Nieuwsbrief juni 2016 Uitkomst Research Call 2015 Stichting Fonds Oncologie Holland (SFOH) kent als statutaire doelstelling: het bevorderen van kankerbestrijding, onder meer door middel van de financiering van wetenschappelijke onderzoeksprojecten. In 2015 heeft SFOH, voorheen genaamd Zoleon Stichting Oncologie Holland West, vanuit een nieuwe strategische visie ervoor gekozen gevolg te geven aan haar doelstelling door bij te dragen aan meer omvangrijke onderzoeksprojecten. In mei 2015 werd daartoe een Research Call uitgezet. Via een vooraanmeldingsprocedure werden 13 vooraanvragen ontvangen. Het betrof een gevarieerd aanbod van klinische, therapeutische, fundamentele en prognostische onderzoeken. Om een zorgvuldige en onafhankelijke selectie van de vooraanmeldingen te waarborgen heeft het Bestuur alle aanvragen voorgelegd aan een Beoordelingscommissie, bestaande uit drie hoogleraren van verschillende achtergrond/discipline, niet werkzaam in de regio waarop SFOH zich richt en van waaruit de projectaanvragen afkomstig zijn, en niet (direct of indirect) betrokken bij één van de ingediende projecten. De Beoordelingscommissie was onder de indruk van de kwaliteit van de ingediende projecten, en selecteerde uit de inzendingen vier vooraanvragen voor nadere uitwerking. Na bespreking van de uitgewerkte projectaanvragen heeft de Beoordelingscommissie advies uitgebracht aan het bestuur SFOH. Het bestuur SFOH heeft het advies integraal overgenomen en wil alle betrokkenen middels deze Nieuwsbrief over de uitkomst van de Research Call informeren. Het bestuur is verheugd de volgende projecten te kunnen honoreren. Project 1: "Therapeutische targeting van endoglin om tumormetastasering te remmen" Projectleider: Dr. L.J.A.C. Hawinkels, afdeling Maag- Darm- Leverziekten, LUMC, Leiden Projectduur: 1 jaar, start 1-7-2016 Samenvatting van het project: Endogline is een receptor die hoog tot expressie komt op bloedvaten en tumor-geassocieerde fibroblasten in o.a. borst-, colorectale en pancreastumoren. Ons onderzoek, gesteund door Alpe d'huzes, heeft laten zien dat endogline een belangrijke rol speelt bij angiogenese in tumoren en in de motiliteit van tumor- geassocieerde fibroblasten. Een pilot studie in een muismodel voor invasieve lobulaire borstcarcinomen heeft laten zien dat therapeutische targeting van endoglin door middel van een ligand trap (zorgt voor wegvangen van endoglin liganden) of door een endoglin neutraliserend antilichaam (TRC105, wordt tevens getest in fase II klinische studie), een grote afname geeft van Postbus 17079 3501 DT Utrecht info@sfoh.nl www.sfoh.nl IBAN NL37ABNA 04 41 964 001 KvK 411 66 460 RSIN 803 804 404
het aantal uitzaaiingen. Deze zeer sterke effecten worden zowel gezien bij behandeling van de primaire borst tumor in de muis, maar ook bij adjuvante behandeling na chirurgische verwijdering van de tumor, een klinisch zeer relevant model. Wij willen in dit project deze data bevestigen en toepassen in pancreas en colorectale tumor modellen. Alle dierenmodellen om deze experimenten uit te voeren zijn binnen het LUMC aanwezig en al getest voor onze toepassingen. Aangezien het TRC105 antilichaam in klinische ontwikkeling is in de USA en weinig bijwerkingen in patiënten kent, is een vervolgstap in de vorm van een klinische trial op basis van onze experimenten op relatief korte termijn realiseerbaar. Wij verwachten de sterke effecten op borstkanker uitzaaiingen in muizen te kunnen bevestigen en op basis van in vitro data ook een groot effect op het uitzaaien colorectale en pancreas tumoren te kunnen aantonen. Targeting van endogline, zowel in pre-klinisch als klinisch onderzoek als in wordt in Nederland nog niet toegepast en kan nieuwe therapeutische mogelijkheden bieden. Ook met het oog op het recent gestarte bevolkingsonderzoek naar darmkanker zal het aantal patiënten die baat kunnen hebben bij dit type onderzoek snel toenemen. Een adjuvante behandeling met een therapie die weinig bijwerkingen kent (zoals gerapporteerd in de fase I en II klinische studies) zal een grote stap voorwaarts kunnen betekenen. De in vitro mechanistische studies en het onderzoek naar de prognostische relevantie van endogline in deze tumoren worden reeds ondersteund in het Alpe d'huzes project, dat als co-financiering dient voor dit project proposal. Advies Beoordelingscommissie: "Het project 'Therapeutische targeting van endoglin om tumor metastasering te remmen' van L.J.A.C. Hawinkels et al komt onzes inziens zeker in aanmerking om door uw stichting gefinancierd te worden. Het project is wetenschappelijk zeker vernieuwend; het concept is origineel. Het onderzoek richt zich op het mechanisme van metastasering en beoogt dit te 'targeten'. Er wordt gebruik gemaakt van tumormodellen die de klinische situatie goed benaderen. De onderzoeksvragen zijn helder en de studie-opzet is efficiënt. Het project is ingebed in een bredere onderzoekslijn; methoden en tumormodellen zijn beschikbaar en er is ervaring mee. Het onderzoek is in potentie toepasbaar bij vele tumortypen. Met steeds betere resultaten van lokale tumorbehandeling wordt afstandsmetastasering steeds meer bepalend voor de uiteindelijke prognose. De opbrengsten voor de medische praktijk zijn daardoor potentieel hoog. Wij verwachten dat het project binnen de gestelde tijd en begroting kan worden afgerond." 2
Project 2: "To treat or not to treat? That is the question!" Het nemen van de juiste beslissing voor behandeling met chemotherapie van patiënten met de diagnose dikke darmkanker. Projectleiders: Dr. W.E. Mesker en prof. dr. R. Tollenaar, afdeling Heelkunde, chirurgische oncologie, LUMC Leiden Projectduur: 4 jaar; start 1-1-2017 Samenvatting van het project: Doelstelling: Chemotherapie wel of niet? Ondanks het compleet chirurgisch verwijderen van de tumor krijgen patiënten met dikke darmkanker toch vaak terugkeer van de ziekte. Dit is het gevolg van minuscule uitzaaiingen. Chemotherapie kan deze uitzaaiingen verwijderen. Omdat de kleine uitzaaiingen vaak niet zijn op te sporen, baseren de richtlijnen voor behandelkeuze zich op tumorkarakteristieken die gerelateerd zijn aan het ziektebeloop en overleving. Slechts een klein deel van de patiënten die behandeld worden met chemotherapie heeft baat, veel patiënten worden daarom voor niets behandeld terwijl zij wel de vervelende bijwerkingen hebben. Van de patienten die niet behandeld worden met chemotherapie krijgt een deel toch terugkeer van de ziekte, deze patiënten zijn onderbehandeld. Het is daarom van groot belang de huidige methode voor de keuze van behandeling te optimaliseren. Achtergrond: Tumor-stroma Er is een nieuwe visie op het kankerproces. De omgeving van de kankercellen in de tumor, het zogeheten micro-milieu (ook stroma genoemd) speelt een belangrijker rol dan voorheen werd gedacht. Het stroma blijkt voor een groot deel betrokken te zijn bij de groei en verspreiding van kanker. Huidige chemotherapie is vooral gericht op de kankercellen maar niet op het ondersteunende stroma. TNM classificatie De medische wereld kent een classificatie waarmee de mate van uitbreiding van de ziekte wordt weergeven: de TNM-classificatie van de AJCC (American Joint Committee on Cancer). Deze classificatie bestaat uit T (tumorgrootte), N (Node (aangedane lymfeklieren)), M (Metastases (uitzaaiingen op afstand)). De classificatie geeft richtlijnen voor behandeling en stelt medici wereldwijd in staat over de karakteristieken van een tumor bij een patiënt te communiceren en de resultaten van behandelingen te vergelijken met betrekking tot de kansen op terugkeer van de ziekte en overleving en het nut van chemotherapie. Methode: De tumor-stroma ratio Onze onderzoeksgroep heeft ontdekt dat de verhouding tussen tumorcellen en stromacellen in de tumor (de tumor-stroma ratio [TSR]) op een eenvoudige en reproduceerbare wijze bepaald kan worden en een betrouwbare parameter is voor het voorspellen van het ziektebeloop en overleving van de patiënt. Patiënten met veel stroma in de tumor hebben een slecht ziektebeloop. In de afgelopen jaren is de voorspellende waarde van de TSR methode herhaaldelijk bevestigd door onafhankelijke internationale onderzoeksgroepen. De TSR kan worden toegevoegd aan het routine pathologisch onderzoek zonder extra kosten en nauwelijks extra tijd (1-2 min). 3
De rol van TSR in de behandeling van darmkanker Door de voorspellende waarde van de TSR voor het ziektebeloop en de overleving van de patiënt heeft deze parameter de potentie om de behandeling van niet uitgezaaid darmkanker drastisch te verbeteren en kan het een rol spelen bij de behandelkeuze van tot in de lymfeklieren uitgezaaid darmkanker (bijvoorbeeld de keuze van wel/geen chemotherapie bij de oudere patiënt). Erkenning door officiële instanties De TSR is recentelijk beoordeeld door de TNM Evaluatie Commissie en door de CAP (College of American Pathologists) als potentieel belangrijke parameter met prognostische betekenis. Validatie in een onafhankelijke prospectieve studie en de ontwikkeling van een uniform protocol met kwaliteitsbewaking is de aanbeveling voordat de parameter in Cancer Protocols kan worden opgenomen. Het huidig voorstel voor onderzoek richt zich op deze aanbevelingen en op het ontwikkelen van een protocol voor een klinische studie (trial). De opzet van de studie 1. Instructie van de TSR aan samenwerkende nationale en internationale pathologen met behulp van e- learning en een kwaliteitsbeoordeling. 2. Evaluatie en validatie van de TSR in een prospectieve patiëntverzameling van de nationale en internationale (onder 1) samenwerkende instituten. 3. Het opzetten van een klinische studie waarin patiënten worden behandeld op basis van hun TSR ten opzichte van patiënten die volgens gewone TNM richtlijnen worden behandeld. 4
Wanneer de primaire tumor van een patiënt met stadium I, II of III meer dan 50% stroma bevat (stroma-hoog) wordt er naast de tumor (T) status een S (=stroma hoog) toegevoegd. Verwachte resultaten: Deze studie zal uiteindelijk leiden tot het beter herkennen van agressieve en niet-agressieve tumoren en daardoor tot het maken van een op de patiënt afgestemd behandeladvies voor de keuze van chemotherapie. Patiënten met stadium II ziekte en een hoog stoma percentage in de primaire tumor (hoog risico patienten) kunnen selectief worden behandeld met chemotherapie terwijl er voor stadium III de keuze zal zijn voor de oudere patiënt voor het al dan niet behandelen met de veelal belastende chemotherapie kuren. Wij stellen daarom voor om na deze studie de stroma parameter (TSR) te includeren in de standaard TNM classificatie. De UICC (TNM Evaluatie Commissie) en de CAP (College of American Pathologists) staan positief tegenover dit voorstel maar willen graag eerst de parameter gevalideerd zien in een prospectieve trial. Deze studie is gebaseerd op dit advies. Advies Beoordelingscommissie: "Het project 'To treat or not to treat? That is the question!' van W.E. Mesker et al is van goede wetenschappelijke kwaliteit. Het betreft niet zozeer een onderzoeksvraag maar een implementatietraject om een histologisch kenmerk met prognostische betekenis te integreren in de routinematige histologische beoordeling van coloncarcinomen. Het betreft een eenvoudige biomarker die na beperkte training overal toegepast kan worden. De tumor-stroma ratio is mogelijk ook van belang bij andere tumortypen en het principe is wellicht breed toepasbaar. Uiteindelijke doel is opname in het TNM-classificatiesysteem. De potentiële opbrengsten voor de medische praktijk zijn derhalve hoog. Voorwaarde is wel dat de betrokken pathologen hun toezeggingen nakomen. Er is een duidelijk werkplan met goed omschreven methodologie en tijdslijn. De begroting is realistisch." 5
Nieuwe Research Call 2016 De kwantiteit èn de kwaliteit van de inzendingen op de Research Call 2015 hebben het bestuur doen besluiten een nieuwe Research Call uit te schrijven. Hierbij zal, meer dan bij de vorige call, het accent liggen op klinische relevantie. Wij zullen u in het laatste kwartaal van 2016 informeren over de voorwaarden. SFOH en IKNL Bij de fusie in 2011 van de integrale kankercentra tot Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), zijn de meeste 'steunfondsen' van de integrale kankercentra eveneens gefuseerd. SFOH (voorheen Zoleon) is het steunfonds van het voormalige IKW, en koos er op dat moment voor zelfstandig te blijven. Het bestuur onderzoekt nu de mogelijkheden om de relatie met IKNL en het landelijke steunfonds aan te halen. Bestuur Stichting Fonds Oncologie Holland Dr. H.P. Sleeboom, voorzitter Prof. dr. J.W.R. Nortier Dr. W.H. Steup 6