Acute lymfatische leukemie: nieuwe behandelingsmogelijkheden

Acute lymfatische leukemie: nieuwe behandelingsmogelijkheden Acute lymphoblastic leukaemia: new treatment modalities A.W. Rijneveld en J.J. Cornelissen Samenvatting De huidige intensieve behandeling van volwassenen met een acute lymfatische leukemie (ALL) leidt bij ongeveer 85% van de patiënten tot een complete remissie en 50% heeft een langdurige overleving. Als patiënten een recidief van leukemie ontwikkelen, is de overleving zeer slecht: <10%. Deze feiten tonen het grote belang aan van het voorkómen van een recidief. Recentelijk zijn verschillende nieuwe middelen beschikbaar gekomen die in de eerste of de tweede lijn worden onderzocht. In verschillende fase I-II-studies bij kinderen en/of volwassenen is activiteit aangetoond van clofarabine bij B- en T-ALL en van nelarabine bij T-ALL. Doelgerichte therapie met behulp van monoklonale antilichamen tegen oppervlaktemarkers van ALL-cellen (CD19, CD20 en CD22) tonen veelbelovende resultaten. In dit artikel wordt ingegaan op de resultaten van clofarabine, nelarabine en monoklonale antilichaamtherapie (rituximab, blinatumomab en inotuzumab ozogamicine) bij patiënten met ALL. (Ned Tijdschr Hematol 2013;10:22-32) Summary Complete remission rate of ALL in adults with current intensified treatment is around 85%, while the overall survival is 50% after more than 5 years. When patients relapse, survival is very poor: <10%. These results show the importance of prevention of a relapse. Recently, new drugs have become available, and are currently tested in either first or second line treatment. In several phase I-II studies in children and/or adults activity has been shown for clofarabin in B- and T-ALL and nelarabin in T-ALL. Targeted therapy using monoclonal antibodies against cell surface markers of ALL cells (CD19, CD20 en CD22) has shown promising results. Here we will review the results and status of clofarabin, nelarabin and monoclonal antibody-based therapies (rituximab, blinatumomab en inotuzumab ozogamicine) in ALL. Inleiding Acute lymfatische leukemie (ALL) wordt gekenmerkt door overproductie van onrijpe B- of T-lymfocyten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de normale hematopoëse. Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar heeft een voorkeur voor de kinderleeftijd. De overlevingskansen van volwassenen met ALL zijn de laatste jaren verbeterd door patiënten intensiever te behandelen met behandelprotocollen die vergelijkbaar zijn met de behandeling bij kinderen. Het eerste doel van de behandeling is het bereiken van complete remissie (CR), gedefinieerd als minder dan 5% blasten in het beenmerg, vastgesteld door morfologische analyse. Dit wordt bij 90% van de patiënten bereikt. Langdurige overleving bij kinderen wordt bij ongeveer 85% bereikt, maar slechts 50% van de volwassenen heeft een langdurige overleving. 1,2 Auteurs: mw. dr. A.W. Rijneveld, internist-hematoloog, dhr. prof. dr. J.J. Cornelissen, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. dr. A.W. Rijneveld, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, kamer Na 810, Erasmus Medisch Centrum, s Gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam, telefoon: 010 703 31 23, e-mailadres: a.rijneveld@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: acute lymfatische leukemie, blinatumomab, clofarabine, inotuzumab ozogamicine, nelarabine, purine-analogen, rituximab Key words: acute lymphoblastic leukaemia, blinatumomab, clofarabine, inotuzumab ozogamicine, nelarabine, purine analogues, rituximab 22

Tabel 1. Studies met clofarabine-monotherapie of combinatietherapie bij refractaire ALL of tweede en meerdere recidieven van ALL bij kinderen. Publicatie Leeftijd (jaar) Aantal ORR (%) Mediane overleving Therapie Jeha, 2004 9 8,5 17 24 clofarabine Jeha, 200 10 12 1 30 2 maanden bij respons: 54 weken Miano, 2012 13 7, 24 42 2 jaar: 25% bij respons: 59% clofarabine clofarabine, etoposide en cyclofosfamide ALL=acute lymfatische leukemie, ORR= overall response rate. Huidige eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met ALL Adolescenten (15-21 jaar oud) die worden behandeld met hoge-dosis-chemotherapie volgens kinderbehandelschema s blijken een 20 tot 30% betere vijfjaarsoverleving te hebben dan wanneer zij worden behandeld met een behandelschema voor volwassenen. Vanwege deze observatie, is de huidige behandeling voor volwassen patiënten steeds meer gebaseerd op de intensieve behandeling zoals deze bij de kindergeneeskunde wordt toegepast. In Nederland hebben wij vanaf 2005 volwassen patiënten intensiever behandeld met behandelschema s gebaseerd op kinderprotocollen. De HOVON-studiegroep heeft 2 fase II-studies uitgevoerd (HOVON 70 en 71) om de haalbaarheid van een dergelijke aanpak bij volwassenen te beoordelen. 3,4 Met name werden hogere cumulatieve doseringen corticosteroïden, vincristine, methotrexaat en L-asparaginase gegeven. De HOVON 70-studie, waarin 54 patiënten jonger dan 40 jaar werden behandeld, toonde een remissiepercentage van 91% en een totale overleving na 4 jaar van 54%. Er overleden 7/54 (13%) patiënten als gevolg van toxiciteit. 4 In de HOVON 71-studie werden 0 patiënten (40-70 jaar) behandeld met een intensieve pre-inductiefase voor snelle tumorloadreductie en vervolgens een intensieve en langdurige onderhoudsbehandeling. 3 Met deze behandeling behaalde 85% van de patiënten een complete remissie. Dit ging echter gepaard met een mortaliteit van 10/59 (17%), welke vooral het gevolg was van infecties. De totale overleving na 4 jaar was 41%. Geconcludeerd werd, dat beide behandelschema s leiden tot een verbetering in de overleving, maar ook dat er aanzienlijke bijwerkingen optraden. De huidige eerstelijns ALL-studie (HOVON/EORTC 100-studie) voor volwassenen in Nederland, België en Frankrijk is een gerandomiseerde fase III-studie waarin wordt beoordeeld of het toevoegen van clofarabine aan de prefase en aan de consolidatie de overleving verder kan verbeteren. Sinds november 2009 zijn 179 patiënten geïncludeerd en de definitieve resultaten zullen volgen na inclusie van 340 patiënten. Interimanalyse heeft al wel de haalbaarheid aangetoond van toevoeging van clofarabine. In deze studie wordt onderscheid gemaakt in de behandeling van patiënten 40 jaar en >40 jaar met betrekking tot de intensiviteit van de behandeling. Binnen de behandeling van ALL is een belangrijke rol weggelegd voor allogene stamceltransplantatie als consolidatiebehandeling. Patiënten die complete remissie hebben bereikt, komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie als er een geschikte HLAidentieke familiedonor beschikbaar is. Hoog-risico-ALL wordt gedefinieerd als er sprake is van een translocatie (9;22), translocatie (4;11) of andere 11q23-afwijking en hypodiploïdie, complexe cytogenetische afwijkingen ( 5 afwijkingen) exclusief hyperdiploïdie, het niet bereiken van CR na prefase en eerste remissie-inductiekuur en een hoog leukocytenaantal bij diagnose (>30 x 10 9 /l bij B-ALL, >100 x 10 9 /l bij T-ALL). Deze patiënten met hoogrisico-all komen bij afwezigheid van een geschikte familiedonor ook in aanmerking voor allogene stamceltransplantatie met een alternatieve donor, zoals onverwante donoren of navelstrengbloeddonoren. Huidige tweedelijnsbehandeling bij volwassenen met ALL Als patiënten een recidief van de leukemie ontwikke- 227

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE len, wordt vaak gereïnduceerd met een hoge dosis cytarabine in combinatie met daunorubicine of mitoxantrone. Een standaardbeleid voor deze patiënten is er echter niet. Het complete remissiepercentage van patiënten met een recidief ALL is slechts 40-50% en de vijfjaarsoverleving is minder dan 10%. 5, Als er geen allogene stamceltransplantatie in de eerste lijn werd gegeven, wordt gestreefd naar een hematologische complete remissie en vervolgens consolidatie met allogene stamceltransplantatie. Bovenstaande toont het grote belang van het voorkómen van een recidief, gezien de zeer slechte overleving na tweedelijnsbehandeling. Recentelijk zijn verschillende nieuwe middelen beschikbaar gekomen, die momenteel in de eerste of de tweede lijn worden onderzocht. Nieuwe middelen Clofarabine Clofarabine is een nucleoside-analoog dat intracellulair wordt gefosforyleerd en zowel DNA-polymerase als nucleotide-reductase remt. 7 Daarnaast heeft het zowel eigenschappen met fludarabine als met cladribine gemeen. Tevens heeft clofarabine invloed op de mitochondriën, waardoor cytochroom C vrijkomt, wat leidt tot apoptose van de leukemiecel. 8 De eerste fase I-II-studies bij kinderen toonden een respons van 20-30%. De mediane overleving in deze studies bij responsieve ziekte was ruim een jaar (zie Tabel 1). 9,10 Deze resultaten bleken voldoende voor goedkeuring door de Food and Drug Administration van clofarabine bij kinderen tot 22 jaar, die ten minste 2 eerdere behandellijnen hadden gehad. Fase I-II-studies met clofarabine bij volwassenen toonden responspercentages van 15-20% (zie Tabel 2, pagina 229). 11,12 Zowel bij B- als T-ALL worden responsen gezien. Vervolgens werd combinatietherapie onderzocht. In een studie werd clofarabine gecombineerd met etoposide en cyclofosfamide. Er werd een responspercentage van 42% gevonden en een overleving van 59% bij responsieve kinderen. 13 Andere combinaties die werden onderzocht, zijn onder meer de combinatie van clofarabine met cytarabine en de combinatie met cyclofosfamide. Met name deze laatste combinatie toonde bemoe-digende resultaten met een responspercentage van ongeveer 0% bij patiënten met een recidief ALL. De bijwerkingen van clofarabine bestaan uit beenmergsuppressie, koorts, huidreacties en leverenzymstoornissen, die meestal reversibel zijn. De Prephase with Predniso(lo)ne Induction Consolidation a&b Arm A Arm A patient <=40 years Arm A/B Intensification I a&b Eligible for AlloSCT i.v. clofarabine consolidation No Interphase Intensification II Arm B Yes ALL Age 18-70 years R Age AlloSCT Off protocol Maintenance Off protocol Arm B Prephase with Predniso(lo)ne and i.v. clofarabine patient > 40 years Arm B i.v. clofarabine consolidation Induction I Consolidation I Induction II Arm A Consolidation II huidige HOVON/EORTC 100-studie onderzoekt of toevoegen van clofarabine aan eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met een ALL de overleving kan verbeteren (zie Figuur 1). Patiënten met een primaire ALL worden geïncludeerd in deze HOVON 100-studie. Als een patiënt niet kan worden geïncludeerd, is het advies volgens dit schema te behandelen. Nelarabine Nelarabine is evenals clofarabine een nucleoside- Yes Eligible for AlloSCT No Arm A/B Figuur 1. Studieopzet HOVON 100-studie voor patiënten met een B- of T-cel acute lymfatische leukemie. MRD= minimal residual disease, i.v.=intraveneus, allo- SCT=allogene stamceltransplantatie. 228

Tabel 2. Studies met clofarabine-monotherapie of combinatietherapie bij refractaire ALL of tweede en meerdere recidieven van ALL bij volwassenen. Publicatie Leeftijd (jaar) Aantal ORR (%) Mediane overleving Therapie Kantarjian, 2003 54 13 15 clofarabine Kantarjian, 2003 45 12 17 2 patiënten bereikten CR clofarabine Advani, 2010 41 3 17 3 maanden clofarabine en cytarabine Zeidan, 2012 48,5 12 50 3,8 maanden clofarabine en cyclofosfamide Barba, 2012 33 31 31 3 maanden clofarabine en cyclofosfamide en soms ook etoposide ALL=acute lymfatische leukemie, ORR= overall response rate, CR=complete remissie. analoog. Dit middel is effectief gebleken voor T-ALL en T-lymfoblastair lymfoom. 14 Nelarabine wordt omgezet in deoxyguanosineanaloog 9-b-D-arabinofuranosylguanine (ara-g) en is vooral cytotoxisch voor T-lymfoblasten. 15 Bij kinderen zijn responspercentages van 40-50% gerapporteerd. 1,17 De eerste studie bij volwassenen met refractaire of recidief T-ALL liet een responspercentage van 40% zien. 18 Een meer recente studie bij volwassenen toonde een responspercentage van 3%. Het merendeel van deze patiënten kon worden doorgeleid naar allogene stamceltransplantatie. De driejaarsoverleving van deze getransplanteerde groep was 3%, terwijl er geen overlevenden waren bij diegenen die niet werden getransplanteerd. Een belangrijke bijwerking is neurotoxiciteit, uiteenlopend van zwakte en ataxie tot verwardheid en zelfs coma. Deze is meestal volledig omkeerbaar. Deze bijwerking blijkt zowel afhankelijk te zijn van het toedieningsschema als van de dosis. Neurologische toxiciteit werd bij 15% van de patiënten gezien, wat vooral graad 1-2 betrof. Slechts bij 7% van de patiënten werd een graad 3-4-toxiciteit waargenomen. Momenteel wordt in Engeland een studie verricht naar nelarabine in de eerste lijn. Een andere nieuwe benadering is een meer doelgerichte aanpak met behulp van monoklonale antistoffen. Op de lymfoblast worden verschillende differentiatieantigenen tot expressie gebracht. Tegen enkelen daarvan bestaan monoklonale antilichamen. Drie antilichamen worden besproken. Rituximab Rituximab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20. Het bestaat uit een humaan deel (Fcstaart) en een muizendeel (variabel deel) en is daarom een chimeer antilichaam. CD20 wordt op 25-50% van de voorloper-b-cel-all en tot expressie gebracht. Het effect van het toevoegen van rituximab aan de standaardbehandeling werd door 2 groepen bij CD20- positieve B-ALL-patiënten bekeken. Deze retrospectieve vergelijkingen suggereerden een verbetering van de respons en de overleving bij patiënten die jonger waren dan 0 jaar. 19,20 Sinds kort bestaat er een nieuw volledig humaan CD20-antilichaam met sterkere binding en sterkere complementafhankelijke cytotoxiciteit (ofatumumab). Met deze monoklonale antistof wordt momenteel een fase II-studie uitgevoerd bij CD20-positieve voorloper- B-ALL-patiënten. Blinatumomab Blinatumomab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen CD19 op de B-lymfoblast en tegen CD3 op de T-cel (zie Figuur 2). Deze gecombineerde specificiteit kan leiden tot een T-cel-gemedieerde cytotoxiciteit 229

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE CD3 op T-cel T-cel CD19 op leukemiecel BiTE lyse Conclusie Door dosisintensificatie van de conventionele chemo- tumorcel Figuur 2. Werkingmechanisme van blinatumomab. BiTE= bispecific T-cell engager. ten aanzien van de CD19-positieve lymfoblast. Voorlopige resultaten van blinatumomab bij patiënten met een recidief B-ALL werden op de ASCO van 2012 gepresenteerd. Zesendertig volwassen patiënten (mediane leeftijd van 32 jaar), waarvan 7% een eerste recidief B-ALL hadden en 42% een voorafgaande allogene stamceltransplantatie hadden ondergaan, werden met blinatumomab behandeld met continue infusie gedurende 4 weken. Het responspercentage was 72%, gemiddeld 8,9 maanden aanhoudend, en met een mediane overleving van 9 maanden. Bijwerkingen waren cytokine- release -syndroom bij 8% van de patiënten en neurologische complicaties (voornamelijk epilepsie en encefalopathie) werden bij 17% van de patiënten gemeld. Behalve naar hematologische respons is in een recente studie ook gekeken naar moleculaire respons. Patiënten die hematologisch een complete remissie hadden bereikt, maar persisterende of wederom minimale restziekte aantoonbaar hadden, werden behandeld met blinatumomab. De reden hiervoor is dat meer dan 90% van de MRD-positieve patiënten een hematologisch recidief krijgt. Deze studie toonde dat behandeling met blinatumomab bij 80% van de patiënten leidde tot MRD-negativiteit en vervolgens een verbetering van de overleving. 21,22 In Nederland participeren zowel het Erasmus MC in Rotterdam als het UMCG in Groningen in de zogenoemde BLAST-studie. Patiënten met een recidief van CD19-positieve B-ALL, komen mogelijk in aanmerking voor deze studie met monotherapie blinatumomab. De inclusie is echter zeer strikt: hematologische remissie moet zijn bereikt, maar met moleculair aantoonbare restziekte van meer dan 10-3. Als u een geschikte patiënt heeft, kunt u met 1 van deze centra contact opnemen. Inotuzumab ozogamicine Inotuzumab ozogamicine (IO) is een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen CD22 met daaraan gekoppeld het toxine calicheamicine. 23 In het MD Anderson Cancer Center in de Verenigde Staten werden volwassen patiënten met een recidief voorloper- B-ALL behandeld met dit middel. Er respondeerde 57% van de patiënten op behandeling met IO als monotherapie. De mediane overleving in deze sterk voorbehandelde groep was 5,1 maanden. De belangrijkste bijwerkingen waren koorts, hypotensie en leverenzymstoornissen. 23,24 Deze waren gering en veelal volledig reversibel. Binnenkort gaat in ieder geval in het Erasmus MC te Rotterdam, en waarschijnlijk in nog 2 centra in Nederland, de INOVATE-studie open voor inclusie van patiënten met een eerste recidief van voorloper-b-cel-all. Het betreft een gerandomiseerde studie tussen IO en de keuze van de onderzoeker, waarbij kan worden gekozen uit 3 regimes. 230

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Patiënten met een primaire B- of T-ALL kunnen deelnemen aan de HOVON 100/EORTC 0083-studie, waarbij wordt beoordeeld of toevoegen van clofarabine tot betere resultaten leidt. 2. Patiënten met een eerste recidief van CD22-positieve B-ALL kunnen participeren in de INOVATEstudie, waarbij patiënten randomiseren tussen inotuzumab ozogamicine en standaard recidiefbehandeling. In deze studie kunnen binnenkort patiënten worden geïncludeerd in het Erasmus MC te Rotterdam. 3. Patiënten met moleculaire MRD-positiviteit na tweedelijnsbehandeling in verband met een recidief CD19-positieve B-ALL kunnen in aanmerking komen voor participatie in de BLAST-studie, waarbij behandeling plaatsvindt met blinatumomab. Hiervoor kunt u contact opnemen met de studiecoördinatoren: Jan Cornelissen of Anita Rijneveld. therapeutica is bij zowel kinderen als volwassenen met ALL veel vooruitgang geboekt. Verdere intensificatie van de huidige behandeling lijkt niet meer zinvol. Recentelijk zijn verschillende nieuwe middelen ontwikkeld. In een aantal fase I-II-studies bij ofwel pediatrische ofwel volwassen patiënten is duidelijk activiteit gesuggereerd voor clofarabine bij zowel B- als T-ALL, voor nelarabine bij voorloper-t-all, voor rituximab bij jongeren (<0 jaar) met voorloper-b- ALL, voor blinatumomab bij CD19-positieve B-ALL en voor inotuzumab ozogamicine bij eveneens B-ALL. Deze nieuwe middelen dienen echter nog hun plaats te verwerven in de eerstelijnsbehandeling. Tevens dienen zij in prospectieve gerandomiseerde studies op effectiviteit en bijwerkingen nader te worden onderzocht. Ofschoon clofarabine en nelarabine al wel beschikbaar zijn voor tweedelijnsbehandeling, is er nog geen vergoeding voor. Referenties 1. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 200;354:1-78. 2. Cornelissen JJ, Van der Holt B, Verhoef GE, et al. Myeloablative allogeneic versus autologous stem cell transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first remission: a prospective sibling donor versus no-donor comparison. Blood 2009;113:1375-82. 3. Daenen S, Van der Holt B, Dekker AW, et al. Intensive chemotherapy to improve outcome in patients with acute lymphoblastic leukemia over the age of 40: a phase II study for efficacy and feasibility by HOVON. Leukemia 2012;2:172-9. 4. Rijneveld AW, Van der Holt B, Daenen SM, et al. Intensified chemotherapy inspired by a pediatric regimen combined with allogeneic transplantation in adult patients with acute lymphoblastic leukemia up to the age of 40. Leukemia 2011;25:197-1703. 5. Gokbuget N, Stanze D, Beck J, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood 2012;120:2032-41.. Fielding AK, Richards SM, Chopra R, et al. Outcome of 09 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood 2007;109:944-50. 7. Parker WB, Shaddix SC, Chang CH, et al. Effects of 2-chloro-9-(2-deoxy- 2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)adenine on K52 cellular metabolism and the inhibition of human ribonucleotide reductase and DNA polymerases by its 5 -triphosphate. Cancer Res 1991;51:238-94. 8. Hijiya N, Barry E, Arceci RJ. Clofarabine in pediatric acute leukemia: current findings and issues. Pediatr Blood Cancer 2012;59:417-22. 9. Jeha S, Gandhi V, Chan KW, et al. Clofarabine, a novel nucleoside analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia. Blood 2004;103:784-9. 10. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 200;24:1917-23. 11. Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood 2003;102:2379-8. 12. Kantarjian HM, Gandhi V, Kozuch P, et al. Phase I clinical and pharmacology study of clofarabine in patients with solid and hematologic cancers. J Clin Oncol 2003;21:117-73. 13. Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk Lymphoma 2012;53:193-8. 14. Gokbuget N, Basara N, Baurmann H, et al. High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative option with subsequent stem cell transplantation. Blood 2011;118:3504-11. 15. Rodriguez CO Jr, Mitchell BS, Ayres M, et al. Arabinosylguanine is phosphorylated by both cytoplasmic deoxycytidine kinase and mitochondrial deoxyguanosine kinase. Cancer Res 2002;2:3100-5. 1. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al. Phase II study of nelarabine (com- 231

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE pound 50U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children s Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:337-82. 17. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al. Phase I study of 50U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2005;23:339-3403. 18. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 2007;109:513-42. 19. Hoelzer D, Huettman A, Kaul F, et al. Immunochemotherapy with rituximab in adult CD20 B-precusor ALL improves molecular CR rate and outcome in standard risk (SR) as well as in high risk (HR) patients with SCT [abstract]. Haematologica 2009;94:481. 20. Thomas DA, O Brien S, Faderl S, et al. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-cvad and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:3880-9. 21. Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, et al. Long-term follow-up of hematological relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with minimal residual disease (MRD) of B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2012;120:5185-7. 22. Topp MS, Kufer P, Gokbuget N, et al. Targeted therapy with the T-cellengaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol 2011;29: 2493-8. 23. Jabbour E, O Brien SM, Thomas DA, et al. Inotuzumab ozogamicin (IO; CMC544), a CD22 monoclonal antibody attached to calicheamycin, produces complete response (CR) plus complete marrow response (mcr) of greater than 50% in refractory relapse (R-R) acute lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:420s. 24. Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al. Inotuzumab ozogamicin, an anti-cd22-calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia: a phase 2 study. Lancet Oncol 2012;13:403-11. Ontvangen 21 mei 2013, geaccepteerd 4 juni 2013. 232