Laboratoriumonderzoek van trombofilie

Laboratoriumonderzoek van trombofilie dr. F. van der Graaf, klinisch chemicus Inleiding De term trombofilie werd in 965 als eerste door Egeberg gebruikt toen hij een associatie aantoonde tussen het voorkomen van veneuze tromboembolie (VTE, diepe veneuze trombose en longembolie) en een deficiëntie van antitrombine bij verschillende leden uit één familie. Trombofilie werd daarna in verschillende publicaties gebruikt voor het aanduiden van afwijkingen in het hemostase mechanisme die predisponeren voor een veneuze tromboembolie. Recent werd trombofilie gedefinieerd als het hebben van een aanleg (neiging) om een veneuze tromboembolie te ontwikkelen, als gevolg van predisponerende factoren, die zowel genetisch als verworven of beide zijn bepaald. Verschillende patiënten ontwikkelen een tromboembolie ten gevolge van bekende verworven risicofactoren als immobiliteit, trauma, chirurgische ingrepen, zwangerschap, kraambed, het gebruik van oestrogenen, maligniteit enz. Veneuze tromboembolie komt echter ook frequent voor zonder dat er sprake is van genoemde risicofactoren (idiopathische VTE). Vanaf 98, maar vooral gedurende het laatste decennium, werd met behulp van laboratoriumonderzoek aangetoond dat verschillende afwijkingen in het stollingsmechanisme, die zowel een aangeboren als verworven oorzaak kunnen hebben, geassocieerd zijn met VTE. Tevens werd aangetoond dat VTE, zoals meerdere ziektebeelden, meestal een multifactorieel gebeuren is, hetgeen betekent dat de kans op het optreden van de ziekte afhankelijk is van het aantal aanwezige predisponerende factoren (genetisch- en omgevingsfactoren) en de mate waarin deze elkaar versterken. De ontdekkingen dat afwijkingen in het stollingsmechanisme geassocieerd zijn met trombofilie hebben ertoe geleid dat frequent en uitvoerig laboratoriumonderzoek wordt aangevraagd bij patiënten waarbij een diepveneuze trombose of longembolie wordt aangetoond. Veel discussie is er echter over de zin of onzin van het laboratorium trombofilieonderzoek. Tot nu toe is vaak niet duidelijk wat de therapeutische consequenties moeten zijn, indien een afwijking wordt aangetoond. Daarnaast bestaat er geen consensus over het feit bij welke patiënten met een VTE het zinvol is laboratorium trombofilieonderzoek in te zetten. Dit artikel geeft een (korte) beschrijving van de belangrijkste trombofilie risicofactoren die door laboratoriumonderzoek kunnen worden aangetoond en van de resultaten van het trombofilieonderzoek uitgevoerd op het laboratorium van MMC locatie Veldhoven gedurende de periode juli 2000 tot juli 2002. Tenslotte zal worden ingegaan op de discussie betreffende de zin of onzin van het trombofilieonderzoek en de mogelijke therapeutische consequenties van gevonden afwijkingen. Genetische trombofilie risicofactoren Antitrombine, proteïne C en Proteïne S zijn betrokken bij de inhibitie van het geactiveerde stollingssysteem. Antitrombine is de remmer van trombine en stollingsfactor Xa. Proteïne C remt de geactiveerde stollingsfactoren Va en VIIIa. Proteïne S speelt als cofactor van proteïne C een belangrijke rol bij de versnelling van dit laatste proces. Een deficiëntie van deze remmers gaat gepaard met een verhoogd risico op VTE. Er is sprake van een heterozygote deficiëntie, indien de concentraties ca. 30-60% van normaal bedragen, voor antitrombine 40-70%. Een homozygote deficiëntie van antitrombine is nooit aangetoond, waarschijnlijk omdat dit niet verenigbaar is met het leven. Een homozygote deficiëntie van proteïne C is zeer zeldzaam (maar werd onlangs aangetoond bij een NICU patiëntje van ons ziekenhuis) en is een zeer ernstig ziektebeeld. De prevalentie in de algemene bevolking, in een populatie met VTE en het relatieve risico op VTE van de heterozygote deficiënties van deze remmers zijn weergegeven in tabel. Het overervingspatroon is autosomaal dominant. De interpretatie van een deficiëntie wordt bemoeilijkt door het feit dat allerlei factoren kunnen leiden tot een verworven tekort. Heparinetherapie leidt tot een verbruik van antitrombine (en daardoor tot mogelijk verlaagde waarden), coumarinetherapie resulteert in een forse verlaging van proteïne C en S, omdat de synthese van deze remmers Vitamine K-afhankelijk is. Voor proteïne S geldt bovendien dat zwangerschap en oestrogeen gebruik leiden tot een verlaagde concentratie. Verder geldt dat leverafwijkingen (insufficiëntie) kan leiden tot verminderde synthese en actieve trombose tot een verhoogd verbruik. Het is daarom noodzakelijk een eenmaal gevonden verlaagde waarde minimaal eenmaal te bevestigen, waarbij genoemde factoren zijn uitgesloten. Voor alle drie remmers geldt dat inmiddels vele verschillende mutaties zijn aangetoond die de deficiëntie veroorzaken. Genetische benadering van de diagnostiek is daarom moeilijk. In 993 werd door Dahlbäck aangetoond dat bij een aanzienlijk deel van patiënten met een idiopatische VTE een resistentie bestond tegen de werking van proteïne C. Hij noemde dit APCR (actief proteïne C resistentie). Een jaar later werd door de Leidse stolgroep aangetoond dat de meest voorkomende oorzaak van proteïne C resistentie een mutatie was in het substraat van proteïne C, Factor Va. De mutatie kreeg daarom de naam factor V Leiden. Deze DNA-mutatie leidt tot een aminozuur substitutie (glutamine i.p.v. arginine) op plaats 506 in het factor V molecuul, één van de 2 plaatsen in het factor Va molecuul die door proteïne C worden geknipt en daardoor geïnactiveerd. Door de mutatie wordt de knipplaats niet 5 Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

Tabel. (Permanente) risicofactoren voor veneuze tromboembolie. Prevalentie Relatief risico Algemene populatie VTE populatie Niet geselecteerd familiair trombofilie AT-deficiëntie 0,05% % 2-5% 0-20 x Proteïne C deficiëntie 0,3% 2% 3-7% 6-0 x Proteïne S deficiëntie 0,3% 2% 3-6% 5-0 x Factor V Leiden 3-7% 0-5% 20-40% 4-8 x (heterozygoot) (Kaukasisch) Protrombine mutatie 2% 3-5% 0-5% 2-5 x (heterozygoot) Verhoogd Factor VIII 0% 25% - 5 x (>50%) Lupus anticoagulans <% <5% - 0-20 x Anti cardiolipine -5% 0-5% - 3-5 x antistoffen meer herkend en wordt factor Va Leiden veel langzamer dan normaal factor Va geïnactiveerd, hetgeen kan leiden tot een hypercoagulabele toestand. De prevalentie van deze mutatie in heterozygote vorm bleek in de Kaukasische bevolking zeer hoog te zijn (3-7%, tabel ), echter in de Afrikaans en Aziatische bevolking laag (< %). Het relatieve risico voor VTE bedraagt ca. 4-8x voor de heterozygote vorm en 80-00x voor de homozygote vorm. Het is daarmee verreweg de meest voorkomende risicofactor voor een VTE (tabel ). Recent werd ontdekt dat een mutatie in het gen dat codeert voor protrombine, de G2020A mutatie, geassocieerd is met een circa 3-voudig (2-5x) verhoogd risico op VTE. De aanwezigheid van de protrombine mutatie leidt tot gemiddelde hogere protrombine concentraties en waarschijnlijk daardoor tot een verhoogd VTE-risico. Ook deze mutatie komt in de Kaukasische bevolking veel meer voor dan in de Afrikaanse en Aziatische populatie. Verschillende recente publicaties bevestigen dat hoge concentraties van factor VIII (> 50%) geassocieerd zijn met een verhoogd risico op VTE (tabel ). Daarbij bestaat er een concentratie afhankelijke correlatie met het risico op VTE. Hoge concentraties factor VIII zijn in iedere geval voor een deel genetisch bepaald. Bij de interpretatie dient rekening te worden gehouden met het feit dat factor VIII een acute fase eiwit is; herhaling (in een niet-acute fase situatie) is altijd noodzakelijk, nadat een verhoogde concentratie is gevonden. Defecten in fibrinogeen en plasminogeen geven eveneens een verhoogd tromboserisico, deze erfelijke afwijkingen zijn echter zeer zeldzaam. Verder lijkt voor enkele stollingsfactoren, zoals factor IX en XI, een verhoogde concentratie geassocieerd te zijn met een licht verhoogd risico op VTE. Combinaties van risicofactoren in één patiënt zijn weliswaar niet frequent, maar komen gezien de prevalentie van factor V Leiden (en dus een combinatie van factor V met een andere risicofactor) met enige regelmaat voor. Combinatie van factor V en pilgebruik komt vaak voor en geeft een 20-30 voudig verhoogd risico (jaarlijkse incidentie ca. 0,2-0,3%). Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3 Verworven trombofilie risicofactoren Het antifosfolipide syndroom Een van de meest voorkomende verworven risicofactor voor trombofilie is het antifosfolipiden syndroom. Dit syndroom kenmerkt zich door de aanwezigheid van antifosfolipide antistoffen en een vasculaire trombose (arterieel, veneus of kleinere vaten) of zwangerschapspathologie (habituele abortus bij meer dan 0 weken zwangerschap bij morfologisch normale foetus, premature geboorte bij minder dan 34 weken zwangerschap of 3 of meer spontane abortussen bij minder dan 0 weken zwangerschap). Antifosfolipide antistoffen zijn immuunglobulinen die binden aan fosfolipide oppervlakken of aan eiwitten die binden aan fosfolipiden. De antifosfolipide antistoffen kunnen worden ingedeeld in de volgende subgroepen: het lupus anticoagulans (LAC), anticardiolipine antistoffen en andere zeldzamer antistoffen, waarvan anti β 2 -glycoproteïne I antistoffen nog het meest voorkomen. Lupus anticoagulans antistoffen worden m.b.v. stoltesten aangetoond, omdat ze een verlenging geven van stoltijden. Anticardiolipine en β 2 -glycoproteïne I antistoffen worden aangetoond met immunoassays (ELISA s) die de immunologische reactiviteit meten tegen fosfolipiden of een fosfolipiden bindend eiwit (cardiolipine resp. β 2 -glycoproteïne I). Het antifosfolipide syndroom kan geassocieerd zijn met andere afwijkingen (auto-immuunziekten of infecties), maar komt vaker als primaire afwijking voor. Vooral bij infecties kan er sprake zijn van het tijdelijk in lage titer voorkomen van antifosfolipide antistoffen. Meestal is er dan geen antifosfolipide syndroom. De antifosfolipide antistoffen worden gevonden bij -5% van gezonde, asymptomatische personen (vooral anticardiolipine antistoffen in lage titer). Het is niet duidelijk welk percentage hiervan uiteindelijk een vasculaire trombose of zwangerschapscomplicaties zal doormaken. Het lupus anticoagulans is geassocieerd met een relatief risico van 0-20 voor veneuze trombose (titer afhankelijk). Het relatieve risico van anticardiolipine antistoffen voor VTE bedraagt circa 3-5, waarbij sterk verhoogde IgG anticardiolipine antistoffen (meer dan IgM) het hoogste risico vormen. Bij een niet geselecteerde populatie met een idiopathische 6

VTE wordt bij 0-5% anticardiolipine antistoffen gevonden en bij minder dan 5% LAC. Positieve resultaten voor een LAC of anticardiolipine antistoffen dienen minimaal één keer te worden herhaald, omdat regelmatig tijdelijk (licht) verhoogde concentraties worden gevonden, die niet relevant zijn. Het testen op LAC is moeilijk wanneer een patiënt orale anticoagulantia gebruikt, omdat deze de test voor LAC minder betrouwbaar maken. Wanneer behandelingsconsequenties worden verbonden aan het vinden van antifosfolipide antistoffen dient de test eenmaal per jaar te worden herhaald teneinde een permanente aanwezigheid aan te tonen. Hyperhomocysteïnemie Verhoogde concentraties van homocysteïne zijn een risicofactor voor zowel veneuze als arteriële trombose. Meestal betreft het een milde hyperhomocysteïnemie (lichte verhoging van de nuchtere homocysteïne concentratie) die het gevolg kan zijn van een homozygote expressie van de thermolabiele vorm van het methylenetetrahydrofolate reductase, een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van het aminozuur methionine of kan optreden t.g.v. een deficiëntie van foliumzuur, vitamine B2 of B6, die eveneens bij het methionine metabolisme zijn betrokken. Het relatieve risico voor VTE bedraagt circa 2-3. Zeer waarschijnlijk is het risico op VTE concentratie afhankelijk. Bij een ongeselecteerde populatie met een idiopathische VTE wordt bij circa 20% een milde hyperhomocysteïnemie gevonden. Resultaten trombofiliescreening Máxima Medisch Centrum Veldhoven In het vanaf 998 in het voormalige Sint Joseph ziekenhuis in gebruik zijnde diepe veneuze trombose (DVT-) protocol wordt aangegeven dat onderzoek naar een aantal risicofactoren moet plaatsvinden, indien het optreden van het trombotische incident niet verklaard kan worden door één of meerdere bekende risicofactoren zoals immobilisatie, recente ingrepen en dergelijke en de patiënt jonger is dan 50 jaar, tenzij er sprake is van een positieve familieanamnese voor VTE of een recidief trombose. In het DVT-protocol worden de volgende risicofactoren genoemd waarop getest moet worden: antitrombine, proteïne C en S, Factor V Leiden, LAC en anticardiolipine antistoffen en een methionine belastingstest. Vanaf juli 200 werd hieraan toegevoegd (in 998 nog niet bekend) het factor II mutatie onderzoek. Voor de periode juli 2000- juli 2002 werd nagegaan welke afwijkingen werden gevonden m.b.t. de trombofilie risicofactoren aangevraagd in het kader van het DVT-protocol. In deze periode werd bij 8 patiënten het trombofilieonderzoek aangevraagd (door vooral chirurgen, internisten en longartsen). Niet werd nagegaan bij hoeveel patiënten daadwerkelijk sprake was van een VTE. Het trombofilieonderzoek werd vrijwel altijd afgenomen, voordat antistolling (heparine en orale anticoagulantia) werd toegediend. Het voordeel hiervan is dat een door de antistolling veroorzaakte verlaging van antitrombine (heparine), proteïne C en S (coumarines) wordt voorkomen. Een nadeel is dat het onderzoek werd afgenomen tijdens de acute fase van het trombotische incident, zodat een deficiëntie t.g.v. verbruik niet kan worden uitgesloten. Een verlaagde concentratie dient mede om deze reden altijd door herhaling te worden bevestigd (hetgeen bij de uitslag wordt vermeld). Analyse leerde dat 46% van de patiënten waarbij het trombofilieonderzoek werd aangevraagd jonger dan 50 jaar was. Bij 28 patiënten werd geen afwijking gevonden of kon na herhaling een eenmalig gevonden afwijking niet worden bevestigd. Bij 53 patiënten (29%) werden één afwijking (48 patiënten) of meer dan één afwijking (5 patiënten) vastgesteld. 34 maal (bij 33 patiënten) werd een Factor V Leiden of Factor II mutatie vastgesteld. Bij 23 patiënten werden 26 andere afwijkingen (AT-, proteïne C-, S- deficiëntie, LAC en anticardiolipine antistoffen) aangetoond. Bij 5 van deze 23 patiënten werd het afwijkende onderzoek herhaald en bevestigd. Ondanks een verzoek tot herhaling op het rapport werd bij de resterende patiënten de afwijkende factor niet herhaald en dus niet (met zekerheid) bevestigd. Van de 53 patiënten met een afwijking waren 26 jonger (of gelijk aan) en 27 ouder dan 50 jaar. Ook bij de 33 patiënten waarbij een factor V Leiden of Factor II mutatie werd aangetoond werd het onderzoek bij de meeste patiënten niet herhaald. De kans dat de mutatie na herhaling niet wordt bevestigd is echter klein, gezien de aard van de afwijking (DNA-afwijking, alleen door laboratoriumfout of monsterverwisseling een mogelijk onjuist resultaat). In tabel 2 is het aantal en de aard van de verschillende afwijkingen bij de 53 patiënten weergegeven. Uit deze analyse kan geconcludeerd worden dat de gevonden prevalentie van de erfelijke trombofilie afwijkingen redelijk overeenkomt met in de literatuur vermelde gegevens. De in de onderzochte populatie gevonden prevalentie van het antifosfolipiden syndroom is lager dan in de literatuur vermeld. Uit de resultaten blijkt verder dat meer dan de helft van de patiënten, waarbij het trombofilieonderzoek is aangevraagd, ouder is dan 50 jaar. Dit ondanks het DVTprotocol dat stelt dat bij patiënten ouder dan 50 jaar Tabel 2. Gevonden afwijkingen trombofilieonderzoek bij 53 patiënten Aard afwijking Aantal Antitrombine deficiëntie 2 Proteïne C deficiëntie 7 Proteïne S deficiëntie 7 Factor V Leiden heterozygoot 28 Factor V Leiden homozygoot Factor II mutatie heterozygoot 2 5 Factor II mutatie homozygoot 0 Lupus anticoagulans (LAC) positief 2 dubieus 3 Anticardiolipine antistoffen positief 5 Bij 5 patiënten werd meer dan één afwijking gevonden: patiënt met een Factor V Leiden, LAC en anticardiolipine antistoffen; patiënt met een proteïne C deficiëntie en Factor V Leiden; patiënt met Factor V Leiden, Factor II mutatie en anticardiolipine antistoffen; 2 patiënten met een antitrombine en proteïne C deficiëntie. 2 Analyse van Factor II mutatie werd vanaf juli 200 in het onderzoek betrokken (uitgevoerd bij 96 patiënten) Zie tekst voor details. 7 Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3

het trombofilieonderzoek slechts is geïndiceerd indien er sprake is van een belaste familie anamnese dan wel recidief trombose. Het lijkt niet erg waarschijnlijk dat hiervan sprake was bij meer dan de helft van de patiënten. Teleurstellend is het dat, ondanks het verzoek op het rapport, bij meerdere patiënten een eerste maal gevonden afwijking ter bevestiging niet werd herhaald. Dit is belangrijk om verworven (milde) deficiënties bij AT, proteïne C en S t.g.v. bijvoorbeeld verhoogd gebruik (tijdens het trombotische incident of een tijdelijk voorkomen van anticardiolipine antistoffen of van een dubieus LAC) uit te sluiten. Bovendien kan men zich afvragen welke consequenties de aanvrager verbindt aan het (onbevestigde) resultaat van dit (dure) onderzoek. Consequenties trombofilieonderzoek Omdat de consequenties t.a.v. het beleid bij een patiënt met een trombofilie risicofactor nog steeds onduidelijk zijn, bestaat er veel discussie over de zin of onzin van het uitvoeren van trombofilieonderzoek. Met andere woorden: rechtvaardigt het vinden van een trombofilie risicofactor een aanpassing van de duur of intensiteit van antistollingstherapie na een trombotisch incident, aanpassing van antistollingprofylaxe in risicoverhogende situaties of misschien zelfs familiescreening? Het is duidelijk dat onderzoek naar trombofilie risicofactoren na een eerste VTE zinvol zou zijn, indien daarmee patiënten kunnen worden geïdentificeerd die een duidelijk hoger risico hebben op recidieven en daarom in aanmerking komen voor langduriger antistollingsbehandeling. Theoretisch lijkt het aannemelijk dat patiënten met een trombofilie risicofactor een verhoogd risico voor recidief trombose hebben. Verschillende studies hebben duidelijk aangetoond dat het risico op een recidief trombose bij patiënten met een idiopathische VTE groter is dan bij patiënten met een VTE, waarbij sprake is van een tijdelijke risicofactor, zoals operatieve ingreep, trauma enz (recidief risico < 5%/jaar). M.b.t de trombofilie risicofactoren zijn de meeste studies naar het recidief risico verricht bij patiënten met Factor V Leiden vanwege de relatief hoge prevalentie. Het absolute recidief risico bij patiënten met Factor V Leiden blijkt in de orde van 5-0% per jaar te liggen. Het recidief risico van patiënten met een idiopathische VTE zonder een erfelijke afwijking varieert (enorm) in de verschillende onderzoeken van 2% in 2 jaar tot 27% per jaar. Onderzoeken naar het recidief risico bij de andere trombofiliefactoren zijn klein en zeer beperkt en daardoor minder betrouwbaar. Aannemelijk (maar niet overtuigend bewezen) is dat het risico op een recidief VTE bij een AT-deficiëntie, bij meer dan één risicofactor, bij een homozygote Factor V of II mutatie en bij aanwezigheid van een LAC hoger is ( 0% per jaar). Op grond van deze bevindingen worden door verschillende onderzoeksgroepen geconcludeerd dat er geen overtuigende bewijzen zijn om de behandeling met orale anticoagulantia na een eerste idiopathische VTE met (of zonder) een aangetoond trombofiliedefect langer dan 6 maanden voort te zetten 3. Derhalve achten zij trombofilieonderzoek met dit doel niet noodzakelijk 2,3. Andere onderzoekers achten trombofilieonderzoek wel zinvol, omdat het inzicht geeft in de mogelijke oorzaak van de trombose, omdat het patiënten identificeert met ernstiger risicofactoren zoals AT-deficiëntie, homozygote factor V Leiden en II mutaties, gecombineerde trombofilie defecten en aanwezigheid van LAC (langere duur antistolling) en omdat door sommigen familieonderzoek zinvol wordt geacht 4. Het verrichten van familieonderzoek is controversieel. In de Nederlandse ICARVS studie werd het jaarlijkse risico op trombose van een drager van de Factor V mutatie geschat op circa 0,5%. Pilgebruik, operatieve ingrepen en zwangerschap (vooral kraambed) gaven een 2-4 voudig verhoogd risico. Men achtte deze risico s niet hoog genoeg om aanpassing van stollingsprofylaxe en familiescreening te propageren. Italiaanse en Amerikaanse onderzoekscentra denken hier anders over 5,6. Conclusie Ondanks het feit dat er geen algemene consensus bestaat over de zin van het onderzoek naar trombofiliedefecten zijn de aanbevelingen bij wie dit onderzoek moet worden verricht redelijk consistent. Meerdere publicaties geven aan dat alleen patiënten met een eerste episode van VTE in aanmerking komen voor trombofilieonderzoek indien er sprake is van een idiopatische VTE (onbegrepen of unprovoked VTE ), waarbij bekende verworven risicofactoren zoals immobiliteit, operatieve ingrepen, trauma enz. en malig- Tabel 3. Risicogroepen voor recidief VTE en aanbevelingen voor duur behandeling Risicogroep Patiëntenkarakteristiek recidief risico duur antistollingstherapiel laag reversibele of tijdelijke risicofactor zoals < 5%/jaar 3 maanden chirurgische ingreep, trauma, ernstige ziekte matig Zwakke risicofactor (oestrogenen gebruik, klein trauma, < 0%/jaar 6 maanden lange afstand reizen) en geen erfelijke of verworven risicofactor hoog Idiopathische VTE (unprovoked) zonder erfelijke of verworven circa 0%/jaar 6 maanden trombofiliedefect Idiopathische VTE met heterozygoot Factor V Leiden of factor II mutatie zeer hoog recidief idiopathische VTE met of zonder trombofiliedefect; > 2%/jaar > 6 maanden of levenslang idiopathische VTE met AT, proteïne C, S deficiëntie 2 ; homozygoot factor V Leiden, gecombineerde trombofiliedefecten; antifosfolipide syndroom 3 ; maligniteit Door anderen wordt hieraan toegevoegd: een levensbedreigende VTE (ernstig longembolie) of VTE op ongebruikelijke plaats (arterieel, mesenteriaal, portaal of hepatisch vene trombose). 2 Proteïne C of S deficiëntie wordt bij verschillende andere aanbevelingen in de categorie hoog geplaatst (recidief risico <2%, 6 maanden antistolling). 3 Indien sprake is van een antifosfolipide syndroom met aanwezigheid van een LAC moet levenslange antistolling worden overwogen (ieder jaar controle op LAC). Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3 8

niteit met zekerheid zijn uitgesloten. Anderen voegen daar aanvullende criteria aan toe zoals: positieve familieanamnese voor VTE, recidief VTE, trombose op ongebruikelijke plaats bijv. mesenteriaal of cerebrale veneuze trombose) of trombose op jonge leeftijd (meestal wordt 50 jaar genoemd) 7,8. Familieonderzoek wordt zinvol geacht, indien een gevonden afwijking consequenties zal hebben voor het gebruik van orale anticonceptiva, hormonale-oestrogeentherapie, zwangerschap c.q. kraambed of aanpassing van de tromboseprofylaxe zal plaatsvinden bij chirurgische ingrepen. Hirsh heeft een aantal aanbevelingen gepubliceerd over de duur van de antistollingsbehandeling van VTE 9. Hij heeft hierbij de patiënten ingedeeld in een aantal risicogroepen. Deze aanbevelingen zijn een redelijke consensus van aanbevelingen uit diverse publicaties en zijn weergegeven in tabel 3. Literatuur. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The Antiphospholipid syndrome. N Eng J Med 2002; 346: 752-763. 2. Middeldorp S, Prins MH, Büller HR. Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie en hun familieleden. Ned Tijdschr Geneeskd 200; 45: 047-05. 3. Greaves M, Baglin T. Laboratory testing for heritable thrombophilia: impact on clinical management of thrombotic disease. British Journal of Haematology 2000; 09: 699-703. 4. Bauer KA. The Thrombophilias: Well-Defined Risk Factors with Uncertain Therapeutic Implications. Ann Intern Med 200; 35: 367-373. 5. Green D. Genetic hypercoagulability: screening should be an informed choice. Blood 200; 98: 20. 6. Mannucci PM. Genetic hypercoagulability: prevention suggests testing family members. Blood 200; 98: 2-22. 7. Carraro P. Guidelines for the Laboratory Investigation of Inherited Thrombophilias. Recommendations for the First Level Clinical Laboratories. Clin Chem Lab Med 2003; 4: 382-39. 8. Tripodi A, Mannucci PM. Laboratory Investigation of Thrombophilia. Clin Chem 200; 47: 597-606. 9. Hirsh J, Lee AYY. How we diagnose and treat deep vein thrombosis. Blood 2002; 99: 302-30. 9 Medisch Journaal, jaargang 32, no. 3