VRIJWARINGSCLAUSULE Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013 2014 Interpretatie van zuurbase stoornissen bij de hond en kat door Francis COMBES Promotoren: Prof. dr. Stanislas Sys Prof. dr. Ingeborgh Polis Literatuurstudie in het kader van de Masterproef 2014 Francis Combes
VOORBLAD TITELBLAD INHOUDSOPGAVE ABSTRACT p. 1 INLEIDING p. 2 LITERATUURSTUDIE p. 3 Situering p. 3 Geschiedenis p. 4 1. Het belang van ph p. 9 2. Buffers in een open systeem p. 11 3. Z/B stoornissen p. 15 3.1. Algemene beschouwingen p. 15 3.2. Respiratoire stoornissen p. 18 3.2.1. Respiratoire acidose p. 18 3.2.2. Respiratoire alkalose p. 19 3.3. Nietrespiratoire stoornissen p. 20 3.3.1. Metabole acidose p. 20 3.3.2. Metabole alkalose p. 22 3.4. Gemengde stoornissen p. 23 4. Diagnostiek p. 25 BESPREKING p. 29 REFERENTIELIJST p. 33 BIJLAGEN p. 35 I. Het SiggaardAndersen nomogram II. De methode van Stewart
ABSTRACT Studies wijzen uit dat er bij een groot aantal patiënten een deviatie van de zuurbase (Z/B) status kan worden vastgesteld. Deze kunnen tegenwoordig worden geëvalueerd in de eerstelijnsdiergeneeskunde. Afwijkingen op de Z/B status moeten in acht genomen worden bij de behandeling van de patiënt en bezitten ook een belangrijke prognostische waarde. De beroemde Henderson Hasselbalch vergelijking staat centraal in de klassieke benadering van Z/B afwijkingen. Deze wordt verder aangevuld met bijkomende concepten zoals de Buffer Base, Standaard Bicarbonaat, Base Excess, Standard Base Excess Stewart levert een nieuwe, maar klinisch omslachtige kijk op de Z/B homeostase. Tegenwoordig worden er inspanningen geleverd om de klassieke methode te unificeren met de modernere Stewart principes zodat deze laatste intuïtiever kunnen worden benaderd. Een correct uitgevoerde bloedgasanalyse is noodzakelijk om Z/B stoornissen zonder fouten te classificeren. Om een metabole acidose verder te evalueren kan men gebruik maken van de concepten 'Anion Gap' en 'Strong ion Gap'. Op het einde van deze literatuurstudie worden tot slot enkele handvaten voor de clinicus omtrent deze problematiek weergegeven. Key words: Bloedgasanalyse Eerstelijnsdiergeneeskunde Zuurbase 1
INLEIDING Deze literatuurstudie heeft tot doel een kort maar duidelijk overzicht te geven betreffende vaak voorkomende zuurbase (Z/B) stoornissen en hun dynamische eigenschappen in het lichaam, alsook de klinische relevantie aan te halen in de context van eerstelijns diergeneeskunde. Daarbij zal deze studie zich proberen te beperken tot de essentie. Allereerst wordt een situering en een kort overzicht gegeven van de geschiedenis van de Z/B problematiek. Daarbij wordt aangetoond dat verschillende opvattingen over de ph, de negatieve logaritme van de H + concentratie, nauw samenhangen met de gebruikte definitie van een zuur. Dit leidde doorheen de 20ste eeuw tot vele nieuwe inzichten, maar ook tot onenigheden omtrent de interpretatie van de Z/B status. Zo ontstond er een klassieke interpretatiemethode van Z/B stoornissen waarbij bicarbonaat (HCO 3 ) een centrale rol wordt toebedeeld en een nieuwere methode van Stewart waar meer rekening wordt gehouden met alle kationen en anionen in het bloed. Een eerste hoofdstuk bespreekt het belang van de ph. Hierbij wordt aangegeven dat een zeer lage concentratie aan H + ionen al bij lichte schommelingen een grote invloed kan uitoefenen op de structuur en functie van molecules. De intracellulaire effecten van deze processen kan men inschatten door de parallelle verandering van de plasmaph te evalueren. Vervolgens worden chemische buffersystemen besproken. Deze zijn van essentieel belang voor het behoud van het evenwicht van de Z/B status. Het bicarbonaatcarbonzuur bufferpaar vormt de belangrijkste buffer in het bloed, gevolgd door hemoglobine en in mindere mate albumine. Via de vergelijking van HendersonHasselbalch staat het bicarbonaatcarbonzuur bufferpaar centraal in de diagnostiek van stoornissen op het Z/B systeem. Ook de intracellulaire buffers (vooral eiwitten en fosfaten) worden besproken, samen met de rol van transportsystemen die de overtollige protonen afvoeren uit de cel. Het respiratoir systeem kan het uitademen van CO 2 bijsturen, terwijl de nieren op een tragere manier de excretie van protonen en regeneratie van HCO 3 kunnen aanpassen. Een derde hoofdstuk behandelt de Z/B stoornissen. Deze stoornissen kunnen worden opgedeeld naargelang hun etiologie. Zo kunnen acidose of alkalose veroorzaakt worden door de respiratoire (opgedeeld in acute en chronische afwijkingen) of door de metabole component. Differentiëring van metabole acidose kan verder worden verfijnd via het gebruik van het concept 'Anion Gap' (AG). De AG schat de rol in van gefixeerde zuren in deze Z/B stoornis. Gemengde Z/B stoornissen met primaire afwijkingen in zowel de metabole (HCO 3 ) als de respiratoire (PCO 2 ) component komen echter zeer vaak voor. Dit benadrukt het belang van een kritische interpretatie van de bloedgasanalyseresultaten. Tot slot wordt in een vierde en laatste hoofdstuk de diagnostiek van Z/B stoornissen besproken. Via evaluatie van bloedgasanalyseresultaten kan inzicht worden verworven op de onderliggende oorzaak. Klassiek wordt deze informatie bekomen via een arterieel bloedstaal. Tegenwoordig kan men ook nuttige variabelen bekomen via veneuze bloedstalen, gecombineerd met pulse oximetry. 2
LITERATUURSTUDIE Situering Afwijkingen van het delicate evenwicht van waterstofionen in de extra en intracellulaire vloeistoffen zijn een vaak voorkomende complicatie van verschillende pathologiën. Hoewel dit onderwerp meerdere malen wordt aangehaald in de theoretische lessen van de opleiding tot dierenarts, blijft dit echter meestal aanwezig als een vaag begrip waar men slechts in een gering aantal casuïstieken aandacht op vestigt. Toch wijzen studies uit dat er bij een groot aantal patiënten een deviatie van de Z/B status kan worden vastgesteld. Zo toont een uitgebreide studie op 1805 honden en katten met diverse aandoeningen aan dat 49% van deze populatie in metabole acidose verkeerden 1. Een kleiner percentage (19%) ervan verkeerden in een metabole alkalose 1. De gezelschapsdieren in die studie vertoonden een brede waaier aan pathologiën, waarvan een groot aantal patiënten meerdere aandoeningen gelijktijdig hadden. Meestal ging het over respiratoire ziekten, obstructies van het darmkanaal, toediening van furosemide en nierziekten. Ook werden in vele gevallen bewijzen van hypovolemische alkalose gevonden. Bij de honden en katten met metabole alkalose werden eveneens onevenwichten in de electrolyten homeostase waargenomen, hypochloremie en hypokalemie in het bijzonder. Dit wijst dan ook op het belang van electrolytenmonitoring in de Z/B problematiek. De monitoring en bijsturing van Z/B onevenwichten in het bloed wordt vooral gebruikt in de spoedgeneeskunde. Deze vereist in vele gevallen gespecialiseerde apparatuur, zoals dure bloedgasanalyse toestellen, zodat het toepassen van de kennis over zuurbase stoornissen klassiek wordt toegewezen aan meer gespecialiseerde diergeneeskundige instellingen. Tegenwoordig zijn er echter al veel betaalbaardere toestellen op de markt zodat het aanpakken van deze problematiek ook een plaats heeft verworven in de eerstelijnsdiergeneeskunde 2. ph regulatie kan voorgesteld worden als een samenwerking van voornamelijk 3 systemen: intra en extracellulaire buffers, modulatie van ventilatie en renale klaring. Hierbij is het HCO 3 buffersysteem van essentieel belang aangezien dit systeem enerzijds capabel is om Z/B onevenwichten binnen enkele seconden aan te pakken en anderzijds een 'open' systeem is die de bufferfunctie van HCO 3 linkt aan de ventilatie zodat dit systeem de buffercapaciteit binnen enkele minuten enorm kan verhogen. Dit buffersysteem staat dan ook centraal in de diagnostiek van Z/B stoornissen. Ook de nieren kunnen binnen enkele uren tot dagen de zuursecretie verhogen of verlagen en de HCO 3 reabsorptie en regeneratie kunnen worden aangepast om een constante ph te behouden. Dit renaal systeem is het traagst in zijn respons maar is meest in staat om de afwijkende ph terug te herstellen 3. 3
Geschiedenis a Om de verschillende standpunten omtrent Z/B stoornissen beter te kunnen begrijpen, wordt hieronder een korte samenvatting van de geschiedenis van deze problematiek weergegeven. De geschiedenis van de benadering van Z/B stoornissen heeft een nauwe relatie met de evolutie van de definitie van een zuur. In de jaren 1880 definieerde Arrhenius, in zijn gegeneraliseerde vorm, een zuur als een substantie die bij oplossing in water een verhoogde concentratie van waterstofionen teweegbrengt. Tegen 1900 werd door Naunyn voorgesteld dat de Z/B status ook deels afhankelijk was van electrolyten, natrium en chloride in het bijzonder. Deze definitie werd omstreeks 1920 in acht genomen bij het definiëren van de biochemische Z/B status door Van Slyke, de voorloper van het hedendaags gebruikt SiggaardAndersen nomogram, die de ph in relatie brengt met de PCO 2. Omstreeks diezelfde periode werd na de eerste wereldoorlog een zuur anders gedefinieerd door zowel Brønsted als Lowry, als zijnde een substantie die een proton (een waterstof ion) kan doneren. Zo zal een zuur HA een proton afstaan in oplossing bij zijn dissociatie tot een anion A. Ook Lewis poneerde rond die periode een andere definitie omtrent zuren. Hij definieerde een zuur als een substantie die een electronenpaar kan accepteren om een covalente binding aan te gaan. Een definitie die vooral gebruikt wordt in de organische scheikunde. De definitie van een zuur is dus afhankelijk van de context waarin ze gebruikt wordt. Hoewel de Arrhenius en Lewis definities ook van toepassing zijn in waterige oplossingen, zullen vooral de Van Slyke en BrønstedLowry definities worden gebruikt met betrekking tot bloedplasma omdat water zowel protonen als hydroxylionen kan leveren. De BrønstedLowry definitie gaf ook een verklaring aan buffersystemen bestaande uit zwakke zuren met hun zouten. Henderson was de eerste die het belang van het bicarbonaatcarbonzuur buffersysteem inzag en dit leidde dan ook tot de beroemde HendersonHasselbalch vergelijking. [ ] Deze HendersonHasselbalch vergelijking brengt de ph in relatie met de concentratie van bicarbonaat en de partieeldruk van CO 2 in een oplossing, maar kan in principe worden gebruikt voor alle zwakke zuren in die oplossing. [ ] a Als centraal uitgangspunt worden de artikels "A brief history of clinical acid base" door auteur Story D.A.(2004) in Critical Care 8, 253258 en "Clinical utility of Stewart's method in diagnosis and management of acidbase disorders" door auteur Rastegar A.(2009) in Clinical Journal of American Society of Nephrology gebruikt. Indien de meer uitgebreide referentielijst geraadpleegd wil worden, wordt dan ook doorverwezen naar deze bronartikels. 4
Hierin is 6,1 de pka van bicarbonaat bij 37 C. Deze is praktisch geldig bij temperaturen tussen 30 en 40 C en ph waardes van 7,07,6 24. De 0,03 ((meq/l)/mmhg) is de oplosbaarheidscoëfficiënt (α) van CO 2. Deze vergelijking toont aan dat de ph van extracellulaire vloeistof afhankelijk is van de ratio tussen [ HCO 3 ] en PCO 2. [ ] [ ] [ ] [ ] Voor eenzelfde oplossing van zwakke zuren kan worden gesteld dat alle zwakke zuren in die oplossing in evenwicht zullen zijn met dezelfde pool van waterstofionen. Dit heet men het isohydrisch principe. In de fysiologie bekomt men de Z/B status door de ratio van opgeloste CO 2 met HCO 3 te vergelijken. Via het isohydrisch principe kan men echter stellen dat deze niet noodzakelijk de primaire mechanismen vormen voor afwijkingen van zowel de respiratoire als de metabole component. Via het gebruik van de BrønstedLowry definitie van een zuur en de HendersonHasselbalch vergelijking als leidraad, vestigden vele fysiologen na 1955 hun aandacht op de controle van protonen in het bloed door zwakke zuren en hun anionen, in het bijzonder bicarbonaationen. Er werd meer en meer aangenomen dat de plasmabicarbonaatconcentratie niet enkel een indicator van de Z/B status was, maar ook de voornaamste determinant vormde van de metabole component. Dit werd echter door tegenstanders aanzien als een belangrijk probleem. Het gebruik van de HendersonHasselbalch vergelijking laat niet toe om veranderingen in de metabole component volledig los te koppelen van veranderingen in de respiratoire component. Om dit probleem aan te pakken werden door verschillende groepen bijkomende concepten ontwikkeld 4. In een poging om de bicarbonaat veranderingen los van de PCO 2 te quantificeren werd het principe van ' standaard bicarbonaat ' ontwikkeld; de [ HCO 3 ] waarde waarbij PCO 2 wordt gestandardiseerd op 40 mmhg 5. Omstreeks diezelfde periode werd het gelijkaardige principe van Base Excess (BE) ontwikkeld. Deze Base Excess werd opgesteld in 1958 door de Deense SiggaardAndersen. Base Excess wordt gedefinieerd als de hoeveelheid sterk zuur (meq/l) dat moet worden toegevoegd aan bloed om het bloedstaal terug op een ph van 7,40 te titreren nadat de PCO 2 op de referentiewaarde van 40 mmhg werd gebracht; het stelt daarom de extra hoeveelheid aanwezige buffer base (BB) voor in het bloed in vergelijking met standaardcondities, onafhankelijk van veranderingen in PCO 2. Deze eerder ontwikkelde buffer base omvat zowel bicarbonaat als alle andere aanwezige bloedbuffers. De BE van bloed met een ph van 7,40 en PCO 2 van 40 mmhg zal bijgevolg 0 meq/l zijn. Om deze BE vlot te kunnen achterhalen in een klinische setting ontwikkelde SiggaardAndersen eveneens een nomogram a, gebaseerd op empirische data. De mathematische omzetting van dit nomogram wordt gebruikt voor berekeningen in bloedgasanalysetoestellen. Het gebruik van dit door Denen ontwikkelde BE werd echter bekritiseerd door de Amerikanen omdat deze in vitro metingen op bloed niet noodzakelijk de in vivo Z/B status van de hele extracellulaire vloeistof (ECF) weerspiegelden. Zo kon een chronische respiratoire acidose (primair verhoogde PCO 2 ) met een compensatoir verhoogde HCO 3 concentratie verkeerd worden gediagnosticeerd als primaire metabole alkalose (primair a Een uitgebreide bespreking van dit SiggaardAndersen nomogram kan men in de bijlage vinden. 5
verhoogde HCO 3 ). Dit leidde dan ook tot "The great transatlantic acidbase debate". Deze onduidelijkheid leidde tot de ontwikkeling van "Standard Base Excess" (SBE), een parameter die de buffering van zowel bloed als de rest van het ECF in vivo inschat. Deze SBE gebruikt gestandaardiseerd anemische bloed (hemoglobine is 5 g/dl) aangezien dit gelijkaardig wordt geacht aan de buffering van het gehele ECF. Ter vervanging van BE werd door de Amerikanen een zestal 'richtlijnen' opgesteld om veranderingen in PCO 2 te corrigeren voor veranderingen in HCO 3 of omgekeerd. Hoewel de HendersonHasselbalch vergelijking en de centrale rol van HCO 3 in de Z/B status algemeen werd aanvaard, geloofden sommige onderzoekers toch dat een meer volledige beschrijving die alle anionen en kationen omvatte moest worden opgesteld. Ook het onvermogen van de klassieke benadering om de vele mogelijke oorzaken van metabole acidose te achterhalen werd aangekaart 4. Zo introduceerden Singer en Hastings in 1948 het eerder genoemde concept van "Buffer Base" (BB) als de som van alle aanwezige buffers in het bloed. Dit werd gelijk gesteld aan het verschil van alle "gefixeerde "kationen met alle "gefixeerde "anionen. Een "gefixeerd ion" werd aanzien als een ion die niet in staat was om een proton af te geven of op te nemen. Via deze terminologie worden kationen zoals Na +, K + en Ca 2+ aanzien als basen, en anionen zoals Cl als zuren. "Nietgefixeerde anionen" konden wel protonen opnemen en bijgevolg als buffer fungeren. Aangezien alle kationen in het bloed volledig gedissocieerd zijn en de som van alle kationen gelijk moet zijn aan de som alle anionen, kan men de hoeveelheid Buffer Base dus aanzien als de som van alle nietgefixeerde anionen. Dit concept was een semiquantitatieve indicator van veranderingen in de metabole component, onafhankelijk van de PCO 2. Een gelijkaardig, maar meer gebruikt concept was de 'Anion Gap' (AG). Deze AG past de wet van electroneutraliteit toe op plasma ionen zodat de hoeveelheid kationen gelijk moet zijn aan de hoeveelheid anionen. De AG wordt gedefinieerd als het verschil van de gemeten kationen met de gemeten anionen en stelt de hoeveelheid ongemeten anionen in plasma voor. Dit zijn vooral eiwitten, fosfaten, sulfaten en andere ongedefinieerde anionen 6. [ ] [ ] Ook deze benadering heeft zijn beperkingen. Zo kan het voorkomen in kritisch zieke patiënten dat verminderde albumine (een ongemeten anion) concentraties leiden tot het verlagen van de verwachte AG, een proces dat interferenties veroorzaakt met andere oorzaken die deze AG beïnvloeden 7. In de late jaren 1970 en vroege jaren '80 introduceerde Stewart a een alternatieve kijk op de Z/B fysiologie en het concept van 'Buffer Base'. Stewart vond dat de benaderingen waarin bicarbonaat en a Het Stewart principe wordt meer uitgebreid besproken in de bijlagen. 6
BE centraal stonden ontoereikend. Ze verklaarden niet het primair mechanisme achter complexe Z/B stoornissen. Stewart stelde op basis van regels over electroneutraliteit, massa behoud en electrolyten dissociatie 3 onafhankelijk veranderlijke variabelen op: PCO 2, Strong Ion Difference (SID) en total weakacid concentration (A tot ). De concentraties van HCO 3 en de ph zullen dan afhankelijk zijn van deze 3 variabelen (zie Fig.1). Figuur 1. Stewart's 'onafhankelijke variabelen': SID, A tot an PCO 2, samen met de dissociatie constante van water K w, bepalen de 'afhankelijke variabelen' [ H + ] en [HCO 3 ]. (Naar: Corey H.E. (2004). Benchtobedside review: Fundamental principles of acidbase physiology. Critical Care 9,184192) De alternatieve benadering van Stewart heeft de kijk op ongemeten ionen verfijnd; deze is vooral van toepassing op het gedetailleerder beschrijven van de oorzaken van metabole acidose. De klassieke, beschrijvende, benadering van de Z/B problematiek is doorheen de jaren geëvolueerd naar meer quantificerende methodes. Deze meer ingewikkelde moderne principes kunnen echter worden geïncorporeerd in de intuïtievere klassieke benaderingen op de Z/B status a om een meer verfijnde en complete interpretatie te geven aan deze stoornissen. Deze unificatie verloopt echter niet altijd vlekkeloos. Hoewel de verschillende methoden in hun gebied steeds valabel blijven zullen sommige vraagstukken echter de voorkeur genieten van één specifieke methode. De oudere, beschrijvende methodes gebaseerd op de HendersonHasselbalch vergelijking zullen hun dienst bewijzen in het classificeren van Z/B stoornissen, terwijl de nieuwere begrippen zoals SID en A tot zich beter lenen tot het quantificeren van variabelen en het opstellen van hypothesen omtrent de onderliggende mechanismen van deze stoornissen 11. a Zo kan men bijvoorbeeld de HendersonHasselbalch vergelijking aanpassen om ze meer compatiebel te maken met moderne data. De HendersonHasselbalch vergelijking voorspelt een lineaire relatie tussen de ph en de log pco 2. Het is echter aangetoond dat deze nietlineair verloopt. Dit probleem kan echter worden opgelost door de HendersonHasselbalch vergelijking te corrigeren met de begrippen uit Stewart's benadering 11. Andere klassieke begrippen zoals BE en AG kunnen op gelijkaardige wijzes worden gecorrigeerd om bijvoorbeeld te voldoen aan multicompartimentele modellen 11. ( ) K 1 = evenwichtsconstante van de HendersonHasselbalch vergelijking, K a = dissociatie constante van het zwak zuur, α = oplossing van CO 2 in plasma. 7
Figuur 2. Alle 3 methoden delen enkele primaire actoren en alle 3 bezitten afgeleide variabelen om het Z/B evenwicht beter te beschrijven 11. Dit kort overzicht van de geschiedenis van de Z/B problematiek toont aan dat verschillende opvattingen over de ph nauw samenhangen met de gebruikte definitie van een zuur. Dit leidde doorheen de 20ste eeuw tot vele nieuwe inzichten, maar ook tot onenigheden omtrent de interpretatie van de Z/B status. In een poging om de bicarbonaat gecentreerde benadering nauwkeuriger te maken betreffende haar diagnostische waarde stelde Stewart enkele regels op die onafhankelijke en afhankelijke variabelen definiëren. De Stewart methode lijkt een meer complete uitleg te bieden dan de benaderingen waarin HCO 3 centraal staat voor vele metabole Z/B stoornissen in een critical care setting. Ze is echter gecompliceerder en vereist de meting van extra parameters in het bloed en is daarom praktisch minder bruikbaar. De traditionele methode wordt daarboven ook ondersteund door een enorme hoeveelheid van empirische bewijzen en men heeft aangetoond dat via kleine correcties aan het klassieke model dezelfde informatie kan worden bekomen als deze verkregen met de berekeningen van Stewart. 8
1. Het belang van ph De unieke secundaire (αhelix of βsheet) en tertiaire structuur van grote molecules zoals eiwitten wordt onder andere bepaald door de positieve en negatieve ladingen van bepaalde groepen en regionen binnen molecules. Associatie en dissociatie van waterstofionen bepalen of een functionele groep al dan niet elektrisch geladen zal zijn 13. De meerderheid van de waterstofionen zijn afkomstig van metabole processen, terwijl de rest afkomstig is uit de voeding. Ook is er dagelijks een kleine hoeveelheid verlies van base via het spijsverteringsstelsel, dit kan gelijk gesteld worden aan een aanvoer van zuren. De som van dit alles levert elke dag 50100 meq aan protonen op 14. In waterige oplossingen zullen protonen normaal gezien electrostatisch gebonden voorkomen op H 2 O, resulterend in hydroniumionen (H 3 O + ) 14. Hoewel deze protonen slechts voorkomen aan een concentratie die een miljoen maal lager ligt dan die van electrolyten (nanoeq/l in plaats van meq/l), zullen deze zeer reactieve waterstofionen toch een groot effect uitoefenen op de functies van grote molecules. Binnen de fysiologische ph schommelingen zullen niet zozeer de carboxyl (COO, volledig geïoniseerd) en aminogroepen (NH 2, niet geïoniseerd) veranderen van ionisatietoestand, maar wel de zijketens van deze moleculen. Naarmate de verandering in protonconcentratie zullen eiwitten protonen opnemen en afstaan, resulterend in veranderingen van lading en moleculaire configuratie. Lichte schommelingen van de ph zullen bijgevolg de vorm en daardoor de functie en enzymatische activiteit van grote molecules bepalen a. Ook de zwakke van der Waals en hydrofobe interacties tussen enzymes en hun substraten zullen waarschijnlijk worden aangetast 13. Om dit te beletten moet de ph binnen strikte grenzen behouden worden aangezien de maximale enzymatische activiteit meestal slechts wordt waargenomen binnen een beperkt phbereik. Figuur 3. De ph kent een omgekeerd exponentiële relatie met de concentratie aan protonen 14. a Zo zal de activiteit van de alomtegenwoordige Na + /K + ATPase halveren wanneer de ph daalt met 1 eenheid. De activiteit van fosfofructokinase daalt met 90% wanneer de ph daalt met slecht 0,1 15. 9
Veranderingen van de ph vertonen hun effecten vooral op het intracellulaire niveau. Hoewel deze parameter klinisch niet kan worden bepaald, zal ze parallel variëren met de ph van de extracellulaire vloeistof (ECF). De Z/B status kan bijgevolg meestal ingeschat worden aan de hand van de plasma ph 16. In de cellen heerst er echter een buffercapaciteit die ongeveer 5 maal hoger ligt dan die van de ECF. De intracellulaire ph zal daardoor minder drastisch veranderen dan de ph buiten de cellen 15. Er bestaan twee fysiologisch belangrijke klassen van zuren: koolstofzuren en nietkoolstofzuren. CO 2, een koolstofzuur, wordt via het energiemetabolisme continu aangemaakt. Dit CO 2 kan dan vervolgens combineren met H 2 O om H 2 CO 2 te vormen, een zuur. Nietkoolstof zuren daarentegen ontstaan vooral uit het eiwitmetabolisme. Zo zal oxidatie van zwavelhoudende aminozuren resulteren in vorming van H 2 SO 4. Dit laatste is echter slechts een fractie van de dagelijkse CO 2 productie 16. Afwijkingen naar onder of naar boven van een normale plasma ph (ph = 7,40) worden respectievelijk acidemie en alkalemie genoemd. De termen acidose en alkalose beschrijven de processen die leiden tot afwijkingen van de ph 17. Deze laatste worden echter meestal ook gebruikt in plaats van acidemie en alkalemie. Acidose en alkalose kunnen in tegenstelling tot acidemie en alkalemie samen voorkomen. ph waarden onder 6,85 en boven 7,8 zijn niet meer compatibel met overleving 15. Het bepalen van de Z/B status bezit ook een belangrijke prognostische waarde. Zo zal de aanwezigheid van lactaatacidose (een metabole acidose) een goede indicator vormen voor hypoperfusie, infectie risico en mortaliteit. Er is ook een sterke correlatie vastgesteld tussen het verdwijnen van lactaat acidose en de overlevingskans van een patiënt 18. De prognostische waarde van de bepaling van lactaatacidose in kritisch zieke patiënten vergroot nog wanneer ze wordt gecombineerd met de bepaling van BE 19. Samengevat kan men dus stellen dat de meerderheid van de protonen afkomstig zijn uit het metabolisme. De zeer lage concentratie aan H + ionen, weergegeven als ph, kan bij lichte schommelingen al een grote invloed uitoefenen op de structuur en bijgevolg de functie van molecules. De effecten van deze processen zullen vooral een gevolg zijn van intracellulaire veranderingen. Deze kan men inschatten door de parallelle verandering van plasma ph te evalueren. Afwijkingen op de Z/B status worden geclassificeerd naargelang hun primaire oorzaak en bezitten een belangrijke prognostische waarde. De initiële verdediging tegen deze afwijkingen wordt verzorgd door chemische buffersystemen. Dit wordt besproken in het volgende hoofdstuk. 10
2. Buffers in een open systeem Aangezien lichte schommelingen van de ph al een groot effect kunnen hebben op de functies van vele molecules in het organisme, zijn er automatische buffersystemen nodig die deze afwijkingen op een onmiddellijke basis kunnen temperen. Een buffer minimaliseert verandering in ph door protonen op te nemen of af te staan. Een bufferpaar bestaat uit een zwak zuur en zijn geconjugeerd zout. Zwakke zuren, die dus niet volledig geïoniseerd zijn in oplossing, kunnen een teveel aan protonen of hydroxylionen opvangen of afgeven 13. Hoewel buffers best presteren wanneer hun pka rond de ph ligt, zal het bicarbonaatcarbonzuur bufferpaar met zijn pka van 6,1 toch de belangrijkste buffer zijn in de ECF omdat het zo talrijk aanwezig is 20. Buffering van protonen via bicarbonaat levert H 2 CO 3 op dat direct wordt omgezet in CO 2 en H 2 O via het enzyme carboanhydrase. Bij elke buffering van een proton zal één bicarbonaatmolecule verloren gaan. Aangezien de ontstane CO 2 kan worden afgevoerd via de longen zal het reactieevenwicht opschuiven naar rechts en kunnen nog meer protonen worden gebufferd. Ter compensatie van metabole acidose kan dit systeem nog verder gaan; via hyperventilatie zal de PCO 2 dan onder de 40 mmhg zakken, wat het evenwicht nog meer doet opschuiven naar H + eliminatie 14. Aangezien enerzijds de CO 2 acuut kan worden afgevoerd via de longen en anderzijds HCO 3 op een meer chronische wijze kan worden gegenereerd door de nieren, spreekt men van een 'open' systeem 21. Dit systeem werkt echter in beide richtingen waardoor een opstapeling van CO 2 zal resulteren in een verhoogd aantal protonen in oplossing en bijgevolg een dalende ph. CO 2 in het plasma diffundeert ook in de rode bloedcellen (RBC) waar het via het carboanhydrase wordt omgezet in H + en HCO 3. De ontstane protonen worden gebufferd door het aanwezige hemoglobine en de bicarbonaat ionen worden terug naar het plasma getransporteerd via uitwisseling met Cl ionen. Dit laatste wordt de 'Chloride shift' genoemd 22. In tegenstelling tot bicarbonaat, spelen proteïnen echter een beperkte rol in de ECF buffering. Van de nietbicarbonaat buffers in bloed wordt 80% van de buffering verzorgd door hemoglobine en 20% door andere plasmaproteïnes, vnl. albumine 14. De snelle fysiologische respons op een verandering van de ph bestaat ten eerste uit buffering door bicarbonaationen in de ECF gevolgd door intracellulaire buffering via eiwitten en fosfaten. Dit antwoord vindt plaats binnen enkele seconden tot minuten na verhoging van de ph van de ECF. Ook de alveolaire ventilatie wordt gestimuleerd zodat de PCO 2 zakt tot onder de normaalwaardes, wat de buffercapaciteit van het bicarbonaat systeem verhoogt 14. De respons van het respiratoir systeem start onmiddellijk en is maximaal na enkele uren. De opgebruikte bicarbonaationen moeten echter terug aangevuld worden. De nieren vervullen daarin een tragere respons die opgestart wordt na enkele uren en maximaal zal zijn na 2 tot 5 dagen 14. 11
Titreerbare zuren (vooral fosfaat) doen dienst als buffer in de renale tubuli en capteren daar bijgevolg gefiltreerde of gesecreteerde vrije protonen om ze af te voeren via de urine. In de renale tubuli komt fosfaat geconcentreerd voor en de pka van het Na 2 HPO 4 / NaH 2 PO 4 bufferpaar (pka = 6,8) ligt binnen het phbereik van de tubulus vloeistof, wat de buffercapaciteit maximaliseert 14. Deze manier van H + afvoering is echter gelimiteerd. De excretie van ammonium ionen (NH + 4 ) daarentegen kan tot 10 maal verhogen en vormt daardoor de belangrijkste adaptieve respons op een verhoogde zuurbelasting in de nieren 14. Deaminatie van aminozuren in de lever produceert NH 3 dat vervolgens in ureum of glutamine wordt geïncorporeerd. Uit de ureogenese ontstaan waterstofionen die HCO 3 zullen opgebruiken. De nieren zullen, behalve ureum, ook een deel van dit NH 3 rechtstreeks in de urine uitscheiden als NH + 4. Daardoor wordt dit ammonium weggeleidt van de ureogenese zodat er netto een verlies van H + en een winst van HCO 3 plaatsvindt 14. Ook de uit de lever afkomstige glutamine wordt verder gemetaboliseerd ter hoogte van de proximale tubuli 16. Hierdoor komen de eerder geïncorporeerde NH 3 ionen opnieuw vrij. Verder metabolisme van het αketoglutaraat levert daarbij nog eens 2 HCO 3 molecules op die terug in de systemische circulatie zullen belanden 16. Het NH 3 diffundeert naar het lumen, wordt er geïoniseerd tot NH + 4 na associatie met H + en wordt dan samen met Cl geëxcreteerd in de urine 20. Bicarbonaat zal in de primaire urine associëren met gefiltreerde of gesecreteerde protonen tot H 2 CO 3 en wordt dan door carboanhydrase direct omgezet tot CO 2 en H 2 O. Dit CO 2 diffundeert in de tubuluscellen en wordt intracellulair op dezelfde manier terug omgezet tot HCO 3 dat dan via een transportsysteem in het bloed belandt terwijl H + luminaal wordt gesecreteerd om nog meer HCO 3 binnen te trekken. Zoals eerder besproken kunnen deze luminale H + ionen ook associëren met andere anionen zoals fosfaten om vervolgens geëxcreteerd te worden in de urine 4. Ook CO 2 dat intracellulair ontstaat via het metabolisme van de renale cellen wordt op deze manier weggewerkt (Fig.4). De nieren zijn dus cruciaal in het behoud van normale HCO 3 spiegels in het bloed. Ze reabsorberen praktisch alle gefilterde HCO 3 en regenereren bicarbonaat dat eerder getitreerd werd door endogene nietvluchtige ("gefixeerde") zuren. Ook staan ze in voor de excretie van protonen via titreerbare zuren (vooral fosfaat) en ammonium zouten 14. Reabsorptie van bicarbonaat heeft echter een drempelwaarde van 25 meq/l en is gekoppeld aan reabsorptie van natriumionen. Hierdoor zal bij hypervolemie, wat gepaard gaat met verhoogde excretie van natriumionen, minder HCO 3 worden gereabsorbeerd. Het omgekeerde geldt bij hypovolemie 23. 12
Figuur 4. Voornaamste hepatische en renale Z/B mechanismen. Intracellulaire eiwitten vervullen een belangrijke rol in de totale bufferrespons van het lichaam. Intracellulair geldt een ph waarde van 6,9 7,3. De voornaamste intracellulaire buffers zijn eiwitten. Bicarbonaat, inorganisch (HPO 2 4 ) en organisch (ATP, ADP, 2,3DPG) fosfaat spelen echter ook een rol, maar gezien hun lage intracellulaire concentraties zal deze slechts minimaal zijn 13. De belangrijkste twee intracellullaire buffersystemen, zijnde eiwitten en in mindere mate fosfaat, zullen protonen capteren maar intracellulair houden. De aanwezigheid van transportsystemen die deze overtollige protonen kunnen afvoeren is dus een vereiste om de intracellulaire ph constant te kunnen houden. Deze zullen echter energie vereisen aangezien de electrochemische gradiënt voor protonen naar binnenin de cel is gericht. Twee H + transportprocessen zullen hierin een prominente rol spelen: een H + ATPase en een antiporter die H + uitwisselt met een ander ion (meestal Na + ) 13. Andere auteurs halen echter ook het belang van de Cl /HCO 3 pomp hierbij aan 15. De bekomen ph na toevoeging van een zuur of base in een oplossing met een bufferpaar kan men uitrekenen via de vergelijking van HendersonHasselbalch. Via het isohydrisch principe kan men stellen dat er slechts één bufferpaar moet gekend zijn om de ph van een oplossing te bepalen. In een klinische setting gebruikt men hiervoor het bicarbonaatcarbonzuur bufferpaar 14. 13
De totale buffercapaciteit van bloed is afhankelijk van de totale aanwezige bufferconcentratie en de ph. Hoe verder de ph verwijderd is van de pka van een buffer, des te kleiner de buffercapaciteit. Om dit weer te geven wordt de term "Buffer Base" (BB) gebruikt. Dit stelt de som van alle buffervormen in het bloed voor die protonen kunnen opnemen (zoals HCO 3, Hb, HPO 2 4, 2,3DPG, plasmaproteïne anionen ). Normaal is BB gelijk aan ongeveer 48 mmol/l 21. Buffers zijn dus van essentieel belang voor het behoud van het evenwicht betreffende de Z/B status. Het bicarbonaatcarbonzuur bufferpaar vormt de belangrijkste buffer in het bloed, gevolgd door hemoglobine en in mindere mate albumine. Het bicarbonaatcarbonzuur bufferpaar staat centraal in de diagnostiek van stoornissen in het Z/B systeem via de vergelijking van HendersonHasselbalch, maar kan uitgebreid worden naar andere buffersystemen via het isohydrisch principe. Intracellulair heerst een 5 maal hogere buffercapaciteit dan in het ECF. Deze intracellulaire buffers bestaan vooral uit eiwitten en in mindere mate uit fosfaten en vereisen de samenwerking van transportsystemen waarmee de overtollige protonen kunnen worden afgevoerd. Op een subacute tot chronische basis is samenwerking van deze buffersystemen met fysiologische homeostase mechanismen nodig. Het respiratoir systeem kan het afvoeren van PCO 2 bijsturen terwijl de nieren op een tragere manier de excretie van H + en regeneratie van HCO 3 kunnen aanpassen. Dit laatste steunt op renale + metabolisatie van glutamine waarbij protonen worden afgevoerd via NH 4 en HCO 3 ionen geregenereerd worden. Ook gefiltreerd bicarbonaat kan terug in de algemene circulatie belanden via een op carboanhydrase gebaseerd systeem ter hoogte van de proximale tubuli. Fosfaten doen dienst als tubulaire buffers maar bezitten een gelimiteerde functie. 14
3. Zuurbase stoornissen 3.1. Algemene beschouwingen Het behoud van een stabiele ph is van essentieel belang voor het normaal functioneren van een organisme. Chemische buffersystemen werken samen met fysiologische compensatie mechanismen om afwijkingen van de Z/B status tot een minimum te beperken. Soms treden er echter toch significante stoornissen op van dit systeem zodat de effecten op macroscopisch vlak kunnen waargenomen worden. De voortdurende productie van CO 2 uit het metabolisme levert via het bicarbonaatbuffersysteem de meeste protonen op a. In normale omstandigheden zijn de longen in staat om de PCO 2 constant te houden op 40 mmhg. Dit CO 2 kan zich echter ophopen tijdens periodes van intensieve inspanning of bij respiratoire problemen en bijgevolg een extra last leggen op de Z/B homeostase 15. Protonen kunnen ook hun oorsprong hebben vanuit het eiwitmetabolisme, vetmetabolisme of onvolledige oxidatie van glucose tot lactaat. De hoeveelheid protonen hieruit afkomstig zijn minder talrijk dan deze uit het CO 2 transport maar moeten desalniettemin constant door de nieren worden afgevoerd 15, a. Tijdens ziekte stijgt de protonen belasting meestal als gevolg van verhoogde eiwitafbraak of een ontoereikende excretie van H + door de nieren. In andere gevallen, zoals bij braken, is er een overmatig verlies van protonen 15. Een Z/B stoornis dient in acht te worden genomen bij stoornissen in totale CO 2, electrolyten of andere suggestieve ziekteprocessen (nierfalen, diabetis mellitus...) of symptomen (braken, diarree...). Objectieve bevindingen op het klinisch onderzoek (bv. hyperventilatie) zijn echter onbetrouwbaar als indicatoren van Z/B stoornissen want deze zijn vaak niet aanwezig 1. Een bloedgasanalyse is daarom steeds noodzakelijk om Z/B stoornissen zonder fouten te classificeren 1. Na het bepalen van het type Z/B stoornis moet men deze trachten te koppelen aan de voorgeschiedenis en objectieve bevindingen van de patiënt. De termen acidose en alkalose verwijzen naar de pathofysiologische processen waarbij respectievelijk zuren of basen opstapelen in het lichaam. De termen acidemie en alkalemie verwijzen dan specifiek naar de afwijkende phtoestand van het bloed. Zo kan een patiënt met chronische respiratoire alkalose toch een bloedph binnen fysiologische grenzen vertonen door renale compensatie en bijgevolg geen alkalemie vertonen 14. Z/B stoornissen tasten ook de K + distributie in het lichaam aan. Acidose leidt tot hyperkalemie en alkalose tot hypokalemie. De hyperkalemie bij acidose is onder andere een gevolg van een verminderde activiteit van de Na + /K + ATPase in alle cellen. Intracellulaire acidose stimuleert ook het vrijkomen van K + vanop intracellulaire anionen, zodat ook dit K + in de ECF zal belanden. In geval van alkalose stimuleren hoge HCO 3 concentraties op een gelijkaardige manier de K + opname in de cellen. Omwille van invloeden van K + op de renale tubuli komt ook het omgekeerde voor. Hyperkalemie inhibeert NH 3 synthese en NH + 4 secretie, resulterende in metabole acidose. Hypokalemie verhoogt H + a In een grote hond zullen dagelijks ongeveer 5000 meq protonen gevormd worden uit CO 2 en ongeveer 100 meq protonen uit alle andere zuren samen 42. 15
eliminatie via stimuleren van tubulaire Na + /H + uitwisseling en basolateraal Na + /HCO 3 cotransport, NH 3 synthese en NH + 4 excretie en stimulatie van K + /H + uitwisseling in de ductus colligens 14. Er bestaan 4 primaire Z/B stoornissen: metabole acidose en alkalose, waarbij een netto teveel of tekort aan nietvluchtige zuren heerst en respiratoire acidose en alkalose die veroorzaakt worden door een netto teveel of tekort aan vluchtige zuren (opgeloste CO 2 ) 14. Respiratoire acidose is de toestand waarbij de PCO 2 gestegen is (hypercapnie) door alveolaire hypoventilatie, zoals bij gevorderde longstoornissen 15. Daarentegen is bij respiratoire alkalose de PCO 2 gedaald door alveolaire hyperventilatie (hypocapnie) zoals bij longstoornissen of sepsis 1. Tijdens metabole acidose heerst er een gedaalde ph en een gedaalde plasma HCO 3 concentratie. De oorzaak ligt bij een verhoogd HCO 3 verlies of verbruik door buffering van nietco 2 zuren ("gefixeerde zuren"). Dit wordt bijvoorbeeld gezien tijdens nierfalen, acute diarree, ethyleen glycol intoxicatie of diabetogene ketoacidose. Bij metabole alkalose is er een gestegen ph en plasma HCO 3 concentratie, deze is meestal afkomstig van een te hoog Cl verlies of hypoalbuminemie (albumine en Cl worden als zuren beschouwd) 14. Tabel 1. Parameters van simpele zuurbase stoornissen. Stoornis ph Primair Compensatie Metabole acidose st[ HCO 3 ] PCO 2 Metabole alkalose st[ HCO 3 ] PCO 2 Respiratoire acidose PCO 2 st[ HCO 3 ] Respiratoire alkalose PCO 2 st[ HCO 3 ] Elke primaire Z/B stoornis brengt een secundaire, compensatoire verandering in de tegenoverstaande component met zich mee. Deze adaptieve responsen zullen de phverandering tegenwerken maar zelden helemaal compenseren 14. Zowel respiratoire als renale compensatiemechanismen remmen af bij het benaderen van de normale ph 17. Een Z/B stoornis wordt als simpel beschouwd wanneer het bestaat uit de primaire stoornis en de verwachte secundaire respons. Er moet aan een "gemengde" Z/B stoornis gedacht worden wanneer deze secundaire respons te uitgesproken, in de verkeerde richting of te weinig aanwezig is. Dit wijst op ten minste twee aparte primaire Z/B stoornissen binnen eenzelfde patiënt. Bij dit type van stoornissen is het mogelijk dat er een normale ph aanwezig is. De acidose of alkalose wordt dan enkel opgemerkt door afwijkende HCO 3 en/of PCO 2 bepalingen 14. Dit benadrukt het belang van een systematische en volledige werkwijze te hanteren betreffende de evaluatie van de bloedgasanalyse. Ter compensatie voor metabole Z/B stoornissen zullen de respiratoire veranderingen snel optreden. Daarentegen, zullen de compensatiemechanismen voor metabole Z/B stoornissen een tragere renale respons omvatten die zowel een verhoogde HCO 3 absorptie als een verhoogde zuur excretie zal vertonen. Deze algemene regels definiëren een gemiddelde respons tegen Z/B stoornissen, maar voor een meer correcte inschatting wordt toch aangeraden om een Z/B map te raadplegen (zie Fig.5) 14. 16
Figuur 5. Z/B map. De donkere gebieden zijn een voorbeeld van vaak voorkomende PaCO 2 HCO 3 relaties binnen bepaalde 'simpele' Z/B stoornissen. 25 17
3.2. Respiratoire stoornissen 3.2.1. Respiratoire acidose Respiratoire acidose is het gevolg van een primair gestegen PaCO 2 (hypercapnie), de buffering bestaat uit een stijging van HCO 3 (zie tabel 4). Een verdubbeling van de PCO 2 van 40 naar 80 mmhg zal een daling van de ph van 7,4 naar ongeveer 7,2 induceren 27. Er moet een onderscheid gemaakt worden met chronische respiratoire acidose aangezien de nieren hier de tijd hebben gehad om een extra compensatoir effect te leveren (zie tabel 4). Vaak voorkomende oorzaken van respiratoire acidose zijn pathologiën die de ademhaling onderdrukken of de pulmonaire gasuitwisseling belemmeren alsook deze die verstoorde ventilatieperfusie verhoudingen induceren. Voorbeelden hiervan zijn opgelijst in tabel 2. Diffusie problemen zullen hierbij de minst voorkomende oorzaak vormen aangezien CO 2 ongeveer 20 maal betere diffusie vertoont dan O 17 2. De effecten van zuurstoftekort zouden dan veel sneller optreden dan de respiratoire acidose. Aangezien een aanwezige respiratoire acidose geen specifieke klinische symptomen vertoont (behalve deze van de onderliggende ziekte), moet deze Z/B stoornis worden geanticipeerd 17. Acute hypercapnie zal de cerebrale perfusie verhogen. Dit leidt tot een stijging van de intracraniale druk, wat een probleem vormt in patiënten met een hersenletsel. Wanneer de PaCO 2 stijgt tot boven de 100 mmhg, kan extreme centrale depressie plaatsvinden. Hypercapnie stimuleert eveneens de sympaticus zodat deze patiënten vatbaarder worden voor aritmieën. Ook zal er extreme vasodilatatie ontstaan zodat hyperemische mucosae te zien zullen zijn 2. De bloedgasanalyse zal een gedaalde ph met gestegen PCO 2 weergeven. Als gevolg van buffering zal ook de actuele HCO 3 gestegen zijn. Een verhoogde Totale Buffer Base (de som van alle buffers in het bloed) en een gewijzigde Base Excess worden niet waargenomen in acute respiratoire acidose aangezien de nieren nog de tijd niet hebben gehad om te compenseren en omdat de accumulatie van HCO 3 ontstaan uit buffering gepaard gaat met een evenredige daling van andere buffers zoals hemoglobine (Hb ) 15. Gestegen BE wordt echter wel gezien tijdens chronische gevallen van respiratoire acidose aangezien de nieren dan voor compensatie kunnen zorgen via regeneratie van HCO 3 en verhoogde uitscheiding van H + 15. H 2 O + CO 2 H 2 CO 3 H + + HCO 3 H + + Hb HHb De therapie voor respiratoire acidose bestaat voornamelijk uit mechanische ventilatie, die zowel de hypercapnie als de hypoxie zal bestrijden 2. Chronische respiratoire acidose moet echter traag worden gecorrigeerd. In gevallen van extreme hypercapnie zal hypoxie de drijfveer van de ademhaling zijn. Te agressieve O 2 therapie zou deze stimulans wegnemen waardoor de ademhaling nog meer belemmerd zou worden en de hypercapnie bijgevolg erger wordt. De acute opheffing van het CO 2 overschot zou ook niet gepaard gaan met een even snelle afname van renaal HCO 3, wat een iatrogene metabole 18
alkalose zou kunnen opleveren. Toediening van bicarbonaat wordt afgeraden om respiratoire acidose te behandelen aangezien deze meer substraat levert aan het bicarbonaat buffersysteem en de acidose dus erger zou kunnen maken 17. 3.2.2. Respiratoire alkalose Deze Z/B stoornis werd in een populatie van zieke honden en katten het minst frequent vastgesteld 28. Omwille van hyperventilatie zal primair de PaCO 2 gedaald zijn, als gevolg van buffering daalt de HCO 3 concentratie (zie tabel 4). Door bijkomende renale compensatie zal de hoeveelheid gedaalde HCO 3 echter hoger zijn tijdens chronische respiratoire alkalose 2. Extra protonen komen vrij uit de nietbicarbonaatbuffers en terwijl deze de HCO 3 concentratie doen dalen zullen meer nietbicarbonaatbuffers gegenereerd worden. De totale Buffer Base blijft dus gelijk 15. In chronische gevallen zal er een verhoogd verlies van HCO 3 via de nieren plaatsvinden, wat dan toch een gedaalde BE zal geven 15. H 2 0 + CO 2 H 2 CO 3 H + + HCO 3 H + + Hb HHb Vaak voorkomende oorzaken van respiratoire alkalose zijn longschade en inflammatieprocessen die intrapulmonaire receptoren stimuleren, directe stimulatie van het ademhalingscentrum (hitteslag, farmaca, sepsis, CZS stoornissen) en stimulatie van perifere chemoreceptoren bij hypoxemie. Klinisch zullen enkel de tekenen van de onderliggende ziekte op te merken zijn. De therapie bestaat uit de behandeling van het onderliggende ziekteproces, geen enkele andere therapie zal werkzaam zijn 2. Ook hier kan O 2 supplementatie worden gegeven terwijl de primaire oorzaak wordt behandeld 17. Tabel 2. Oorzaken van respiratoire zuurbase stoornissen 2, 13. Stoornis Oorzaak Respiratoire acidose* luchtweg obstructies, astma, shunt (verstoorde ventilatie/perfusie), longpathologie, pleuritis, hersenstam stoornis, neuromusculaire stoornis, oversedatie, ventilator stoornissen (hypoventilatie / te veel CO 2 in ingeademde lucht, te grote respiratoire dode ruimte ) Respiratoire alkalose** correctieve hyperventilatie bij metabole acidose, angst, erge anemie, hypotensie, cerebrovasculaire pathologie, sepsis, leverfalen, ventilator hyperventilatie, farmacologische respiratoire stimulatie, hypoxemie, longpathologie, hitteslag * alveolaire hypoventilatie ** alveolaire hyperventilatie 19
3.3. NietRespiratoire (metabole) stoornissen 3.3.1. Metabole acidose Metabole acidose is een vaak voorkomende stoornis in kritisch zieke patiënten. Zo wees een studie op 1805 honden en katten in een klinische setting uit dat 49% van deze populatie in metabole acidose verkeerde. Neoplasie was de vaakst voorkomende oorzaak bij de honden in deze studie; bij katten ging het vooral over nierinsufficiëntie. Bij veel van deze patiënten kwam echter meer dan één pathologie gelijktijdig voor 28. Aangezien het teveel aan H + direct wordt gebufferd via associatie met HCO 3, zal de bicarbonaatconcentratie dalen (negatieve BE) en de PCO 2 stijgen, wat op zijn beurt leidt tot een compenserende hyperventilatie (zie tabel 4). De oorzaak van een metabole acidose is te wijten aan een overmatige productie van gefixeerde zuren (zoals bij overmatig eiwitkatabolisme, ketonemie bij energietekorten of lactaatacidose door anaërobe glycolyse) of een ontoereikende H + eliminatie door de nieren 15. Ook daling van de HCO 3 concentratie door verlies via de nieren of diarree en hyperkalemie kunnen metabole acidose induceren 21. Omwille van de hoeveelheid van oorzaken die dit type van Z/B stoornissen kunnen induceren werden doorheen de tijd veel verschillende benaderingen opgesteld om ze te achterhalen. Zo werden formules voor anion gap (AG), strong ion difference (SID) en strong ion gap (SIG) ontwikkeld. Anion gap wordt hier besproken, voor de uitleg betreffende SID en SIG wordt verwezen naar bijlagen van deze literatuurstudie. In het bloed zal de totale concentratie van kationen gelijk zijn aan de totale concentratie van anionen (wet van de electroneutraliteit). Wanneer men echter enkel Na +, K +, Mg 2+, en Ca 2+ als kationen en HCO 3 en Cl als anionen in rekening brengt, dan zijn er meer kationen aanwezig dan anionen. Dit tekort aan anionen noemt men de "Anion Gap" (AG). De AG stelt dus de ongemeten anionen voor afkomstig van gefixeerde zuren, zoals lactaat 15. Hoewel de waarden voor deze AG afhankelijk zijn van het labo dat ze berekend, zal een referentiewaarde van 16 +/ 4 meq/l typerend zijn 17. De berekening van deze AG kan de oorzaak van de metabole acidose helpen differentiëren. AG = (Na +, K +, Mg 2+, en Ca 2+ ) (HCO 3 + Cl ) = ongemeten, gefixeerde zuren Rekening houdend met de relatief lage concentraties van K +, Mg 2+ en Ca 2+ in het bloed, wordt deze formule vaak versimpeld tot: AG = Na + (HCO 3 + Cl ) Een verhoogde AG wijst dus op een verhoogde aanwezigheid van gefixeerde zuren en zal meestal gepaard gaan met normochloridemie. Voorbeelden van zo'n normochloridemische metabole acidose met gestegen AG zijn ethyleen glycol en salicylaat intoxicaties, diabetogene ketoacidose, uremische acidose en lactaat acidose 29. Studie wijst uit dat ongeveer de helft van de gevallen van metabole acidose met verhoogde AG te wijten zijn aan verhoogde lactaatspiegels. Azotemie stond als tweede oorzaak gerankeerd, opgevolgd door diabetogene ketoacidose 28. Men moet er echter bewust van zijn dat concentraties van ongemeten anionen met elkaar kunnen interfereren. Zo zal metabole acidose 20