Binnenwerk NTvA nr. 005 PMS+CMYK CON QXP 05005 : Pagina IgG EN IgE IN DE ONTWIKKELING VAN ALLERGIE EN ASTMA, EEN STUDIE ONDER JONGE KINDEREN IN DE HUISARTSENPRAKTIJK Auteur Trefwoorden P.E.D. Eysink allergie, astmavoorspelling, kinderen, huisartsenpraktijk, scoringsformule Samenvatting Op oktober 00 promoveerde Petra Eysink op het proefschrift getiteld The role of IgG and IgE in the development of allergy and asthma. A study in young children in general practice aan de Universiteit van Amsterdam. Het onderzoek vond plaats onder leiding van prof. dr. P.J.E. Bindels, dr. G. ter Riet (afdeling Huisartsgeskunde), prof. dr. R.C. Aalberse (afdeling Immunopathologie, Sanquin Research, Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst) en dr. B.J.A.M. Bottema (Huisartsopleiding Universitair Medisch Centrum St Radboud). Hieronder worden de belangrijkste bevindingen van het onderzoek weergegeven. (Ned Tijdschr Allergie 005;5:0) Inleiding Uit onderzoek blijkt dat vrijwel alle kinderen die voor hun e ar astma ontwikkelen recidiverende luchtwegklachten hebben., Het omgekeerde geldt niet: veel kinderen met recidiverende luchtwegproblemen op de peuterleeftijd hebben op latere leeftijd geen astma. De vraag is of er factoren zijn waarmee kinderen die op latere leeftijd een inhalatieallergie ontwikkelen in een vroeg stadium kunnen worden onderscheiden. Eerder onderzoek toonde aan dat aanwezigheid van IgG tegen voedingsmiddelen een dergelijke factor kan zijn. 5, In deze studie is de relatie tussen IgG tegen voedingsmiddelen en IgE tegen inhalatieallergenen onderzocht bij kinderen in een huisartsenpopulatie. Tevens zijn andere voorspellers voor een inhalatieallergie onderzocht. Daarnaast is het de vraag of er voorspellers/factoren zijn waarmee jonge kinderen met luchtwegklachten die astma gaan ontwikkelen, kunnen worden onderscheiden van symptomatische kinderen die geen astma gaan ontwikkelen. Voor huisartsen is het moeilijk om jonge kinderen met klachten die symptomatisch blijven, op de schoolleeftijd te identificeren. In deze studie is onderzocht of IgE tegen inhalatieallergenen kan helpen bij de voorspelling van astma bij symptomatische kinderen. Om beide vragen te beantwoorden, is een prospectieve studie in de huisartsenpraktijk opgezet waarin tot rige kinderen met hoestklachten tot hun e ar zijn gevolgd. Zij werden getest op totaal en specifiek IgE tegen kat, hond en huisstofmijt. Hiervoor is capillair bloed afgenomen met een vingerprik en opgevangen op filtreerpapier. Om met deze bloeddruppels voldoende nauwkeurige bepalingen te doen, zijn de standaardmethoden voor het meten van totaal en specifiek IgE aangepast. Dit is gedaan door toevoeging van meer radiolabel en het langer tellen van de sepharosegebonden radioactiviteit. Voorspelling van allergie Om te onderzoeken of IgG tegen voedingsmiddelen een indicator is voor een verhoogde kans op het ontwikkelen van een inhalatieallergie, is onderzocht of een relatief sterke (maar op zichzelf nietziekmakende) immunologische reactie tegen voedingsmiddelen vaker wordt gevonden bij kinderen die later een allergie voor huisstofmijten en/of huisdieren ontwikkelen. Allereerst is in een crosssectionele studie onder 0 atopische en nietatopische rige kinderen onderzocht óf er een relatie is tussen IgG tegen voedingsmiddelen en atopie (gedefinieerd als de aanwezigheid van IgE (> IU/ml) tegen huisstofmijt, kat, hond, ei en/of melk). 7 In deze studie is een sterke relatie aangetoond tussen atopie en IgG tegen voedingsmiddelen 0 VOL. 5 NR. 005
Binnenwerk NTvA nr. 005 PMS+CMYK CON QXP 05005 : Pagina 5 Tabel. IgGwaarden tegen voedingsmiddelen bij atopische kinderen met en zonder eczeem. Voedingsmiddel Atopie a bij alle kinderen (n=) Atopie b bij kinderen zonder eczeem (n=0) tarwerijstmengsel,8 (,88,)*,5 (,,)* sopindamengsel, (,5,)*, (,,)* koemelk, (,,)*, (,,0)* eiwit 7,5 (,,)*,0 (,7,)* varkensvlees,8 (,,5)*,8 (,5,)* sinaasappel,0 (,,8)* 5, (,7,7)* aardappel, (,7,)*, (,7,)* De getallen zijn de oddsratio s met de 5% betrouwbaarheidsinterval tussen haakjes, a =voedingsmiddelen gedichotomiseerd positief of negatief waarbij gebruik wordt gemaakt van de percentiel (van de totale groep) als afkappunt, b =voedingsmiddelen gedichotomiseerd positief of negatief waarbij gebruik gemaakt wordt van de percentiel (van de groep kinderen zonder eczeem) als afkappunt,*=significant (p<0,05). zowel bij kinderen met als kinderen zonder eczeem (zie Tabel ). Dit geldt met name voor eiwit (oddsratio (OR) 7,5; 5% betrouwbaarheidsinterval (BI),,), sinaasappel (OR,0; 5% BI,,8) en tarwerijstmengsel (OR,8; 5% BI,88,). In een longitudinale studie zijn vervolgens 7 aanvankelijk IgEnegatieve kinderen onderzocht. 8 Na twee ar followup was,8% van deze kinderen IgEpositief geworden voor inhalatieallergenen. Ook in deze longitudinale studie hadden kinderen met verhoogde IgGantistofwaarden tegen voedingsmiddelen, met name sinaasappel (ongecorrigeerde OR,0; 5% BI,,7) en tarwerijstmengsel (ongecorrigeerde OR,; 5% BI,,), een hoger risico op het ontwikkelen van IgE tegen inhalatieallergenen dan kinderen met lage IgGantistofwaarden. IgG tegen voedingsmiddelen kan dus een risicofactor zijn voor het ontwikkelen van een inhalatieallergie. De relatie tussen IgGantistofwaarden tegen voedingsmiddelen en specifiek IgE tegen inhalatieallergenen is echter niet zo sterk als verwacht op grond van eerdere studies.,5,7 Vanwege een lage positief voorspellende waarde bij een prevalentie va,8% in deze groep en een lage specificiteit en sensitiviteit, is IgG tegen voedingsmiddelen niet goed bruikbaar in de dagelijkse klinische praktijk. Het kan wel bruikbaar zijn als screeningstest in epidemiologische studies. Om meer inzicht te krijgen in voorspellers voor de ontwikkeling van sensibilisatie bij jonge kinderen in de huisartsenpraktijk is onderzocht of bepaalde anamnese en patiëntkenmerken geassocieerd zijn met extreme (hoge of lage) kansen op allergische sensibilisatie. Om de kans op sensibilisatie te voorspellen is een scoringsformule ontwikkeld, waarbij gebruik werd gemaakt van de informatie uit de anamnese van 0 hoestende kinderen (zie Tabel op pagina ). In deze studie droegen 5 voorspellers bij aan het onderscheid tussen kinderen met een hoog of een laag risico op sensibilisatie. Deze voorspellers waren: leeftijd ( ar), aanwezigheid van eczeem/dauwworm, positieve familiegeschiedenis van mijtallergie, broertje(s)/zusje(s) met pollenallergie en roken door de ouders. Uit de resultaten blijkt dat een negatieve RAST helpt om sensibilisatie uit te sluiten, terwijl een positieve RAST kan helpen om de diagnose te bevestigen. Het moment waarop de huisarts besluit dat de kans hoog genoeg is om te testen op sensibilisatie, hangt af van de onzekerheid die de huisarts accepteert in de kans dat een kind een allergie heeft en het aantal onnodig geteste kinderen. Naast IgG en anamnesekenmerken als voorspellers is onderzocht of kinderen die IgEpositief zijn geworden, te identificeren zijn aan de hand van hun luchtwegsymptomen. Hiervoor zijn de dossiers van aanvankelijk IgEnegatieve kinderen bestudeerd. 0 Gedurende 0 maanden followup is 7% van hen IgEpositief geworden voor huisstofmijt en/of huisdieren. Hoewel de meeste kinderen hun huisarts hebben bezocht voor luchtwegklachten, laat het dossieronderzoek zien dat de serogeconverteerde kinderen de huisarts vaker en met specifiekere luchtwegklachten hebben geconsulteerd. Tijdens followup kwam 5% van de serogeconverteerde kinderen voor kortademigheid bij de huisarts in tegenstelling tot % van de IgEnegatieve kinderen. Voor piepen was dit 7 versus 7%, voor allergische rhinitis of conjunctivitis ver VOL. 5 NR. 005 0
Binnenwerk NTvA nr. 005 PMS+CMYK CON QXP 05005 : Pagina Tabel. De geschatte kans op sensibilisatie (met 5% betrouwbaarheidsintervallen) in relatie tot de karakteristieken van de kinderen uit de studiepopulatie (n= 0). Karakteristieken erigen eczeem pollen roken 7 positieve familiegeschiedenis 8,8 7, (5,587,) 5,0 (0,0,) 5,0,0 (,,),0 (,5,8),0 (7,,5) 7, (,,0) negatieve familiegeschiedenis,8 5,5, (7,,), (0,5,5),8 (0,,),8 (,7,), (,80,), (,0,) 8 en rigen positieve familiegeschiedenis 7, (50,,), (7,8,) 7,8 (,058,),8 (0,85,) 5,0 (,,) 5,5 (8,75,5), (,70,),8 (0,,7) 0 5 negatieve familiegeschiedenis 5, (,8,8) 5,0 (,07,), (,07,) 5 7,5 (,7,),0 (,,), (5,58,) 7, (,0,7) 8, (,,8) De kansen op sensibilisatie worden berekend met de kansformule: Pr=/(+e (score+intercept) ). Voor de score geldt het volgende model (berekend met behulp van logistische regressieanalyse): allergie=0,xleeftijd+,7xeczeem+0,8xfamiliegeschiedenis mijtallergie+,7xpollenallergie broertje/zusje+0,xroken,xeczeemxleeftijd. Hierbij moet een 0 worden ingevuld als een test/variabele negatief is en een als een test/variabele positief is. Intercept=,. =allergie voor pollen bij broertje(s)/zusje(s), =aantal kinderen met dit covariatenpatroon, =familiegeschiedenis met mijtallergie, = niet mogelijk om 5% betrouwbaarheidsintervallen te berekenen omdat er geen kinderen zijn met dit covariatenpatroon. De donkere cellen corresponderen met covariatenpatronen met een posteriore kans van minder da5% en geen of één positieve variabele. Er zijn echter drie uitzonderingen: twee donkere cellen ( 5 en ) met kansen van,0 en,% maar met positieve variabelen en cel met positieve variabele en een posteriore kans van,%. Voorbeeld: een rig jongetje met eczeem, een positieve familiegeschiedenis van mijtallergie, geen broertjes of zusjes met pollenallergie en nietrokende ouders, heeft een score va,, wat betekent dat hij een kans op allergie heeft va5,0%, gebruikmakend van de kansformule: Pr=/(+e (score+intercept) ). sus % en voor pneumonie versus 8%. Seroconversie is geassocieerd met of meer bezoeken voor kortademigheid (OR,; 5% BI,,) e of meer bezoeken voor piepen (OR,0; 5% BI,,), gecorrigeerd voor een familiegeschiedenis van atopie, borstvoeding en leeftijd. Het is dus mogelijk om kinderen jonger dan ar met een hoog risico op sensibilisatie aan de hand van hun luchtwegsymptomen te identificeren. Voorspelling van astma Voor het beantwoorden van de vraag of er factoren zijn die voorspellen welke jonge kinderen met luchtwegklachten op rige leeftijd astma hebben, is een scoringsformule ontwikkeld. Hierbij ging speciale aandacht uit naar de voorspellende waarde van IgEtests naast andere makkelijker verkrijgbare informatie uit de anamnese. Een scoringsformule kan helpen bij het stellen van een vroege diagnose en het effectief starten van vroege therapie. Va IgEpositieve en IgEnegatieve kinderen is de diagnostische waarde van de patiëntkenmerken en de anamnese geëvalueerd, alsmede de toegevoegde waarde van een allergietest. Om de handelswijze van de huisarts te volgen, is eerst een multivariabel diagnostisch model gemaakt met demografische kenmerken en anamnesevariabelen (zie Tabel, model ). Daarna is gekeken of een IgEtest iets toevoegt aan deze demografische kenmerken en anamnesevariabelen (zie Tabel, model ). Model wordt gebruikt om de kans op astma te voorspellen zonder dat de huisarts weet of het kind allergisch is. Model wordt gebruikt als de huisarts de uitslag van de allergietest weet. Het blijkt dat naast patiëntkenmerken en anamnesevariabelen (leeftijd bij inclusie, familiegeschiedenis van pollenallergie en piepen bij inclusie) allergietests de voorspellende waarde voor het ontwikkelen van astma het onderscheid tussen kinderen met en zonder astma verbeteren. Voor elk kind (profiel) is nu de kans op het ontwikkelen van astma voor en na de allergietest te berekenen (zie Tabel ) door een 0 in te vullen als het kind (profiel) de variabele of het kenmerk niet bevat en een in te vullen als het kind de variabele of het kenmerk wel heeft. Wordt deze score vervolgens in de VOL. 5 NR. 005
Binnenwerk NTvA nr. 005 PMS+CMYK CON QXP 05005 : Pagina 7 Tabel. Resultaten van de logistische regressieanalyses (oddsratio s (met 5% betrouwbaarheidsinterval) en regressiecoëfficiënten) voor twee modellen met patiëntkenmerken, anamnesekenmerken en specifiek IgE. Alle variabelen in het model waren aanwezig (=) of afwezig (=0) bij inclusie. De afhankelijke variabele is astma. astma β astma β ar bij inclusie,0 (,0,0) 0,7,7 (0,8,7) 0,5 Positieve familiegeschiedenis voor pollenallergie, (,7,5),, (0,,) 0, Piepen bij inclusie 7, (,0,),0 7, (5,0,5), Specifiek IgE ( >_ 0,5 IU/ml) 8,7 (5,,), =model met patiënt en anamnesekenmerken (n=), intercept van het model:,7. =als maar met specifiek IgE in het model, intercept van het model:,. Model : score=0,7x( ar)+,xallergie voor pollen in familie+,0xpiepen. Model : score=0,5x( ar)+0,xallergie voor pollen in familie+,xpiepen+,xspecifiek IgE. Voor beide scores kunnen de bijbehorende kansen op het ontwikkelen van astma worden berekend door gebruik te maken van de formule: kans=/(+e (score+intercept) ). Voorbeeld: de score van een rig meisje dat met hoestklachten bij de huisarts komt en een positieve familiegeschiedenis voor pollenallergie heeft en negatief is voor de andere variabelen van de anamnese, zou, zijn. Dit betekent dat dit meisje op rige leeftijd een kans op astma heeft va,%. Na een negatieve IgEtest zal haar score, zijn en de kans op het ontwikkelen van astma op rige leeftijd daalt voor dit meisje naar,%. Na een positieve IgEtest zal haar score, zijn en haar kans op astma stijgt naar,%. Tabel. De geschatte kansen (met 5% betrouwbaarheidsinterval) op het ontwikkelen van astma op rige leeftijd. Patiëntenkenmerken en Model (zonder IgEtest) Model (met IgEtest) anamnesevariabelen jr polle piepen n 7 5 8 7, (,5,), (5,,) 7, (,0,8), (,08,),7 (,85,) 8, (,07,7) 0, (,78,) 75, (,0,) n 5 5 positieve test,5 (7,5,), (,85,), (,557,), (0,8,) 8, (,85,0) 88, (,8,7), (,57,8),5 (7,8,7) n 7 negatieve test, (0,0,), (0,7,),0 (0,,7), (,5,) 8,8 (,,) 8, (7,7,0) 5, (5,,) 8, (,07,) =leeftijd bij inclusie, =familiegeschiedenis van pollenallergie, =piepen bij inclusie, =aantal kinderen met dit covariatenpatroon. kansberekeningsformule gestopt dan ontstaat er een kans op astma. De kans op astma is voor zowel model als model te berekenen, dus met of zonder allergietest. Afhankelijk van het profiel van het kind (zie Tabel ) kan het testen op allergie de huisarts helpen te voorspellen of een kind een hoge kans heeft om astma te ontwikkelen. Als de huisarts de kans hoog genoeg vindt, kan deze besluiten te starten met een behandeling. In deze studie is bij kinderen jonger dan ar bloed geprikt. In de huidige astmastandaard van het Nederlands Huisarts Genootschap (NHG) is echter geen plaats voor het testen van kinderen jonger dan ar op allergie. Daarom is onderzocht of kinderen die na hun e verardag gesensibiliseerd worden hetzelfde risico hebben om astma te ontwikkelen als kinderen die vóór hun e verardag allergisch zijn geworden. De resultaten tonen aan dat de kans op astma op rige leeftijd voor de laat gesensibiliseerde kinderen VOL. 5 NR. 005
Binnenwerk NTvA nr. 005 PMS+CMYK CON QXP 05005 : Pagina 8 Aanwijzingen voor de praktijk. Een allergietest heeft additionele waarde in de voorspelling van astma op rige leeftijd bij rige kinderen in de huisartsenpraktijk.. Met behulp van de predictieregel is te voorspellen welke rige kinderen astma op rige leeftijd ontwikkelen.. Dit onderzoek ondersteunt de standaard van het Nederlands Huisarts Genootschap niet, waarin het prikken van kinderen onder de ar niet zinvol wordt geacht. gelijk is aan het risico van de nooit gesensibiliseerde kinderen. Het risico voor de vroeg gesensibiliseerden is significant groter, ook als rekening wordt gehouden met familiegeschiedenis en eczeem/dauwworm. Sensibilisatie voor inhalatieallergenen vóór de leeftijd van ar blijkt belangrijk te zijn voor het hebben van astma op rige leeftijd. Het verdient aanbeveling de bevindingen te bestuderen in een grotere studie omdat de groep kinderen die IgEpositief is geworden na hun e verardag in deze studie heel klein is. Referenties. Rowntree S, Cogswell JJ, PlattsMills TAE, Mitchell EB. Development of IgE and IgG antibodies to food and inhalant allergens in children at risk of allergic disease. Arch Dis Child 85;0:775.. Hattevig G, Kjellman B, Björkstén B. Appearance of IgE antibodies to ingested and inhaled allergens during the first years of life in atopic and nonatopic children. Pediatr Allergy Immunol ;:8.. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 5;:8.. Calkhoven PG, Aalbers M, Koshte VL, Schilte PP, Yntema JL, Griffioen RW, et al. Relationship between IgG and IgG antibodies to foods and the development of IgE antibodies to inhalant allergens. II. Increased levels of IgG antibodies to foods in children who subsequently develop IgE antibodies to inhalant allergens. Clin Exp Allergy ;:07. 5. Calkhoven PG, Aalbers M, Koshte VL, Griffioen RW, Van Nierop JC, Van der Heide D, et al. Relationship between IgG and IgG antibodies to foods and the development of IgE antibodies to inhalant allergens. I. Establishment of a scoring system for the overall food responsiveness and its application to unselected children. Clin Exp Allergy ;:8.. Stapel SO, Eysink PED, Vrieze J, Aalberse RC. IgE testing in capillary blood. Pediatr Allergy Immunol 00;5:0. 7. Eysink PED, De Jong MH, Bindels PJE, ScharpVan der Linden VTM, De Groot CJ, Stapel SO, et al. Relation between IgG antibodies to foods and IgE antibodies to milk, egg, cat, dog and/or mite in a crosssectional study. Clin Exp Allergy ;:00. 8. Eysink PED, Bindels PJE, Stapel SO, Bottema BJ, Van der Zee JS, Aalberse RC. Do levels of immunoglobulin G antibodies to foods predict the development of immunoglobulin E antibodies to cat, dog and/or mite? Clin Exp Allergy 00;:55.. Eysink PED, Bottema BJAM, Ter Riet G, Aalberse RC, Stapel SO, Bindels PJE. Coughing in preschool children in general practice: When are RAST s for inhalation allergy indicated? Pediatr Allergy Immunol 00;5:00. 0. Eysink PED, Bindels PJE, Huisman J, Bottema BJ, Aalberse R, Schade B. Development of specific immunoglobulin E in coughing toddlers: a medical records review of symptoms in general practice. Pediatr Allergy Immunol 00;:.. Eysink PED, Ter Riet G, Aalberse RC, Van Aalderen WMC, Roos CM, Van der Zee JS, Bindels PJE. Accuracy of specific IgE in the prediction of asthma: Development of a scoring formula for general practice. Brit J Gen Pract (in press) Ontvangen december 00, geaccepteerd 8 februari 005. Correspondentieadres Mw. dr. P.E.D. Eysink,... RIVM cvtv (postbak 5) Postbus 70 BA Bilthoven Tel.: 00 7 Email: petra.eysink@rivm.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: dit onderzoek is mede mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van het Nederlands Astma Fonds. VOL. 5 NR. 005