insult. De ritmestrook toont een verlengd QT-interval van 544 ms. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43) 2359

tievelijk LQTS type 1 en 2, en mutaties in het gen SCN5A (10-15%), coderend voor een natriumkanaal en de basis voor LQTS type 3. 4 In Nederland wordt bij bijna 50% van de patiënten met LQTS bij wie het genotype bepaald is een KCNH2-mutatie aangetroffen. kliniek Het klinische beeld bij LQTS bestaat behalve uit symptomatisch mutatiedragerschap ook uit dragerschap zonder symptomen, zowel met als zonder karakteristieke ecg-afwijkingen. De belangrijkste verschijnselen bij symptomatische mutatiedragers zijn wegrakingen, syncope en plotse dood. Kenmerkend is de specifieke correlatie tussen genotype en fenotype, dat wil zeggen dat het onderliggende genetische defect van invloed is op het klinische beeld. Zo bestaan er genotypespecifieke verschillen in de leeftijd van optreden van de eerste verschijnselen, 8 in uitlokkende stimuli, in ecgkenmerken en in respons op therapie, zoals beschreven in de tabel. Genotypespecifieke stimuli. Klachten worden bij patiënten met LQTS1 uitgelokt door adrenerge stimulatie en, zeer specifiek, door duiken en zwemmen. 4 9 10 Bij patiënten met LQTS3 treedt verlenging van het QT-interval voornamelijk op in rust tijdens bradycardie/sinusbradycardie. 4 9 Bij patiënten met LQTS2 ontstaan klachten zowel in rust als bij adrenerge stimulatie, en specifiek na een plotseling, hard geluid. 4 9 10 Elektrocardiogram. Karakteristiek voor LQTS zijn verlenging van het QTc-interval en afwijkende vorm van het ST-Tsegment. Het QTc-interval is elektrocardiografisch de beste diagnostische en prognostische parameter. 11 Het is het voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-interval en wordt berekend door het gemeten QT-interval te delen door de vierkantswortel uit het RR-interval (in s). Genotypespecifieke verschillen in vorm van het ST-Tsegment maken het vaak mogelijk om op basis van een ecg met 12 afleidingen een uitspraak te doen over het onderliggende genetische defect. Specifiek voor LQTS1 zijn breedbasische T-toppen (figuur 3). LQTS2 onderscheidt zich door bifide (gespleten) T-toppen met laag voltage (figuur 4). Normaal uitziende of gepiekte/bifasische T-toppen na een verlengd iso-elektrisch ST-segment zijn kenmerkend voor LQTS3 (figuur 5). 12 13 Echter, niet alle mutatiedragers hebben specifieke elektrocardiografische kenmerken; de genotypespecifieke ecg-kenmerken zijn aanwezig bij 88% van de mutatiedragers met LQTS1 en LQTS2, en bij 65% met LQTS3. 12 Het inspannings-ecg kan dan van additionele waarde zijn, zoals aangegeven in de tabel. Ambulante ecgregistratie kan van waarde zijn voor het aantonen van bradycardiegeïnduceerde verlenging van het QT-interval. diagnostiek Voor het stellen van de diagnose LQTS zijn een grondige anamnese, hetero- en familieanamnese van grote betekenis. Een typische anamnese in combinatie met typische ecgafwijkingen is meestal voldoende om de diagnose te stellen. Eerder gepubliceerde diagnostische criteria gebaseerd op ecg-analyse en klinische parameters hebben een te lage sensitiviteit voor screening op dragerschap. 14 De recente, snelle ontwikkeling van moleculair-genetisch onderzoek naar LQTS heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan het diagnostische arsenaal. 15 16 De klinische aanwijzingen en het QTc-interval zijn belangrijke parameters voor de opbrengst van genetisch onderzoek, dat wil zeggen voor het aantonen van een specifieke mutatie. 17 Bij 60-75% van de patiënten bij wie men LQTS vermoedt, kan met het huidige genetisch onderzoek inderdaad een mutatie worden aangetoond. Bij de resterende 25% van de patiënten Kenmerken van de 3 meest voorkomende vormen van lange-qt-tijdsyndroom (LQTS) LQTS1 LQTS2 LQTS3 gemuteerd gen KCNQ1 KCNH2 SCN5A mediane leeftijd bij het 1e verschijnsel* 9 jaar 12 jaar 16 jaar kans op een verschijnsel 63% 46% 18% vóór het 40e levensjaar verschijnsel bij inspanning +++ + specifieke stimulus zwemmen of duiken plots, hard geluid rust; bradycardie werkt inducerend ecg-kenmerken in afleiding II en V5 T-top met brede basis bifide T-toppen met gepiekte of bifasische of normale een laag voltage T-toppen na verlengd iso-elektrisch ST-segment QT-intervalverkorting bij inspanning minder dan normaal normaal meer dan normaal effectiviteit van bètablokkade +++ ++? + = aanwezig; ++ = sterk aanwezig; +++ = zeer sterk aanwezig; = niet aanwezig;? = onbekend. *Syncope of plotse dood. 2360 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43)

figuur 3. Typisch ecg voor lange-qt-tijdsyndroom type 1 met een verlengd QTc-interval en breedbasische T-toppen (raster in mm; papiersnelheid: 25 mm/s; voltage: 10 mm/mv; filter: 40 Hz). met sterke klinische aanwijzingen is het testresultaat negatief, maar dit sluit LQTS niet uit. 15-17 Na identificatie van een mutatie bij een patiënt is het relatief snel en kosteneffectief mogelijk om bij familieleden dat specifieke defect aan te tonen dan wel uit te sluiten met zogenaamde cascadescreening. 18 Deze screening kan leiden tot het treffen van adequate preventieve maatregelen voor mutatiedragers zonder symptomen. Hoewel de voordelen van identificatie van dragerschap, namelijk preventie van plotse dood, potentieel groter zijn dan de nadelen, dienen ook de negatieve effecten van screening nadrukkelijk in de besluitvorming meegewogen te worden. 19 20 Hierbij kan men denken aan psychische belasting en problemen op het gebied van werk en verzekering. Genetische counseling door een klinisch geneticus is daarom van groot belang. behandeling Therapie bij patiënten met LQTS heeft als belangrijkste doel het voorkómen van syncope en plotse dood. De belangrijkste maatregel is het vermijden van medicatie die het QT-interval verlengt. De lijst van geneesmiddelen met deze potentiële bijwerking is lang (www.torsades.org). Verder is het belangrijk elektrolytstoornissen die het QT-interval verlengen, te voorkómen, zoals hypokaliëmie bij diarree en braken. Bètablokkers. Bètablokkers zijn effectief in het voorkómen van plotse dood bij patiënten met LQTS. Bij patiënten bij wie men een sterk klinisch vermoeden heeft van met name LQTS1 en LQTS2 wordt geadviseerd om, in afwachting van genetisch onderzoek, vroegtijdige behandeling te starten met bètablokkers en te streven naar een maximaal verdraagbare dosering. 21 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43) 2361

figuur 4. Typisch ecg bij lange-qt-tijdsyndroom type 2 met een verlengd QTc-interval, bifide T-toppen in V2-V3 en T-toppen met een laag voltage in II en avf (raster in mm; papiersnelheid: 25 mm/s; voltage: 10 mm/mv; filter: 40 Hz). figuur 5. Typisch voor lange-qt-tijdsyndroom type 3 zijn spitse T-toppen met een hoog voltage, voorafgegaan door een verlengd iso-elektrisch ST-segment. In deze figuur zijn er weliswaar een verlengd QTc-interval en bifasische T-toppen, maar slechts een beperkt verlengd iso-elektrisch ST-segment (raster in mm; papiersnelheid: 25 mm/s; voltage: 10 mm/mv; filter: 40 Hz). 2362 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43)

Genotypespecifieke therapie bestaat voornamelijk uit het vermijden van uitlokkende stimuli. Patiënten met LQTS1 zijn effectief beschermd met antiadrenerge maatregelen, inclusief bètablokkade. 21 Deelname aan competitieve sporten dient te worden ontraden; richtlijnen hiervoor zijn gepubliceerd. 22 Zwemmen en duiken dienen zo mogelijk te worden vermeden of dienen anders onder strikte begeleiding te geschieden. Patiënten met LQTS2 dienen eveneens te worden behandeld met bètablokkers, hoewel het effect minder groot is dan bij LQTS1. Zeer belangrijk is het zoveel mogelijk vermijden van plots optredende harde geluiden, onder andere door het verwijderen van telefoon en wekker. 21 Behandeling van LQTS3 is het meest complex, aangezien deze categorie patiënten niet adequaat beschermd wordt door bètablokkade. Resultaten van behandeling met natriumkanaalblokkers zijn tegenstrijdig. Pacemakerimplantatie zou bradycardiegeïnduceerde QT-intervalverlenging kunnen voorkómen, maar dit biedt onvoldoende zekerheid. 21 23 Inwendige defibrillator. Implantatie van een inwendige defibrillator (ICD) is veilig en effectief, maar dient altijd gecombineerd te worden met bètablokkade. 24 Implantatie van een ICD bij een LQTS-patiënt is geïndiceerd als secundaire preventie bij patiënten die een hartstilstand hebben overleefd en als primaire preventie bij patiënten met een hoog risico op plotse dood. Belangrijke voorspellers hiervoor zijn leeftijd bij het eerste optreden en frequentie van syn cope, QTc-interval, geslacht en respons op behandeling met bètablokkade. 25 Een zorgvuldige risicostratificatie binnen een cardiogenetisch centrum met specifieke expertise op dit gebied zal leiden tot een weloverwogen beslissing omtrent ICD-implantatie. Dames en Heren, het congenitale LQTS is een van de belangrijke oorzaken van plotse dood op jonge leeftijd. Identificatie van het genetische substraat, genotypespecifieke behandeling en de mogelijkheid tot implantatie van een inwendige defibrillator bieden een enorme stap voorwaarts in de prognose van deze categorie patiënten en hun familieleden. Bij (a) recidiverende wegrakingen na specifieke prikkels, zoals inspanning, zwemmen en harde geluiden, (b) atypische vormen van epilepsie, waarbij aanvullend neurologisch onderzoek geen afwijkingen toont, en (c) plotse dood op jonge leeftijd in de familie waarvoor bij autopsie geen verklaring wordt gevonden, moet u bedacht zijn op LQTS. Dan is gericht onderzoek binnen een cardiogenetisch centrum van belang. Dit vergt alertheid en goede multidisciplinaire samenwerking tussen huisarts, cardioloog/ kindercardioloog, algemeen kinderarts, neuroloog/kinderneuroloog en klinisch geneticus. Aan dit artikel werd bijgedragen door dr.m.alders, klinisch moleculair geneticus, en dr.m.m.a.m.mannens, moleculair geneticus, Moleculair genetisch laboratorium, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 28 juni 2007 Literatuur 1 Crotti L, Stramba-Badiali M, Ferrandi C. Prevalence of the long QT syndrome. Circulation. 2005;112(Suppl II):II-660. 2 Wilde AAM, Bezzina CR. Genetics of cardiac arrhythmias. Heart. 2005;91:1352-8. 3 Collins KK, Hare GF van. Advances in congenital long QT syndrome. Curr Opin Pediatr. 2006;18:497-502. 4 Ackerman MJ. Genotype-phenotype relationships in congenital long QT syndrome. J Electrocardiol. 2005;38(4 Suppl):64-8. 5 Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L, Bathen J, Amlie JP, Timothy K, et al. The Jervell and Lange-Nielsen syndrome: natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation. 2006;113:783-90. 6 Charron P. Clinical genetics in cardiology. Heart. 2006;92:1172-6. 7 Wilde AAM, Langen IM van. Van gen naar ziekte; ionkanaaleiwitten en het lange-qt-intervalsyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000; 144:2205-7. 8 Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Priori SG, et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-qt syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med. 1998;339:960-5. 9 Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-qt syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103:89-95. 10 Wilde AAM, Jongbloed RJE, Doevendans PA, Düren DR, Hauer RNW, Langen IM van, et al. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1- related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol. 1999;33:327-32. 11 Goldenberg I, Mathew J, Moss AJ, McNitt S, Peterson DR, Zareba W, et al. Corrected QT variability in serial electrocardiograms in long QT syndrome: the importance of the maximum corrected QT for risk stratification. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1047-52. 12 Zhang L, Timothy KW, Vincent GM, Lehmann MH, Fox J, Giuli LC, et al. Spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters in congenital long-qt syndrome: ECG findings identify genotypes. Circulation. 2000;102:2849-55. 13 Moss AJ, Zareba W, Benhorin J, Locati EH, Hall WJ, Robinson JL, et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-34. 14 Hofman N, Wilde AAM, Kääb S, Langen IM van, Tanck MWT, Mannens MMAM, et al. Diagnostic criteria for congenital long QT syndrome in the era of molecular genetics: do we need a scoring system? Eur Heart J. 2007;28:575-80. 15 Ackerman MJ. Genetic testing for risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy and long QT syndrome: fact or fiction? Curr Opin Cardiol. 2005;20:175-81. 16 Tester DJ, Ackerman MJ. Genetic testing for cardiac channelopathies: ten questions regarding clinical considerations for heart rhythm allied professionals. Heart Rhythm. 2005;2:675-7. 17 Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Effect of clinical phenotype on yield of long QT syndrome genetic testing. J Am Coll Cardiol. 2006;47:764-8. 18 Phillips KA, Ackerman MJ, Sakowski J, Berul CI. Cost-effectiveness analysis of genetic testing for familial long QT syndrome in symptomatic index cases. Heart Rhythm. 2005;2:1294-300. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43) 2363

19 Kroode HFJ ten, Langen IM van, Hendriks KSWH, Tintelen JP van, Grosfeld FJM, Wilde AAM. Het lang-qt-intervalsyndroom en erfelijkheidsonderzoek: psychische reacties in drie generaties van een familie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:995-9. 20 Hendriks KSWH, Grosfeld FJM, Tintelen JP van, Langen IM van, Wilde AAM, Bout J van den, et al. Can parents adjust to the idea that their child is at risk for a sudden death? Psychological impact of risk for long QT syndrome. Am J Med Genet. 2005;138:107-12. 21 Schwartz PJ. Management of long QT syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:346-51. 22 Heidbüchel H, Corrado D, Biffi A, Hoffmann E, Panhuyzen-Goedkoop N, Hoogsteen J, et al. Recommendations for participation in leisure-time physical activity and competitive sports of patients with arrhythmias and potentially arrhythmogenic conditions. Part II: ventricular arrhythmias, channelopathies and implantable defibrillators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2006;13:676-86. 23 Berg MP van den, Wilde AAM, Viersma TJW, Brouwer J, Haaksma J, Hout AH van der, et al. Possible bradycardic mode of death and successful pacemaker treatment in a large family with features of long QT syndrome type 3 and Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001;12:630-6. 24 Mönnig G, Köbe J, Löher A, Eckardt L, Wedekind H, Scheld HH, et al. Implantable cardioverter-defibrillator therapy in patients with congenital long-qt syndrome: a long-term follow-up. Heart Rhythm. 2005;2:497-504. 25 Hobbs JB, Peterson DR, Moss AJ, McNitt S, Zareba W, Goldenberg I, et al. Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-qt syndrome. JAMA. 2006;296:1249-54. Abstract Congenital long QT-syndrome: the cause of recurrent syncope and sudden death at a young age. Congenital long QT-syndrome (LQTS) was diagnosed in three patients. The first patient, a 10-year-old girl, presented with recurrent episodes of syncope during swimming and was diagnosed with type 1 LQTS. The second patient, a 36-year-old asymptomatic man, was accidentally diagnosed with type 2 LQTS. His family history revealed syncope and sudden death at a young age after auditory stimuli. Type 3 LQTS was diagnosed post-mortem in a 16-year-old boy who died during his sleep. All clinical diagnoses were confirmed by genetic testing. Congenital LQTS is one of the leading causes of sudden cardiac death at a young age. Mutations in genes encoding for myocardial ion channel proteins lead to a prolonged QT-interval and abnormal ST-T segments in the 12-lead ECG. Patients may present with syncope or sudden cardiac death caused by ventricular tachyarrhythmias. Genotype-specific differences in ECG-abnormalities and triggers for cardiac events may help to distinguish the type of LQTS and make possible the initiation of genotype-specific treatment before the results of genetic testing are known. Identification of the genetic substrate by genetic testing, genotype-specific treatment, and the possibility of treatment with an implantable cardioverter-defibrillator have all led to dramatic improvement in the prognosis of patients with LQTS. Therefore, young patients with unexplained recurrent syncope after specific stimuli and those with atypical forms of epilepsy should be referred for cardiologic evaluation in a specialised centre. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2357-64 2364 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 27 oktober;151(43)