Familiaire maagkanker: diagnostiek, behandeling en periodieke controles

Stand van zaken Familiaire maagkanker: diagnostiek, behandeling en periodieke controles Irma Kluijt, Rolf H. Sijmons, Nicoline Hoogerbrugge, Hans F.A. Vasen en Anemieke Cats* KLINISCHE PRAKTIJK De enige bekende genetische oorzaken van erfelijke diffuse maagkanker zijn kiembaanmutaties in het CDH1- gen. Dragers van een CDH1-mutatie hebben een levenslang risico van 70-80% op diffuse maagkanker. Aan deze personen wordt een preventieve maagresectie geadviseerd, aangezien periodiek maagonderzoek weinig waarde heeft voor de vroege opsporing van erfelijke maagkanker. Deze patiëntengroep is klein en over andere vormen van erfelijke maagkanker is nog weinig bekend. De landelijke werkgroep Erfelijke Maagkanker heeft criteria opgesteld voor de verschillende aspecten van zorg voor families en individuen met een hoog risico op maagkanker, waaronder criteria voor diagnostiek en periodiek maagonderzoek. Het is belangrijk de zorg voor deze patiëntengroep te centraliseren, om de zorg te kunnen optimaliseren en de kennis over erfelijke maagkanker te vergroten. *Namens de Nederlandse werkgroep erfelijke maagkanker, waarvan de leden aan het eind van dit artikel vermeld staan. Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. Polikliniek Familiaire Tumoren: drs. I. Kluijt, klinisch geneticus. Afd. Maag-darm-leverziekten: dr. A. Cats, maag-darm-leverarts. Universitair Medisch Centrum Groningen; afd. Medische Genetica, Groningen. Dr. R.H. Sijmons, klinisch geneticus. Universitair Medisch Centrum St. Radboud, afd. Klinische Genetica, Nijmegen. Prof.dr. N. Hoogerbrugge, internist. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Leiden. Prof.dr. H.F.A. Vasen, internist. Contactpersoon: drs. I. Kluijt (i.kluijt@nki.nl). Maagkanker behoort nog altijd tot de meest voorkomende kankergerelateerde doodsoorzaken wereldwijd. 1 De 5-jaarsoverleving bedraagt slechts 20%. De gemiddelde leeftijd waarop maagkanker wordt vastgesteld ligt boven de 60 jaar. Bij een klein percentage van de patiënten (6-7%) wordt maagkanker vóór het 50e jaar gediagnosticeerd, bij minder dan 2% zelfs voor het 40e jaar. De afgelopen decennia is de incidentie van maagkanker gedaald. In Nederland bedroeg de incidentie 16,8 per 100.000 in 1989 en 9,4 per 100.000 in 2007 (bron: www. ikcnet.nl, klikken op Nederlandse Kankerregistratie ). Oorzaken Omgevingsfactoren en erfelijke aanleg De etiologie van maagkanker is multifactorieel; erfelijke aanleg en exogene factoren spelen beide een rol. Belangrijke omgevingsfactoren zijn infecties met Helicobacter pylori, voeding en roken. 2-4 De sterke daling in incidentie van maagkanker is een van de aanwijzingen dat exogene factoren een belangrijke rol spelen. Histologisch wordt maagkanker ingedeeld in het intestinale en het diffuse type. 5 Bij het diffuse type zijn vaak zegelringcellen aanwezig; dit wordt dan zegelringcelcarcinoom genoemd (figuur 1). Vooral de incidentie van het distale, intestinale type maagkanker is afgenomen. Dit heeft deels te maken met de daling van de H. pylori-prevalentie in de westerse bevolking. De relatie tussen H. pylori en het diffuse type maagkanker is minder duidelijk. Voor dat type zijn geen andere exogene risicofactoren bekend en de incidentie ervan is niet gedaald, wat sugge- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731 1

reert dat genetische factoren een belangrijkere rol spelen bij het diffuse type. 5,6 Een klein deel van de gediagnosticeerde gevallen van maagkanker, circa 5%, wordt veroorzaakt door een autosomaal-dominant erfelijke aanleg, waarbij dragers een sterk verhoogd risico op maagkanker en mogelijk ook op andere vormen van kanker hebben. Aanwijzingen hiervoor zijn: maagkanker op zeer jonge leeftijd, familiaire clustering van maagkanker of het voorkomen van maagkanker met een tweede primaire maligniteit bij dezelfde patiënt. In erfelijk belaste families wordt vooral maar niet uitsluitend het diffuse type maagkanker gezien. Familiaire maagkanker van het intestinale type is zeldzamer, maar is wel beschreven. 7-10 Diffuse maagkanker door mutatie in het CDH1-gen Bij circa 30% van de families met erfelijke diffuse maagkanker ( hereditary diffuse gastric cancer, HDGC) worden kiembaanmutaties in het tumorsuppressorgen CDH1 gevonden. 11-13 Het CDH1-gen codeert voor het eiwit E-cadherine, dat een belangrijke rol speelt bij de adhesie tussen cellen en het behoud van de epitheliale integriteit. Functieverlies van het CDH1-gen betekent verminderde of afwezige expressie van E-cadherine. Dat geeft het typische beeld van een diffuus type carcinoom, dat zich in eerste instantie intramucosaal verspreidt en in een vroeg stadium de maagwand invadeert. 14,15 Bij de erfelijke vorm die veroorzaakt wordt door een kiembaanmutatie in CDH1 is het levenslange risico op maagkanker hoog (70-80%) en treedt de ziekte op een gemiddeld zeer jonge leeftijd op. Daarnaast hebben vrouwelijke dragers van de mutatie een verhoogd risico op een lobulair type borstkanker (levenslang risico: 20-40%). 13 In Nederland zijn momenteel 9 families bekend met een pathogene mutatie in het CDH1-gen. De gemiddelde leeftijd waarop maagkanker in deze families voorkomt is 41 jaar (uitersten: 23-72). Gezien het hoge risico op maagkanker in dergelijke families en de zeer beperkte waarde van de beschikbare surveillancetechnieken, wordt aan CDH1-mutatiedragers profylactische maagresectie geadviseerd. 16,17 Hoewel slechts een klein deel van de patiënten met maagkanker uit HDGC-families komt, is het herkennen van deze families zeer belangrijk. Dat maakt immers preventie van maagkanker mogelijk bij individuen met een zeer hoog risico op deze aandoening. FIGUUR 1 Microscopische opname van maagmucosa met intramucosaal gelegen zegelringcellen, kenmerkend voor erfelijk diffuus maagcarcinoom ( zegelringcelcarcinoom ) (HE-kleuring; microscopische vergroting: 400x). Andere familiaire vormen en tumorsyndromen Bij het grootste deel van de families die voldoen aan de diagnostische criteria voor HDGC is nog geen oorzakelijk gendefect bekend. Bij families waarin patiënten maagkanker van een intestinaal type, gemengd type of onbekende histologie hebben, kan een genetisch defect meestal niet gevonden worden. Waarschijnlijk spelen daar andere, nog onbekende maagkankergenen een rol. In al deze families is dragerschapsonderzoek niet mogelijk en kunnen profylactische maagresecties daarom niet geadviseerd worden. Naast het familiaire maagcarcinoom als orgaanspecifieke vorm is er een verhoogd risico op maagcarcinoom bij diverse erfelijke tumorsyndromen: erfelijk borst- en eierstokkankersyndroom, syndroom van Lynch, 18 familiaire adenomateuze polyposis (FAP), MUTYH-geassocieerde adenomateuze polyposis (MAP), syndroom van Peutz- Jeghers, juveniele polyposissyndroom, syndroom van Li en Fraumeni en syndroom van Cowden. De incidentie van maagkanker verschilt per syndroom, maar is over het algemeen laag. In sommige families met deze syndromen wordt echter een clustering van patiënten met maagkanker gezien. 10 Verwijzing en diagnostiek Omdat nog weinig bekend is over de verschillende vormen van erfelijke maagkanker, werd in 2006 de landelijke werkgroep Erfelijke Maagkanker opgericht. Het doel van deze werkgroep is de kennis over erfelijke maagkanker te delen, om op landelijk niveau wetenschappelijke studies hiernaar op te zetten en zodoende de kwaliteit van de medische zorg voor de families met erfelijke maagkanker te verbeteren. Deze werkgroep heeft recent criteria opgesteld voor de verschillende aspecten van de zorg voor patiënten met erfelijke of familiaire maagkanker, namelijk voor het verwijzen van patiënten naar een polikliniek familiaire 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731

TABEL 1 Criteria voor verwijzing van patiënten naar een polikliniek familiaire tumoren of een klinisch-genetisch centrum criteria voor verwijzing maagkanker bij 1 familielid vóór het 40e jaar maagkanker bij 2 eerste- of tweedegraads verwanten met 1 diagnose maagkanker gesteld vóór het 50e jaar maagkanker bij 3 eerste- of tweedegraads verwanten, ongeacht de leeftijd maagkanker en borstkanker bij 1 patiënt met 1 van deze 2 diagnoses gesteld vóór het 50e jaar maagkanker bij 1 patiënt en borstkanker bij een eerste of tweedegraads verwant met 1 van deze 2 diagnoses gesteld vóór het 50e jaar Het voorstel voor beleid bij erfelijke of familiaire maagkanker is opgenomen in het richtlijnenboekje Erfelijke tumoren: richtlijnen voor diagnostiek en preventie, een gezamenlijke uitgave van Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren en de Werkgroep Klinische Oncogenetica van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (www. stoet.nl/artseninformatie/richtlijnen/). 19 Verwijscriteria De criteria voor verwijzing worden vermeld in tabel 1. Bij verwijzing zullen vaak weinig of geen histologische gegevens van de maligniteiten in een familie bekend zijn. Deze zijn dan ook niet opgenomen in deze criteria. KLINISCHE PRAKTIJK tumoren of een klinisch-genetisch centrum (tabel 1), voor diagnostische classificatie van de families (tabel 2), voor het beleid bij CDH1-genmutatiedragers (tabel 3) en voor het surveillancebeleid (tabel 4). Uitgangspunten hierbij waren het feit dat erfelijke maagkanker relatief zeldzaam is en dat de kennis hierover nog niet wijdverbreid is onder medisch specialisten. Dit vormde ook de basis voor het advies om de zorg voor maagkankerfamilies voorlopig te centraliseren in gespecialiseerde centra en om gegevens over deze families te verzamelen in studieverband. Waarschijnlijkheidsdiagnose Na stamboomonderzoek, verificatie van diagnoses en eventueel revisie van pathologisch onderzoek zal de klinisch geneticus een waarschijnlijkheidsdiagnose stellen. Het toekennen van een waarschijnlijkheidsdiagnose gebeurt op basis van pathologisch onderzoek, het aantal aangedane personen in een familie en het eventueel voorkomen van andere vormen van kanker in de familie. De criteria hiervoor staan in tabel 2. TABEL 2 Waarschijnlijkheidsdiagnoses bij familiair maagcarcinoom en bijbehorende criteria waarschijnlijkheidsdiagnose hereditair diffuus maagcarcinoom (HDGC) klinisch HDGC mogelijk HDGC familiair intestinaal maagcarcinoom (FIGC) familiair maagcarcinoom (FGC) maagcarcinoom bij andere tumorsyndromen criteria pathogene mutatie in CDH1-gen aangetoond in de familie diffuus maagcarcinoom bij 2 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, met tenminste 1 diagnose maagkanker gesteld vóór het 50e jaar diffuus maagcarcinoom bij 3 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, ongeacht de leeftijd maagcarcinoom bij 3 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, ongeacht de leeftijd, waarvan tenminste 1 diffuus maagcarcinoom diffuus maagcarcinoom bij 1 patiënt vóór het 40e jaar diffuus maagcarcinoom en lobulair mammacarcinoom bij 1 patiënt diffuus maagcarcinoom bij 1 patiënt en lobulair mammacarcinoom bij 1 eerste- of tweedegraads familielid intestinaal maagcarcinoom bij 2 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, met tenminste 1 diagnose maagkanker gesteld vóór het 50e jaar intestinaal maagcarcinoom bij 3 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, ongeacht de leeftijd maagcarcinoom bij 2 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, met tenminste 1 diagnose gesteld vóór het 50e jaar maagcarcinoom bij 3 of meer eerste- of tweedegraads familieleden, ongeacht de leeftijd maagcarcinoom bij 2 of meer genmutatiedragers in families met: syndroom van Lynch erfelijk borst- en eierstokkankersyndroom (HBOC) familiaire adenomateuze polyposis (FAP) MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) syndroom van Peutz-Jeghers juveniele polyposis syndroom van Cowden syndroom van Li en Fraumeni NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731 3

DNA-diagnostiek Met behulp van DNA-diagnostiek kan geprobeerd worden om de waarschijnlijkheidsdiagnose te bevestigen. Wanneer geen CDH1-mutatie wordt aangetoond en wanneer ook gevallen van borstkanker of darmkanker in een familie voorkomen, kan respectievelijk BRCA1/BRCA2- genanalyse of diagnostiek naar het syndroom van Lynch worden overwogen. In zeldzamere gevallen zijn er specifieke aanwijzingen voor bijvoorbeeld het syndroom van Cowden of het syndroom van Peutz-Jeghers en kan gerichte diagnostiek naar deze syndromen plaatsvinden. Wanneer bij een patiënt een genmutatie als oorzaak van de familiaire maagkanker wordt aangetoond, is vervolgens dragerschapsonderzoek mogelijk bij naaste familieleden die nog gezond zijn. Op basis van de uitslag hiervan kunnen gerichte adviezen voor familieleden worden gegeven. Wanneer in de familie geen patiënt met maagkanker meer in leven is, kan in sommige gevallen geprobeerd worden om mutatieanalyse van CDH1, BRCA1, BRCA2 of andere genen te doen in bewaard weefsel of in DNA uit lymfocyten van naaste, gezonde familieleden. Diagnostiek naar het syndroom van Lynch begint in principe altijd met onderzoek in bewaard tumorweefsel, namelijk naar microsatellietinstabiliteit en naar immunohistochemische expressie van de DNA- mismatch - herstelgenen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Ook weefsel van overleden personen kan op deze manier worden onderzocht op kenmerken van het lynchsyndroom. Aanbevelingen voor personen uit HDGC-families Zoals gezegd krijgen CDH1-mutatiedragers op dit moment het advies om hun maag preventief te laten verwijderen, gezien het zeer hoge levenslange risico op het ontwikkelen van maagcarcinoom en de zeer beperkte waarde van de beschikbare surveillancetechnieken (tabel 3). Counseling Van groot belang hierbij is dat patiënten uitgebreide counseling krijgen over dit onderwerp. Daarbij moet veel aandacht gegeven worden aan de leeftijd waarop deze ingreep zal plaatsvinden, rekening houdend met enerzijds de opleiding, carrièreplannen en bij vrouwen toekomstige zwangerschappen en anderzijds de leeftijd waarop maagkanker werd vastgesteld bij familieleden. Of de leeftijden waarop de diagnoses maagkanker bij familieleden gesteld worden een voorspellende waarde hebben, zal nog geëvalueerd moeten worden in een groot patiëntencohort. Diëtist Voordat de ingreep gepland en uitgevoerd wordt, zal men een diëtist in consult moeten vragen, om patiënten voor te bereiden op een mogelijke verandering van het voedingspatroon na de maagresectie. Dit is belangrijk om na de ingreep het gewicht op peil te kunnen houden en voedingsdeficiënties te voorkomen. Operatie De operatie zelf bestaat uit een totale gastrectomie met roux-en-y-reconstructie. Tijdens de ingreep is een vriescoupeprocedure noodzakelijk om na te gaan of de snijvlakken vrij zijn van tumorweefsel en voorstadia (losse zegelringcellen). Even belangrijk is dat op deze manier met zekerheid kan worden vastgesteld dat het proximale en distale snijvlak uit respectievelijk oesofagus- en duodenumslijmvlies bestaat. Als namelijk maagmucosa in situ blijft, kunnen nieuwe zegelringcelcarcinomen zich hierin ontwikkelen. Een uitgebreide lymfklierdissectie met een hoger complicatierisico is niet nodig bij een profylactische maagresectie, 20 omdat de kans op lymfkliermetastasering bij een intramucosaal carcinoom zonder submucosale infiltratie zeer klein is. Pathologisch onderzoek Ook voor het pathologisch onderzoek van het resectiemateriaal zijn richtlijnen opgesteld. Naar onze mening is de Swiss roll -techniek de aangewezen techniek om de precieze lokalisatie van alle gevonden afwijkingen achteraf te kunnen vastleggen TABEL 3 Aanbevelingen voor personen uit families met erfelijke diffuse maagkanker advies profylactische gastrectomie maagscreening volgens Cambridge-protocol* periodiek borstonderzoek (jaarlijks MRI-onderzoek en mammografie) doelgroep bij dragers van een CDH1-genmutatie vanaf de leeftijd van 18 jaar en op geleide van leeftijden waarop diagnoses bij familieleden werden gesteld bij dragers van een CDH1-genmutatie vanaf de leeftijd van 20 jaar, als nog geen profylactische gastrectomie zal plaatsvinden bij personen met 50% kans op CDH1-genmutatie bij eerstegraads verwanten van patiënten met maagkanker uit HDGC-families zonder bekende genetische oorzaak bij vrouwen met een CDH1-genmutatie of met 50% kans op een CDH1-genmutatie, vanaf de leeftijd van 35 jaar HDGC = erfelijke diffuse maagkanker ( hereditary diffuse gastric cancer ). *Cambridge-protocol: zie tabel 4. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731

a b FIGUUR 2 Swiss roll -techniek voor pathologisch onderzoek van resectiepreparaten van de maag. (a) Gereseceerd maagslijmvlies wordt opgerold en vervolgens gefixeerd. (b) Van het gefixeerde weefsel worden coupes gesneden. Met deze methode kan in 1 coupe een relatief groot deel van het maagslijmvlies beoordeeld worden en kan de lokalisatie van afwijkingen in de maag gereconstrueerd worden. (figuur 2 en 3). Het pathologieverslag dient alle gevonden afwijkingen met hun lokalisaties te vermelden, evenals de definitieve aan- of afwezigheid van tumorcellen en maagmucosa in beide snijvlakken. Controle Na de ingreep zijn ook langetermijncontroles belangrijk om ervoor te waken dat voedingsdeficiënties ontstaan en om eventuele andere late effecten op te sporen. In alle fases van het proces is begeleiding door een psycholoog onderdeel van de zorg voor deze patiënten. Over de psychosociale impact van profylactische maagresecties is nog weinig bekend. Een groot aantal gegevens wordt momenteel verzameld in de groep van Nederlandse patiënten. Omdat deze aandoening vrij zeldzaam is en er nog weinig FIGUUR 3 Maagresectiepreparaat van een patiënt met het diffuse type maagkanker (zegelringcelcarcinoom). Met groene bolletjes zijn 36 foci van zegelringcellen aangegeven; het grootste focus betreft een invasief carcinoom. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731 5

kennis over is, is het van belang om de intensieve zorg voor HDGC-families te centraliseren in gespecialiseerde centra met een multidisciplinair specialistisch team, bestaande uit een klinisch geneticus, MDL-arts, chirurg, patholoog, psycholoog en diëtist. Periodiek maagonderzoek Periodiek maagonderzoek is tot op heden geen standaardzorg in westerse landen met een relatief lage incidentie van maagkanker. Het intestinale type maagcarcinomen wordt vaak voorafgegaan door een door H. pylori geïnduceerde acute gastritis, die achtereenvolgens kan overgaan in een chronische gastritis, atrofische gastritis, intestinale metaplasie en dysplasie en in sommige gevallen door een intestinaal type adenoom. 21 Bij HDGC moet de aanwezigheid van zegelringcellen in de maagmucosa beschouwd worden als voorstadium van een diffuus maagcarcinoom, hoewel nog weinig bekend is over het natuurlijk beloop hiervan. 14,15 Herkenbare voorstadia komen dus bij ten minste een deel van de erfelijke maagtumoren voor; dit maakt een vroege diagnose en daarmee een betere prognose mogelijk. Dit is reden voor het opsporen en vervolgen van individuen met een verhoogd risico. In het algemeen is niet bekend welke premaligne afwijkingen te verwachten zijn in de diverse categorieën van hoogrisicogroepen. Voor dragers van een CDH1-genmutatie bij wie geen of nóg geen gastrectomie zal plaatsvinden, voor mensen met 50% kans op een CDH1-genmutatie, zoals kinderen van mutatiedragers die zelf nog niet getest willen worden, en voor mensen uit HDGC-families zonder aangetoonde HDGC-mutatie wordt het zogenaamde Cambridge-protocol voor periodiek maagonderzoek gehanteerd (tabel 4). De zegelringcellen zijn endoscopisch niet te herkennen, maar kunnen wel in at random genomen biopten gedetecteerd worden. Hierbij bestaat een niet te verwaarlozen risico van sampling error. Voor de eerstegraads verwanten van maagkankerpatiënten uit de overige groepen van familiaire maagkanker wordt slechts eenmalig onderzoek aangeraden (tabel 4), met name gericht op H. pylori-diagnostiek en -eradicatie. Voor periodieke maagcontroles lijkt geen plaats in de reguliere patiëntenzorg, omdat nog zeer weinig bekend is over de waarde en de optimale methode en frequentie van surveillance. Het uitvoeren van periodieke controles wordt uitsluitend aanbevolen in onderzoeksverband, in centra met expertise op het gebied van hereditair maagcarcinoom. Conclusies Erfelijke aanleg voor maagkanker is een nog weinig bekende aandoening. Afgezien van een mutatie in het CDH1-gen zijn nauwelijks andere genetische factoren bekend. Evenmin is er een betrouwbare methode voor de opsporing van voorstadia van maagkanker bekend. Daarom is er in de reguliere patiëntenzorg nog geen plaats voor periodiek maagonderzoek bij families waarin maagkanker voorkomt. De landelijke werkgroep Erfelijke Maagkanker wil de zorg voor individuen met een hoog risico op erfelijke maagkanker optimaliseren met behulp van criteria voor verwijzing naar een klinisch geneticus, diagnostische classificatie, DNA-diagnostiek en het surveillancebeleid in families met erfelijke maagkanker, in het bijzonder bij dragers van de CDH1-mutatie. Het onderscheiden van subgroepen van TABEL 4 Beleid voor gerichte screening en periodiek onderzoek op maagkanker patiëntengroep erfelijke diffuse maagkanker (HDGC) overige groepen beleid Cambridge-protocol volgen: Helicobacter pylori-diagnostiek en -eradicatie jaarlijkse gastroscopie met high definition endoscoop zorgvuldige inspectie van maagslijmvlies gedurende 30 min insufflatie en desufflatie van de maag biopsie van slijmvliesafwijkingen afname van 30 random biopten (6 uit elke regio: antrum, angulus, transitionele zone, corpus, fundus en cardia) gastroduodenoscopie op circa 40-jarige leeftijd (of 5 jaar vóór de jongste leeftijd waarop de diagnose in de familie werd gesteld) Helicobacter pylori-diagnostiek en -eradicatie periodiek maagonderzoek uitsluitend in onderzoeksverband HDGC = hereditary diffuse gastric cancer. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731

familiaire maagkanker op basis van histologische en familiekenmerken, zal het mogelijk maken gericht onderzoek te doen naar genetische factoren en vroege opsporing van de ziekte. Hiervoor is het nodig de zorg voor deze patiëntengroep te centraliseren. Verwijzing van met maagkanker belaste families naar een polikliniek voor familiaire tumoren of een klinisch genetisch centrum is belangrijk om meer zicht te krijgen op deze aandoening en om mensen met een verhoogd risico op maagkanker adequate informatie te kunnen geven. De landelijke werkgroep erfelijke maagkanker bestaat uit de volgende leden:umc Groningen: R.H. Sijmons (klinisch geneticus), E.J.M. Siemerink (internist-oncoloog), J.H. Kleibeuker (MDL-arts) en J.T. Plukker (chirurg); AMC: E. Dekker en K. Tytgat (MDL-artsen); VUMC: N.C.T. van Grieken (patholoog); Erasmus MC: M. van Leerdam (MDL-arts); St Radboud MC: N. Hoogerbrugge (internist), J.H. van Krieken (patholoog) en M.J. Ligtenberg (moleculair geneticus); UMCU: M.G.E.M. Ausems (klinisch geneticus) en R. van Hillegersberg (chirurg); STOET (STichting Opsporing Erfelijke Tumoren): H.F.A. Vasen (internist); NKI-AVL: A. Cats (MDL-arts), D. de Jong (patholoog), E. Bleiker (psycholoog) en I. Kluijt (klinisch geneticus). Leerpunten Circa 5% van de patiënten met maagkanker heeft een autosomaaldominant erfelijke aanleg hiervoor. Tot nu toe is slechts 1 maagkankergen bekend, het tumorsuppressorgen CDH1; dragers van een kiembaanmutatie in dit gen hebben een sterk verhoogd risico op het diffuse type maagkanker en daarnaast op lobulaire borstkanker. De waarde van periodiek maagonderzoek bij het opsporen van voorstadia of vroege vormen van maagkanker is niet bekend; periodieke controles worden uitsluitend aanbevolen in studieverband. Dragers van een mutatie in het CDH1-gen wordt geadviseerd de maag preventief te laten verwijderen. De Nederlandse werkgroep Erfelijke Maagkanker heeft criteria opgesteld voor het verwijzen van patiënten naar gespecialiseerde centra, voor diagnostische classificatie van de families, voor het beleid bij CDH1-genmutatiedragers en voor het surveillancebeleid. Aanvaard op 21 oktober 2010 KLINISCHE PRAKTIJK De foto s bij dit artikel werden gemaakt door Daphne de Jong, patholoog (NKI- AVL). Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2731 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2 Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut. 2001;49:347-53. 3 Tsugane S, Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence. Gastric Cancer. 2007;10:75-83. 4 Ladeiras-Lopes R, Pereira AK, Nogueira A, et al. Smoking and gastric cancer: systemic review and meta-analysis of cohort studies. Cancer Causes Control. 2008;19:689-701. 5 Laurén PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study in Finland with comparison between studies from high- and low-risk areas. Cancer. 1993;71:2926-33. 6 El-Rifai W, Powell SM. Molecular biology of gastric cancer. Semin Radiat Oncol. 2002;12:128-40. 7 Taal BG, van Loon HJ, Kahn N, de Jong D, Vasen HFA, van t Veer LJ. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van maagcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:342-6. 8 González CA, Sala N, Capella G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk. Int J Cancer. 2002;100:249-60. 9 Hemminki K, Li X, Czene K. Familial risk of cancer: data for clinical counseling and cancer genetics. Int J Cancer. 2004;108:109-14. 10 Lynch HT, Grady W, Suriano G, Huntsman D. Gastric cancer: new genetic developments. J Surg Oncol. 2005;90:114-33. 11 Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998;392:402-5. 12 De Bruin JH, Ligtenberg MJ, Nagengast FM, Adang EM, van Krieken JH, Hoogerbrugge N. Van gen tot ziekte; E-cadherin en hereditair diffuus maagkanker. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2474-7. 13 Guilford P, Humar B, Blair V. Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice. Gastric Cancer. 2010;13:1-10. 14 Carneiro F, Huntsman DG, Smyrk TC, et al. Model of the early development of diffuse gastric cancer in E-cadherin mutation carriers and its implications for patient screening. J Pathol. 2004;203:681-7. 15 Humar B, Guilford P. Hereditary diffuse gastric cancer: a manifestation of lost cell polarity. Cancer Sci. 2009;100:1151-7. 16 Hoogerbrugge N, Ligtenberg MJL, Nagengast FM, Bonenekamp JJ, van Krieken JHJM. Preventieve resectie van erfelijk, diffuus maagcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2417-20. 17 Norton JA, Ham CM, van Dam J, et al. CDH1 truncating mutations in the E-cadherin gene: an indication for total gastrectomy to treat hereditary diffuse gastric cancer. Ann Surg. 2007;245:873-9. 18 Capelle LG, van Grieken NC, Lingsma HF, et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology. 2010;138:487-92. 19 Erfelijke tumoren: richtlijnen voor diagnostiek en preventie. Leiden/ Rotterdam: Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren en Vereniging Klinische Genetica Nederland, Werkgroep Klinische Oncogenetica, 2010. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731 7

20 Songun I, Putter H, Meershoek-Klein Kranenbarg EM, Sasako M, van de Velde CJ. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol. 2010;11:439-49. 21 Correa P. The biological model of gastric carcinogenesis. IARC Sci Publ. 2004;157:301-10. 8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2731