Klinische pathologie bespreking Sandrine Florquin, afdeling pathologie, Frederike Bemelman, afdeling nierziekten, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam s.florquin@amc.uva.nl, f.j.bemelman@amc.uva.nl
Vrouw geboren in 1952 1998 ESRD bij hypertensie/analgetica gebruik. start peritoneaal dialyse gecompliceerd door een fecale peritonitis 1999 Niertransplantatie met nier van partner Cellulaire en humorale rejectie waarvoor o.a. behandeling met OKT3, onderhoud Pred/Tac/MMF Primo CMV infectie met grote ulceraties in de tractus digestivus waarvoor ganciclovir iv en staken van de MMF 2000 Transplantaat falen en herstart HD
2000: IgG kappa 36 g/l, met 16% plasmacellen in het beenmerg, geen skelethaarden 2001:Botbiopt: 5% plasmacellen 2002 Postmortale niertransplantatie (54 jarige vrouw, 1-2-0 MM), ongecompliceerd
2008 2-3 dagen heftige buikpijn, defecatie 4-6 maal daags LO: diffuus drukpijnlijk abdomen CT scan twee vocht collecties Verdikte sigmoid wand Diverticulitis Absces (Streptococcus Milleri, Bacteroides fragilis) R/AB plus staken mycophenolzuur
2009 sigmoid resectie, gecompliceerd door naadlekkage uiteindelijk colostoma 2010 opheffen stoma 2011 rectaal bloedverlies Scopie: aspecifieke colitis waarvoor mesalazine Coloscopie: ernstige pancolitis waarvoor adalimumab 2012 Proteinurie 3g/24 uur Kreatinine 131 micromol/l Laagnormale tacrospiegel
Wat zijn uw overwegingen? Chronische allograft glomerulopathie and/or IF/TA Oplopend kreatinine CNI toxiciteit Rejectie MPGN bij chronische infectie/ paraproteine Terugkeer van het grondlijden Membraneuze nefropathie 13-15 na transplantatie 50% PLA2RA + Tac/MMF beschermen niet MPGN IgA nefropathie
Aanvullend laboratoriumonderzoek ANA + Anti ds DNA Anti ENA ANCA M proteine mogelijk aantoonbaar Vrije kappa 42.6 mg/l (N tot 19 mg/l) Vrije lambda 49.3 mg/l (N tot 26 mg/l) Ratio 0.86 C3 1.16 g/l C4 0.26 g/l IgA normaal Hepatitis B/C en HIV negatief Cryoglobulines negatief
Chronic allograft GP and IF/TA CNI toxicitiet Membraneuze nefropathie IC- gemedieerd MPGN C3 glomerulopathie Hyalinose van de vaten + +++ IF No significant staining, C4d + No significant staining IgG, C3, kappa, lambda +++ granular IgM, Kappa en lambda, C3, IgG (+ to +++) C3 +++ Glomerulaire capillairen Dubbelcontouren, weinig proliferatie, zonder deposits geen Dubbelcontouren met subepitheliale deposities Dubbelcontouren met subendotheliale of deposities Dubbelcontouren met subendotheliale of mesangiale deposities Glomerulo sclerose Interstitiele fibrose Splijting van de peritubulaire capilaire BM + + + + + +++ +++ + + + + - - - - Electronen microscopie Geen deposities Geen deposities subepitheliale deposities Deposities subendotheliaal Deposities subendotheliaal
T12-271
IgG C3c Kappa Lambda
C5b9
Chronic allograft GP and IF/TA CNI toxicitiet Membraneuze nefropathie IC- gemedieerd MPGN C3 glomerulopathie Hyalinose van de vaten + +++ IF No significant staining, C4d + No significant staining IgG, C3, kappa, lambda +++ granular IgM, Kappa en lambda, C3, IgG (+ to +++) C3 +++ Glomerulaire capillairen Dubbelcontouren, weinig proliferatie, zonder deposits geen Dubbelcontouren met subepitheliale deposities Dubbelcontouren met subendotheliale of deposities Dubbelcontouren met subendotheliale of mesangiale deposities Glomerulo sclerose Interstitiele fibrose Splijting van de peritubulaire capilaire BM + + + + + +++ +++ + + + + - - - - Electronen microscopie Geen deposities Geen deposities subepitheliale deposities Deposities subendotheliaal Deposities subendotheliaal
Conclusion Diffuse and global mesangio-capillary proliferative GN with dominant C3c deposits and secondary FSGS and severe arteriolosclerosis. Etiology?
Dominant C3 glomerulopathie (disregulatie alternatieve complement route) C3 Glomerulopathy = disease process due to abnormal control of complement activation Glomerulonephritis with dominant C3c: cases with C3c intensity 2 more than any other immune reactant (scale 0-3) C3 in 25-60% normaal C4 normaal 2 jaars graft survival 30% 70% verworven antistof/genetisch polymorfisme (C3nef factor) 31% paraproteine Terugkeer in het niertransplantaat gemiddeld na 3 jaar Barbour AJT 2015
Maximaal 100 cases in literatuur
Franse studie Nationale enquete onder 1200 franse reumatologen en internisten Vasculitis onder TNF alfa remmers N = 39 34 met RA Gemiddelde gebruiksduur 9 maanden Locaties vasculitis: huid, en nier 3 nierbiopsieen: extra capillaire proliferatie met IgA nephropathie (2), necrose en FSGS (1) 33 staakten TNF remmer, 18 succesvol
Nefrologische presentatie Amerikaanse studie Pauci-immuun crescentic glomerulonephritis (2) Membraneuze glomerulopathie (1) Proliferatieve lupus nefritis (2) Onze patiente slechts één gift adalimumab
biopsie Puri-nethol Anti-TNF MPNS ACE remming
T14-126
IgG C3c Kappa Lambda
IgA C1q
Conclusion Diffuse and global mesangio-capillary proliferative GN with IgG kappa, C3c, but also C1q deposits and secondary FSGS, severe IF/TA and arteriolosclerosis. Etiology? Anti-TNF mab induced glomerulopathy Sero-negative lupus nephritis Chronic post-infectious glomerulonephritis Glomerulonephritis with monoclonal IC and co-dominant C3c deposits
- 32 Mayo clinic patients with C3 GN, 10 (31%) of whom had evidence of a monoclonal Ig serum - No mutation in complement-regulating proteins was detected in any patients - Hypothesis: monoclonal Ig activates the alternative pathway through inhibition of complement regulating protein, probably by acting as an autoantibody Most likely diagnosis in our case
MPGN Bij transplantatie voorbereidingen revisie van het nierbiopt C3 glomerulopathie? C3 glomerulopathie Hematologische en genetische work-up Cave familie donor Hoge recidief kans Alleen Tx bij toegang tot eculizumab Barbour AJT 2015
Conclusie Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits (PGMD): Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) Dikwijls geen paraproteine Laaggradig lymphoproliferatieve B cellen Mogelijk toch agressieve behandeling Al-Abadi World Kidney Journal 2015 Anti-TNF kan glomerulonefritis beelden geven