De behandeling van patiënten met maagcarcinoom op basis van resultaten van de Nederlandse maagkankerstudies

capita selecta De behandeling van patiënten met maagcarcinoom op basis van resultaten van de Nederlandse maagkankerstudies H.H.Hartgrink en C.J.H.van de Velde* De uitgebreidheid van lymfklierdissectie bij een maagresectie voor het maagcarcinoom en het geven van (neo)adjuvante therapie staan nog ter discussie. Alleen een radicale resectie kan tot genezing leiden. Een voordeel van uitgebreide ten opzichte van beperkte dissecties is gevonden in niet-gerandomiseerde studies. In gerandomiseerde studies is dit voordeel niet bevestigd. Het mogelijke overlevingsvoordeel wordt tenietgedaan door de statistisch significant hogere postoperatieve morbiditeit en sterfte. Er is wel een voordeel van de uitgebreide lymfklierdissecties als men factoren die de kans op postoperatieve morbiditeit en sterfte verhogen, zoals splenectomie en pancreatectomie, kan vermijden. Een voordeel van adjuvante radiochemotherapie is aangetoond bij inadequate dissecties, dat wil zeggen in het geval dat minder dan 15 lymfklieren zijn verwijderd. Voor adequate dissecties lijkt dit voordeel niet aanwezig. Het geven van (neo)adjuvante chemotherapie is vooralsnog niet geïndiceerd. Om de resultaten van maagkankerbehandeling in westerse landen te verbeteren en participatie in onder zoek te vereenvoudigen, dient men de behandeling van patiënten met maagkanker meer te centraliseren. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:238-45 * Namens de Nederlandse Maagkanker Studie Groep, die eerder de maagkankerstudies publiceerde. 1-3 Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Heelkunde, K6-50, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Hr.dr.H.H.Hartgrink en hr.prof.dr.c.j.h.van de Velde, chirurgen. Correspondentieadres: hr.dr.h.h.hartgrink (h.h.hartgrink@lumc.nl). Al meer dan een eeuw is de uitgebreidheid van chirurgie voor het maagcarcinoom onderwerp van discussie. Door ervaring, evaluatie en onderzoek is de prognose van patiënten met maagcarcinoom verbeterd. Vele aspecten zijn van invloed op de overleving, maar alleen een radicale resectie biedt kans op genezing. Sommige aspecten betreffende de uitgebreidheid van de resectie zijn inmiddels duidelijk. Voor de overleving is het niet noodzakelijk om een totale maagresectie te verrichten als met een subtotale of partiële resectie vrije resectiemarges kunnen worden verkregen. 4 5 In de context van postoperatieve morbiditeit en sterfte is een partiële of subtotale maagresectie te prefereren. 6 7 Microscopisch vrije resectieranden zijn van grote invloed op de prognose. 8 De discussie concentreert zich vooral op de uitgebreidheid van de lymfklierdissecties, het voorkómen van een locoregionaal recidief en de waarde van additieve behandelingen. Recent zijn de langetermijnresultaten gepubliceerd van gerandomiseerde Nederlandse maagkankerstudies betreffende de uitgebreidheid van lymfklierdissecties, namelijk in de D1-D2-trial, 1 en het nut van preoperatieve chemotherapie, namelijk in de Preoperatieve chemotherapie voor het operabel maagcarcinoom(pocom)-trial. 2 In dit artikel presenteren wij de resultaten hiervan. Ook bespreken wij andere aspecten die de prognose beïnvloeden, zoals het verwijderen van milt en pancreas, patiëntenselectie, volume, infrastructuur en additionele behandelingen. chirurgie Al vele jaren is er een discussie gaande over de mogelijke voordelen van een uitgebreide lymfklierdissectie (D2) ten opzichte van een beperkte lymfklierdissectie (D1). Theoretisch zou het verwijderen van meer lymfklieren de kans op overleving vergroten. Maar zo n resectie is niet relevant als er geen lymfklieruitzaaiingen zijn, als de ziekte al uitgebreid is tot een systemische ziekte, of als de procedure de kans op complicaties en postoperatieve sterfte zodanig vergroot dat het voordeel tenietgedaan wordt. De uitgebreidheid van chirurgie is dus vooral relevant voor de locoregionale controle. Het ontstaan van een lokaal recidief of van een recidief door uitzaaiingen in regionale lymfklieren, na in opzet curatieve chirurgie, werd bij 87,5% van de patiënten vastgesteld tijdens een relaparotomie 6 maanden na de oorspronkelijke resectie. 9 Data van het National Cancer Center in Japan laten lokale recidiefpercentages zien van 23%. 10 In een recente studie met zeer uitgebreide chirurgie (D2 of meer) wordt een lokale recidiefkans van slechts 1% gemeld. 11 238 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5)

In Japan zijn D2-lymfklierdissecties de standaardbehandeling en in de laatste 10 jaar heeft deze vorm van chirurgie ook in westerse landen ingang gevonden. Niet-gerandomiseerde studies uit Duitsland, Engeland, Noorwegen, Italië en de Verenigde Staten rapporteren een postoperatieve sterfte tussen de 3 en 8%, een kans op complicaties tussen de 22 en 38%, en een 5-jaarsoverleving tussen de 26 en 63%. 12-18 De variabiliteit in uitkomst is groot, hetgeen mogelijk veroorzaakt wordt door de verschillende definities van een D2-lymfklierverwijdering die in de meeste studies worden gebruikt en door het minder vaak uitvoeren van een pancreaticosplenectomie in latere studies. Vergelijkingen met patiënten die een beperkte lymfklierverwijdering (D1) ondergingen in historisch onderzoek hebben alle een selectiebias, maar lieten een overlevingsvoordeel zien voor uitgebreide (D2-)lymfklierverwijderingen, alhoewel het aantal complicaties wel groter lijkt. In gerandomiseerde studies met beperkte patiëntenaantallen werd dit voordeel niet aangetoond (tabel 19 20 1). nederlandse gerandomiseerde d1-d2-maagkankertrial Dit was de reden om in 1989/ 93 de Nederlandse maagkankertrial te verrichten. In deze trial werden patiënten gerandomiseerd tussen het ondergaan van een beperkte (D1-)- en een uitgebreide (D2-)lymfklierdissectie. Het studieprotocol werd eerder gepubliceerd. 23 D1- en D2-dissecties werden gedefinieerd volgens de richtlijnen van de Japanse Research Society for the Study of Gastric Cancer. 24 De 5-jaarsresultaten van dit onderzoek werden eerder in het Tijdschrift gepubliceerd. 3 Palliatief. Van de 996 geïncludeerde patiënten konden 285 (29%) alleen palliatief worden behandeld. Bij hen werden één of meer tekenen van incurabiliteit geregistreerd: (a) niet geheel resectabel zijn van de tumor; (b) aanwezigheid van levermetastasen; (c) aanwezigheid van peritoneummetastasen; of (d) aanwezigheid van lymfkliermetastasen op afstand. De resultaten van de evaluatie van deze groep werden eerder gepubliceerd. 25 De overleving zoals die werd berekend met de Kaplan-Meier-methode was in het algemeen beter als een maagresectie had plaatsgevonden dan wanneer er geen resectie had plaatsgevonden: 8,1 versus 5,4 maanden. Een palliatieve maagresectie had alleen voordeel als slechts één van de vier tekenen van incurabiliteit aanwezig was. Als er twee of meer tekenen van incurabiliteit zijn, is een chirurgisch ingrijpen waarschijnlijk niet de beste palliatieve oplossing, vooral bij oudere patiënten. Palliatie bij deze patiënten zou dan beter kunnen worden bereikt door het geven van radiotherapie of het plaatsen van een stent. Dus alleen bij patiënten jonger dan 70 jaar met slechts één teken van incurabiliteit lijkt een palliatieve maagresectie zinvol. Curatief. Van de overige 711 patiënten ondergingen er 380 een D1- en 331 een D2-lymfklierdissectie. Al kort na het sluiten van de studie kon worden geconcludeerd dat de postoperatieve morbiditeit, respectievelijk 25 en 43%, en de postoperatieve sterfte, respectievelijk 4 en 10%, statistisch significant hoger waren in de D2-dissectiegroep. 26 Later werd aangetoond dat het verrichten van een D2-dissectie geen 5-jaarsoverlevingsvoordeel liet zien: respectievelijk 45 en 47%. 22 Recent werden de langetermijnresultaten van deze studie gepubliceerd. 1 De 11-jaarsoverleving bedraagt 30% na een D1-dissectie en 35% na een D2-dissectie (p = 0,53) (figuur 1). In januari 2003 waren 480 patiënten (68%) overleden: 35% zonder en 65% met een recidief. Ook deze verschillen tussen de D1- en D2-dissectiegroep zijn niet statistisch significant. In een univariate analyse van alle 711 patiënten werd voor geen enkele subgroep een statistisch significant overlevingsverschil gevonden tussen D1- en D2-dissecties. De enige subgroep met een aanzienlijk, maar niet statistisch significant verschil was die met metastasen in 7-15 regionale lymfklierstations (ziektestadium N2). 27 Indien de postoperatieve sterfte wordt geëxcludeerd, hangt ziektestadium N2 wel statistisch significant samen met de overleving (p < 0,01) (figuur 2). tabel 1. Gerandomiseerde studies naar resultaten van maagresectie wegens kanker met beperkte (D1-) en uitgebreide (D2-)lymfklierdissectie eerste auteur, onderzoeks- studieopzet aantal postoperatieve postoperatieve 5-jaarsoverleving land periode patiënten morbiditeit (in %) sterfte (in %) (in %) D1 D2 D1 D2 D1 D2 D1 D2 Dent, 19 Zuid-Afrika 1982/ 85 één chirurg 22 21 23 43 0 0 69 67 Robertson, 20 Hongkong 1987/ 91 één instituut 25 30 0 60 0 3 45 35 Cuschieri, 21 Engeland 1987/ 94 meerdere centra 200 200 28 46 7 13 35 33 Bonenkamp, 22 Nederland 1989/ 93 meerdere centra 380 331 25 43 4 10 45 47 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5) 239

overlevingskans a recidiefkans b 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 D1: 380 D2: 331 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 aantal jaren na operatie 255 201 193 166 163 149 144 133 108 98 aantal patiënten at risk figuur 1. Kaplan-Meier-curven van de kansen op overleving (a) en recidief (b) voor 711 patiënten met maagkanker die een in opzet curatieve operatie ondergingen met een beperkte (D1-) of uitgebreide (D2-)lymfklierdissectie; de p-waarde voor het verschil tussen de groepen is 0,53 (a) en 0,43 (b). 1 Het relatieve risico voor morbiditeit of sterfte is statistisch significant > 1 voor patiënten met een D2-dissectie, splenectomie, pancreatectomie of een leeftijd ouder dan 70 jaar (tabel 2). Splenectomie en pancreatectomie. Voor tumoren in het bovenste eenderde gedeelte van de maag werd voor D2-lymfklierdissecties een resectie van de milt en de pancreasstaart geadviseerd. Op deze manier konden de lymfklierstations 10 (bij de milthilus) en 11 (langs de A. lienalis) adequaat worden verwijderd. Echter, metastasen in deze klieren geven een slechte prognose. Patiënten met metastasen in lymfklierstation 10 en 11 hadden een 11-jaarsoverleving van respectievelijk 8 en 11%, terwijl die voor patiënten zonder metastasen in deze klieren respectievelijk 27 en 35% was. 1 De relevantie van het verwijderen van deze klieren is daarom dubieus. Het overlevingsvoordeel is immers beperkt, terwijl de kans op complicaties 21 35 0 2 4 6 8 10 12 14 aantal jaren na operatie D1: 380 D2: 331 235 189 182 160 160 142 141 133 106 97 20 35 D2 D1 D1 D2 aantal patiënten at risk en postoperatieve sterfte aanzienlijk toeneemt. Onder de patiënten bij wie milt of pancreas niet verwijderd werd, was er nog steeds een hogere postoperatieve sterfte na een D2- dan na een D1-lymfklierdissectie, maar ook een statistisch significant overlevingsvoordeel (tabel 3). Met andere woorden, er lijkt een overlevingsvoordeel te zijn van uitgebreide lymfklierdissecties, indien morbiditeit en sterfte verhogende procedures, zoals het verwijderen van milt en pancreas, kunnen worden vermeden. Een Britse gerandomiseerde studie steunt deze bevindingen bij patiënten met ziekte in TNM-stadium II en III. 28 Milt- en pancreassparende procedures zijn nu standaard, zowel in Japan als in vele andere landen. Resectie van milt en pancreas wordt alleen aanbevolen in geval van directe ingroei in deze organen. Patiëntenselectie. De selectie van patiënten is van groot belang voor de overleving. De leeftijd van patiënten speelt hierin een belangrijke rol. Voor wat betreft de resectabiliteit en de kans op een in opzet curatieve operatie, is er geen verschil tussen verschillende leeftijdsgroepen. 29 Alhoewel oudere patiënten niet noodzakelijkerwijs meer complicaties hebben dan jongere, is hun postoperatieve sterfte hoger, met name omdat hun reserve om eventuele complicaties te overleven geringer is. Dit lijkt ook het geval te zijn bij oudere patiënten die D2-lymfklierdissecties ondergaan. De 5-jaarsoverleving is statistisch significant beter voor patiënten jonger dan 70 jaar. Maagresecties moeten dus niet worden onthouden aan oudere patiënten, maar uitgebreide lymfklierdissecties moeten worden vermeden bij westerse patiënten ouder dan 70 jaar. 29 overlevingskans 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 aantal jaren na operatie D1: 49 D2: 40 16 18 8 12 4 10 aantal patiënten at risk figuur 2. Kaplan-Meier-curve van de overlevingskans van patiënten met maagkanker en metastasen in 7-15 regionale lymfklierstations na een in opzet curatieve resectie met beperkte (D1-)- of uitgebreide (D2-)lymfklierdissectie; gegevens van postoperatief overleden patiënten werden hier geëxcludeerd; de p-waarde voor het verschil tussen de groepen is 0,0097. 1 2 10 1 8 D1 0 3 D2 240 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5)

tabel 2. Factoren met een verhoogd relatief risico (RR) op postoperatieve morbiditeit en sterfte, bij een in opzet curatieve maagresectie wegens kanker 1 variabelen aantal patiënten morbiditeit sterfte n (%) RR (95%-BI) n (%) RR (95%-BI) type lymfklierdissectie beperkt (D1) 380 94 (25) 15 (4) uitgebreid (D2) 331 142 (43) 1,73 (1,40-2,15) 32 (10) 2,45 (1,35-4,44) splenectomie nee 546 59 (11) 26 (5) ja 165* 54 (33) 3,03 (2,19-4,19) 21 (13) 2,67 (1,55-4,62) pancreatectomie nee 603 70 (12) 34 (6) ja 108 43 (40) 3,43 (2,49-4,72) 13 (12) 2,14 (1,17-3,91) leeftijd in jaren 70 481 152 (32) 20 (4) > 70 230 80 (35) 1,10 (0,88-1,37) 27 (12) 2,82 (1,62-4,93) * Van de 165 patiënten ondergingen 41 een D1- en 124 een D2-resectie. Van de 108 patiënten ondergingen 10 een D1- en 98 een D2-resectie. Volume en infrastructuur. Omdat de kans op postoperatieve morbiditeit en sterfte een belangrijk aspect vormt in de resultaten van maagkankerchirurgie, is de invloed van het aantal van deze ingrepen per kliniek ( volume ) vaak geëvalueerd. Vooral met de huidige daling van de maagkankerincidentie en de tegenwoordig zeldzame maagresecties voor goedaardige afwijkingen, zou de expertise van de algemeen chirurg en de bijbehorende infrastructuur tekort kunnen gaan schieten. De expertise van de chirurgen voor D2-lymfklierdissecties in de Nederlandse maagkankertrial is vaak bekritiseerd. Dit ondanks het feit dat de evaluatie van de consulterende of superviserende D2-chirurgen geen verschil liet zien met de bij de studie betrokken Japanse chirurg. 30 De invloed van de chirurgische expertise voor grote operaties werd recent geëvalueerd. Hierbij werd geconcludeerd dat voor vele procedures de geobserveerde samenhang tussen het aantal verrichtingen per ziekenhuis en de postoperatieve sterfte sterk wordt beïnvloed door het aantal verrichtingen per chirurg. Patiënten kunnen hun kansen op overleving substantieel vergroten, zelfs in ziekenhuizen met een hoog aantal verrichtingen, door chirurgen te kiezen die de operatie regelmatig uitvoeren. 31 In toegewijde westerse centra die de D2-lymfklierdissectie als standaard gebruiken, is de postoperatieve sterfte laag. Met deze data in gedachten lijkt centralisatie van maagkankerchirurgie logisch. Het gebruik van zogenoemde ziektemanagementteams, waarmee de multidisciplinaire zorg en behandelingen op maat geoptimaliseerd kunnen worden, zoals al gebeurt bij het mamma- en rectumcarcinoom, zou de uitkomst verder kunnen verbeteren. Gezien de incidentie van het maagcarcinoom zouden er maximaal 15 centra moeten zijn die ieder minimaal 25 resecties per jaar uitvoeren. Een ander argument voor centralisatie is de participatie in onderzoek. Inclusie van patiënten in studies en het standaardiseren van technieken worden waarschijnlijk gemakkelijker bereikt in hoogvolumeziekenhuizen. Bepaalde stappen voor de centralisatie van hoogrisicokankerchirurgie zijn al gemaakt, maar niet-gespecialiseerde centra willen de operatie blijven uitvoeren. In Nederland is een bescheiden verbetering ontstaan, vooral door nationale-trialparticipatie, maar concrete afspraken zijn nog niet gemaakt. additionele behandelingen Additionele behandelingen zouden van invloed kunnen zijn op de uitgebreidheid van chirurgie. Als additionele behandelingen adequaat zijn, zou de uitgebreidheid van chirurgie beperkter kunnen zijn of worden vereenvoudigd doordat tabel 3. Uitkomsten (in %) na een in opzet curatieve maagresectie met beperkte (D1-) of uitgebreide (D2-)lymfklierdissectie bij patiënten met maagkanker die geen splenectomie of pancreatectomie ondergingen D1 D2 p geen splenectomie (n = 546) postoperatieve morbiditeit 23 35 0,001 postoperatieve sterfte 4 6 0,19 11-jaarsoverleving 32 43 0,015 geen pancreatectomie (n = 603) postoperatieve morbiditeit 23 39 0,0001 postoperatieve sterfte 4 9 0,004 11-jaarsoverleving 31 42 0,02 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5) 241

deze behandelingen de tumor in een lager stadium brengen ( down-staging ). Ook als de verrichte chirurgie te beperkt was, zou aanvullende therapie een overlevingsvoordeel kunnen geven. Adjuvante chemotherapie is in vele trials getest met een beperkt aantal patiënten. In een meta-analyse van 14 gerandomiseerde studies over adjuvante chemotherapie met schema s die nu als suboptimaal worden beschouwd, werd een klein, maar statistisch significant voordeel gevonden voor de chemotherapie-chirurgiegroep ten opzichte van de groep die alleen chirurgie onderging. 32 Ook in recentere meta-analysen werd dit kleine voordeel gevonden. 33-36 Met de ontwikkeling van effectievere schema s werd neoadjuvante chemotherapie geïntroduceerd om de tumor in een lager stadium te brengen, en daarmee de resectabiliteit en overleving te verbeteren. Pilotstudies met neoadjuvante chemotherapie lieten veelbelovende resultaten zien. 37-39 Nederlandse gerandomiseerde POCOM-trial. Deze pilotstudies waren reden om het nut van neoadjuvante chemotherapie gerandomiseerd te onderzoeken. Hiertoe werd in Nederland de POCOM-trial opgezet. Patiënten werden gerandomiseerd tussen een operatie na 4 kuren fluorouracildoxorubicine-methotrexaat versus alleen chirurgie. In de periode september 1993-januari 1996 werden 59 patiënten geïncludeerd bij wie de indruk bestond dat zij curatief behandeld konden worden. De studie werd vroegtijdig gesloten in verband met een trage inclusie. De redenen voor deze trage inclusie werden onderzocht met een enquête. Het bleek dat in 32 van de 80 ziekenhuizen die deelnamen aan de D1-D2-trial meestal de chirurg en soms de klinisch oncoloog niet wilden deelnemen aan POCOM. Volgens hen was het chemotherapieschema te experimenteel om chirurgie uit te stellen, te toxisch, en zou het alleen maar leiden tot een vertraging van de resectie. De centra die wel participeerden, zagen slechts weinig patiënten die geïncludeerd konden worden, en als dat wel kon weigerde de patiënt vaak, omdat die zo snel mogelijk geopereerd wilde worden. In verband met de trage inclusie van patiënten werd een interimanalyse verricht. Gegevens van 56 van de 59 patiënten konden worden geëvalueerd. Er werd geen verschil gezien in de verwijderbaarheid of de overleving tussen de gerandomiseerde groepen (figuur 3). 2 40 De groep die niet respondeerde op de chemotherapie deed het zelfs slechter, terwijl de groep met een respons dezelfde uitkomst gaf als chirurgie alleen (tabel 4). Gezien deze bevindingen zou er ook met grotere patiëntenaantallen geen verschil tussen beide randomisatiegroepen kunnen worden aangetoond. Dit was reden om de studie voortijdig te sluiten. Er werd geconcludeerd dat, totdat grote gerandomiseerde studies anders aangeven, adequate chirurgie zonder uitstel de beste behandeling is voor patiënten met een in opzet curatief operabel maagcarcinoom. 2 Ook de door de Europese Organisatie voor Onderzoek en overlevingskans 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 2 4 6 8 10 operatie na aantal jaren na randomisatie chemotherapie 27 12 7 3 0 operatie 29 15 11 8 1 aantal patiënten at risk figuur 3. Kaplan-Meier-curve van de overlevingskans van 56 patiënten met maagkanker die werden geopereerd, en daarvóór chemotherapie (fluorouracil-doxorubicine-methotrexaat; ) kregen of niet ( ); de p-waarde voor het verschil tussen de groepen is 0,17. 2 Behandeling van Kanker (EORTC) uitgevoerde gerandomiseerde trial (nummer 40954) die een operatie met preoperatieve chemotherapie met cisplatine, folinezuur en fluorouracil vergelijkt met chirurgie alleen, werd recent voortijdig gesloten in verband met een trage inclusie. In Engeland werd door de Medical Research Council een gerandomiseerde studie verricht, waarbij chirurgie alleen werd vergeleken met 3 kuren epirubicine, cisplatine en fluorouracil voor en na chirurgie. Het beoogde aantal van 500 patiënten is inmiddels geïncludeerd. De voorlopige resultaten van deze tabel 4. Uitkomsten van chemotherapie vóór in opzet curatieve maagresectie wegens kanker 2 n mediane 5-jaarsoverleving overleving (in maanden) (in %) chirurgie en chemotherapie progressieve of stabiele ziekte 19 15 23 partiële of complete respons 8 25 38 alleen chirurgie 29 30 38 p = 0,25 voor het verschil tussen de chirurgie en chemotherapie - en de alleen chirurgie -groep. 242 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5)

studie zijn veelbelovend en geven aan dat een curatieve resectie vaker mogelijk is na preoperatieve chemotherapie (verschil: 10%) en dat er een langere ziektevrije overleving is, maar ze laten geen overlevingsvoordeel zien. 41 De langetermijnresultaten worden in het voorjaar van 2005 verwacht en zullen waarschijnlijk het ontwerp van toekomstige studies beïnvloeden. Radiochemotherapie. Een andere benadering om de overleving te verbeteren, is de combinatie van radio- en chemotherapie na chirurgie. Postoperatieve radiochemotherapie werd getest in een gerandomiseerde trial in de Verenigde Staten en is op dit moment daar de standaardbehandeling na een in opzet curatieve resectie van het maagcarcinoom. 42 Maar omdat slechts 10% van de patiënten de geadviseerde D2-dissectie onderging en 54% van de patiënten een D0- dissectie had, is de vraag gerezen of de gegeven adjuvante therapie niet compenseert voor inadequate chirurgie. Aangezien de 5-jaarsoverleving van de groep die radiochemotherapie onderging, overeenkomt met de 5-jaarsoverleving van de patiënten in de Nederlandse D1-D2-studie, waar geen aanvullende therapie werd gegeven, lijkt deze conclusie gerechtvaardigd. Vele commentaren op deze studie ondersteunen deze mening. 43 44 Van het effect van een beperkte lymfklierdissectie op de overleving werd ook melding gemaakt door de studiegroep zelf. 45 Het is de vraag of de adjuvante radiochemotherapie een voordeel had aangetoond als de patiënten adequate chirurgie hadden gehad. Subgroepanalyse van deze trial liet een voordeel zien in de D0- en D1-dissectiegroep, maar niet in de D2-dissectiegroep (J.S.Macdonald, schriftelijke mededeling, 2004). Naar onze mening is het daarom zinniger om te investeren in adequate chirurgie dan te compenseren voor inadequate chirurgie met radiochemotherapie. Als daarentegen een inadequate resectie is uitgevoerd, kan radiochemotherapie meerwaarde hebben. In Korea is dezelfde studie recent herhaald, maar nu met D2-dissecties. 46 In deze studie was het protocol haalbaar en de toxiciteit acceptabel. Het effect op de overleving moet nog worden afgewacht. De waarde van radiochemotherapie voor westerse patiënten na adequate chirurgie zal onderwerp van een Europese studie worden. conclusies en aanbevelingen Het verkrijgen van locoregionale controle is de enige mogelijkheid om patiënten met een maagcarcinoom te genezen. Ondanks gerandomiseerde studies, 19-22 is er wereldwijd nog geen consensus over de uitgebreidheid van de lymfklierdissectie. Hoewel de gerandomiseerde studies geen overlevingsvoordeel van een uitgebreide (D2-)lymfklierverwijdering vonden, is het de vraag of, als de kans op complicaties en postoperatieve sterfte lager zou zijn, de uitkomst anders zou zijn. Verder is het mogelijk dat bepaalde subgroepen wel voordeel zouden kunnen hebben van een uitgebreide lymfklierdissectie en andere niet. Patiënten bijvoorbeeld met een vroeg stadium van maagkanker, bij wie de tumor groeit tot aan de lamina propria of subserosa (T1), hebben ongeveer 15% kans op een lymfklieruitzaaiing. Maar omdat slechts 2,5% van deze patiënten metastasen in 7-15 regionale lymfklierstations heeft (ziektestadium N2), is het overlevingsvoordeel van een uitgebreide (D2-)lymfklierverwijdering dubieus. 47 De enige groep waarvan werd vastgesteld dat er een overlevingsvoordeel bestaat door een D2-dissectie is de patiëntengroep met ziektestadium N2. Het is echter nog niet mogelijk deze patiëntengroep preoperatief te identificeren. Onderzoek naar genetische profielen, die een hoog risico op lymfkliermetastasen voorspellen, is veelbelovend. 48 Postoperatieve morbiditeit en sterfte worden sterk verhoogd door resecties van milt en pancreas. De mogelijke overlevingswinst door het verwijderen van extra lymfklieren (station 10 en 11) wordt hierdoor volledig tenietgedaan. Milt en pancreas zouden alleen verwijderd moeten worden in geval van directe ingroei in deze organen. Alhoewel er in meta-analysen een statistisch significant voordeel is van adjuvante chemotherapie, is dit zo gering dat met de huidige chemotherapeutica dat niet geadviseerd kan worden. Hetzelfde geldt voor de behandeling met neoadjuvante chemotherapie. Voor een adequate stadiëring moeten tenminste 15 lymfklieren verwijderd worden. Bij resectie van minder klieren bestaat er een statistisch significant hogere kans op een 42 45 locoregionaal recidief. Het effect van radiochemotherapie is bewezen voor patiënten met een hoog risico op een locoregionaal recidief. Bij patiënten met een adequate resectie is dat voordeel nog niet aangetoond. De beste resultaten van maagkankerbehandeling komen nog steeds uit Japan. Met toegewijde gespecialiseerde teams worden met alleen chirurgie resultaten bereikt die niet worden geëvenaard in westerse landen. Ook in westerse landen is het effect van infrastructuur en volume aangetoond. Om de resultaten in westerse landen te verbeteren en om de participatie in onderzoek te vereenvoudigen, is het daarom van belang dat de behandeling van maagkanker meer wordt gecentraliseerd. Het datacentrum van de afdeling Chirurgie van het Leids Universitair Medisch Centrum verrichtte het datamanagement voor de genoemde Nederlandse maagkankerstudies. De statistische bewerking werd verricht door H.Putter, statisticus. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: College voor zorgverzekeringen en Koningin Wilhelmina Fonds. Aanvaard op 1 december 2004 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5) 243

Literatuur 1 Hartgrink HH, Velde CJH van de, Putter H, Bonenkamp JJ, Klein Kranenbarg E, Songun I, et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch Gastric Cancer Group trial. J Clin Oncol 2004;22:2069-77. 2 Hartgrink HH, Velde CJH van de, Putter H, Songun I, Tesselaar MET, Klein Kranenbarg E, et al. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer; long-term results of the Dutch randomised FAMTX trial. Eur J Surg Oncol 2004;30:643-9. 3 Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, Welvaart K, Meyer S, Plukker JTM, et al. Geen betere prognose door uitgebreide lymfklierdissectie bij maagresectie wegens maagkanker; een prospectief, gerandomiseerd Nederlands onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: 1523-9. 4 Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, Miceli R, Piano C, Gennari L. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 1999;230:170-8. 5 Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, Launois B, Flamant Y, Lacaine F, et al. Total versus subtotal gastrectomy for adenocarcinoma of the gastric antrum. A French prospective controlled study. Ann Surg 1989;209:162-6. 6 Böttcher K, Siewert JR, Roder JD, Busch R, Hermanek P, Meyer HJ. Risiko der chirurgischen Therapie des Magencarcinoms in Deutschland: Ergebnisse der Deutschen Magencarcinom-studie 1992. German Stomach Cancer Study Group. Chirurg 1994;65:298-306. 7 Viste A, Haugstvedt T, Eide GE, Soreide O. Postoperative complications and mortality after surgery for gastric cancer. Norwegian Stomach Cancer Trial members. Ann Surg 1988;207:7-13. 8 Songun I, Bonenkamp JJ, Hermans J, Krieken JHJM van, Velde CJH van de. Prognostic value of resection-line involvement in patients undergoing curative resections for gastric cancer. The cooperative investigators of the Dutch Gastric Cancer Trial. Eur J Cancer 1996;32A: 433-7. 9 Gunderson LL, Sosin H. Adenocarcinoma of the stomach: areas of failure in a re-operation series (second or symptomatic look) clinicopathologic correlation and implications for adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1-11. 10 Katai H, Maruyama K, Sasako M, Sano T, Okajima K, Kinoshita T, et al. Mode of recurrence after gastric cancer surgery. Dig Surg 1994;11: 99-103. 11 Nashimoto A, Nakajima T, Furukawa H, Kitamura M, Kinoshita T, Yamamura Y, et al. Randomized trial of adjuvant chemotherapy with mitomycin, fluorouracil, and cytosine arabinoside followed by oral fluorouracil in serosa-negative gastric cancer: Japan Clinical Oncology Group 9206-1. J Clin Oncol 2003;21:2282-7. 12 Siewert JR, Böttcher K, Roder JD, Busch R, Hermanek P, Meyer HJ, et al. Prognostic relevance of systematic lymph node dissection in gastric carcinoma. German Gastric Carcinoma Study Group. Br J Surg 1993;80:1015-8. 13 Sue-Ling HM, Johnston D, Martin IG, Dixon MF, Lansdown MRJ, McMahon MJ, et al. Gastric cancer: a curable disease in Britain. BMJ 1993;307:591-6. 14 Viste A, Svanes K, Janssen jr CW, Maartmann-Moe H, Söreide O. Prognostic importance of radical lymphadenectomy in curative resections for gastric cancer. Eur J Surg 1994;160:497-502. 15 Wanebo HJ, Kennedy BJ, Winchester DP, Fremgen A, Stewart AK. Gastric carcinoma: does lymph node dissection alter survival? J Am Coll Surg 1996;183:616-24. 16 De Manzoni G, Verlato G, Guglielmi A, Laterza E, Genna M, Cordiano C. Prognostic significance of lymph node dissection in gastric cancer. Br J Surg 1996;83:1604-7. 17 Bösing NM, Goretzki PE, Röher HD. Gastric cancer: which patients benefit from systematic lymphadenectomy? Eur J Surg Oncol 2000;26: 498-505. 18 Lewis WG, Edwards P, Barry JD, Kahn S, Dhariwai D, Hodzovic I, et al. D2 or not D2? The gastrectomy question. Gastric Cancer 2002;5: 29-34. 19 Dent DM, Madden MV, Price SK. Randomized comparison of R1 and R2 gastrectomy for gastric carcinoma. Br J Surg 1988;75:110-2. 20 Robertson CS, Chung SCS, Woods SDS, Griffin SM, Raimes SA, Lau JTF, et al. A prospective randomized trial comparing R1 subtotal gastrectomy with R3 total gastrectomy for antral cancer. Ann Surg 1994;220:176-82. 21 Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 1999;79:1522-30. 22 Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, Velde CJH van de. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999;340:908-14. 23 Bunt AMG, Hermans J, Boon MC, Velde CJH van de, Sasako M, Fleuren GJ, et al. Evaluation of the extent of lymphadenectomy in a randomized trial of Western- versus Japanese-type surgery in gastric cancer. J Clin Oncol 1994;12:417-22. 24 Kajitani T. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer. Jpn J Surg 1981;11:127-45. 25 Hartgrink HH, Putter H, Klein Kranenbarg E, Bonenkamp JJ, Velde CJH van de. Value of palliative resection in gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. Br J Surg 2002;89:1438-43. 26 Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, Sasako M, Welvaart K, Plukker JTM, et al. Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet 1995;345: 745-8. 27 International Union Against Cancer. TNM classification of malignant tumors. 6th ed. New York: Wiley-Liss; 2002. 28 Edwards P, Blackshaw PG, Barry J, Jones R, Lewis W. Randomised comparison of D1 versus modified D2 gastrectomy for gastric cancer. Br J Surg 2003;90(Suppl 1):30. 29 Klein Kranenbarg E, Velde CJH van de. Gastric cancer in the elderly. Eur J Surg Oncol 1998;24:384-90. 30 Hartgrink HH, Bonenkamp HJ, Velde CJH van de. Influence of surgery on outcomes in gastric cancer. Surg Oncol Clin N Am 2000;9: 97-117, vii-viii. 31 Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL. Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med 2003;349:2117-27. 32 Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993;11:1441-7. 33 Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999;35:1059-64. 34 Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell Apparato Digerente. Ann Oncol 2000;11:837-43. 35 Gianni L, Panzini I, Tassinari D, Mianulli AM, Desiderio F, Ravaioli A. Meta-analyses of randomized trials of adjuvant chemotherapy in gastric cancer. Ann Oncol 2001;12:1178-80. 36 Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis. Eur J Surg 2002;168: 597-608. 37 Ajani JA, Ota DM, Jessup M, Ames FC, McBride C, Boddie A, et al. Resectable gastric carcinoma. An evaluation of preoperative and postoperative chemotherapy. Cancer 1991;68:1501-6. 38 Wilke H, Preusser P, Fink U, Gunzer U, Meyer HJ, Meyer J, et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer: a phase II study with etoposide, doxorubicin, and cisplatin. J Clin Oncol 1989;7:1318-26. 39 Kiyabu M, Leichman L, Chandrasoma P. Effect of preoperative chemotherapy on gastric adenocarcinomas. A morphologic study of 25 cases. Cancer 1992;70:2239-45. 40 Songun I, Keizer HJ, Hermans J, Klementschitsch P, Vries JE de, Wils JA, et al. Chemotherapy for operable gastric cancer: results of the Dutch randomised FAMTX trial. The Dutch Gastric Cancer Group. Eur J Cancer 1999;35:558-62. 244 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5)

41 Allum W, Cunningham D, Weeden S. Peri-operative chemotherapy in operable gastric and lower oesophageal cancer: randomised controlled trial (the MAGIC Trial). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: A998. 42 Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-30. 43 Schwarz RE. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer: intergroup 116. J Clin Oncol 2001;19:1879-80. 44 Roukos DH. Adjuvant chemoradiotherapy in gastric cancer: wave goodbye to extensive surgery? Ann Surg Oncol 2002;9:220-1. 45 Hundahl SA, Macdonald JS, Benedetti J, Fitzsimmons T. Surgical treatment variation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of undertreatment. Southwest Oncology Group and the Gastric Intergroup. Ann Surg Oncol 2002;9:278-86. 46 Park SH, Kim DY, Heo JS, Lim DH, Park CK, Lee KW, et al. Postoperative chemoradiotherapy for gastric cancer. Ann Oncol 2003;14: 1373-7. 47 Borie F, Millat B, Fingerhut A, Hay JM, Fagniez PL, de Saxce B. Lymphatic involvement in early gastric cancer: prevalence and prognosis in France. Arch Surg 2000;135:1218-23. 48 Weiss M, Kuipers E, Postma C, Snijders A, Siccema I, Pinkel D, et al. Genomic profiling of gastric cancer predicts lymph node status and survival. Oncogene 2003;22:1872-9. Abstract The treatment of patients with gastric carcinoma based on the results of Dutch studies The extent of lymph-node dissection in gastrectomy for gastric carcinoma and the use of adjuvant or neo-adjuvant chemotherapy is a matter still under discussion. Only radical resection can offer a cure. Non-randomised studies show that extended lymph-node dissections are more advantageous than less extended dissections. None of the randomised trials confirms this. The associated statistically significant higher morbidity and mortality offsets its long-term advantageous effect on survival. If procedures that increase morbidity and mortality such as pancreatectomy and splenectomy can be avoided, then extended lymph-node dissections are more advantageous. In cases of inadequate dissection (i.e. less than 15 lymph nodes removed) adjuvant radiochemotherapy confers an advantage. If adequate dissection is carried out, this advantage is not present. To date there is no indication for adjuvant or neo-adjuvant chemotherapy. To improve the results of treatment for gastric carcinoma in Western countries and to simplify trial participation, treatment for patients with gastric carcinoma should be centralised. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:238-45 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 29 januari;149(5) 245