Diagnostiek bij de ziekte van

N E U R O L O G I E Diagnostiek bij de ziekte van Alzheimer T R E F W O O R D E N D EMENTIE; ZIEKTE VAN A LZHEIMER; CT; MRI; BLOEDONDERZOEK; EEG, GENETISCH ONDERZOEK; DIAGNOSTIEK. door J.J. Claus en Ph. Scheltens Samenvatting Het valt te verwachten dat de neuroloog in de toekomst vaker geconfronteerd gaat worden met dementie, in het bijzonder de ziekte van Alzheimer. In dit artikel worden de diagnostische criteria voor de ziekte van Alzheimer besproken en van commentaar voorzien. Ook de rol van het aanvullend onderzoek wordt belicht en er worden aanbevelingen voor de algemene praktijk gedaan. Inleiding De prevalentie van de ziekte van Alzheimer verdubbelt vanaf 55 jaar ongeveer per 5 jaar leeftijdstoename, waarbij geschatte aantallen liggen rond 0.4 procent bij personen van 55 tot 59 jaar, oplopend tot 43.2 procent in de leeftijd van 95 jaar en ouder. 1 Bij de algemene bevolking is de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende oorzaak van het dementiesyndroom (72 procent), de tweede oorzaak is vasculaire dementie (16 procent), gevolgd door de ziekte van Parkinson (6 procent). 1 De incidentie van de ziekte van Alzheimer toont eenzelfde patroon van exponentiële stijging vanaf de leeftijd van 55 jaar. Het aantal geschatte patiënten met de ziekte van Alzheimer in Nederland is ongeveer 150.000, en dit aantal zal waarschijnlijk in de komende decennia verdubbelen. Goede diagnostiek is daarom van groot belang voor de patiënt en verzorger, vooral omdat binnenkort diverse cholinesterase-remmers op de markt zullen komen (of reeds zijn gekomen) voor de symptomatische behandeling. Diagnostische criteria voor de ziekte van Alzheimer Nadat bij een patiënt een dementiesyndroom is vastgesteld wordt uitgezocht wat hiervan de oorzaak is. De DSM-IV criteria 2 voor een dementiesyndroom zijn als volgt: multipele cognitieve afwijkingen met stoornissen in het geheugen met daarbij tenminste één andere cognitieve stoornis (afasie, apraxie, agnosie, of stoornis van uitvoerende functies zoals organiseren, planning, of abstractie); de stoornissen moeten het sociaal of beroepsmatig functioneren beperken; daarbij moet er een achteruitgang zijn ten opzichte van eerder functioneren, en de klachten mogen niet uitsluitend tijdens een delier optreden. Voor het stellen van de diagnose van de ziekte van Alzheimer moet er volgens de DSM-IV criteria sprake zijn van een dementiesyndroom met een geleidelijk begin en progressieve achteruitgang waarbij andere oorzaken voor het dementiesyndroom moeten worden uitgesloten, zoals een andere neurologische aandoening, een systemische ziekte, intoxicaties, of een psychiatrische stoornis. Verder worden de NINCDS-ADRDA (= National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer s Disease and Related Disorders Association) criteria 3 veel gebruikt voor de diagnose van de ziekte van Alzheimer. In tegenstelling tot bij de DSM-IV criteria hoeven de klachten bij de NINCDS-ADRDA criteria niet te interfereren met sociaal of beroepsmatig functioneren. Het dementiesyndroom moet wel worden geobjectiveerd met een neuropsychologische test (zie verder bij cognitieve functies). Deze verschillen leiden tot een hogere specificiteit (0.80 vs 0.65) en lagere sensitiviteit (0.76 vs 0.92) bij de DSM-IV criteria ten opzichte van de NINCDS -ADRDA criteria. Bij de NINCDS criteria wordt verder onderscheid gemaakt tussen een 'definite', 'probable', en 'possible' classificatie van de ziekte van Alzheimer. Bij 'definite' Alzheimer moet de patiënt voldoen aan 'probable' Alzheimer tijdens het leven en aan neuropathologische criteria voor de ziekte post mortem. Een plotseling begin van de ziekte, focale neurologische afwijkingen, insulten of loopstoornissen in het begin van de ziekte maken de diagnose 'probable' Alzheimer minder waarschijnlijk. Consistent met 'probable' Alzheimer N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 1-1998 15

en daarmee dus geen exclusie-criteria zijn: plateaufasen in het beloop, depressie, slapeloosheid, incontinentie, wanen, hallucinaties, gedragsstoornissen, seksuele functiestoornissen, gewichtsverlies, verhoogde spiertonus, myocloniën, loopstoornissen en insulten in een laat stadium van de ziekte. Bij 'possible' Alzheimer zijn er ook andere mogelijke, maar niet meest waarschijnlijke, oorzaken voor het dementiesyndroom aanwezig, namelijk een atypische presentatie of beloop van de klachten, of aanwezigheid van een progressieve stoornis van één enkele cognitieve functie. De verschillen tussen beide criteria zijn samengevat in Tabel 1. Differentiaal diagnose Is bij een patiënt de diagnose dementiesyndroom gesteld, bijvoorbeeld volgens de meest gebruikte DSM-IV criteria, dan moeten voor het stellen van de diagnose ziekte van Alzheimer andere oorzaken worden uitgesloten. Hierbij geeft het onderscheid corticale versus subcorticale dementie richting aan het zoeken naar een mogelijke oorzaak. De belangrijkste corticale dementieën zijn de ziekte van Alzheimer, de fronto-temporale dementie, en de Lewy body-dementie. Een corticale dementie wordt gekenmerkt door stoornissen in het geheugen, leren met gestoorde herkenning en oriëntatie, afasie, apraxie, of agnosie, met een normaal cognitief tempo. Frontotemporale dementie kenmerkt zich onder andere door stoornissen in gedrag en in uitvoerende functies. 4,5 Bij Lewy-body dementie komen fluctuaties voor in cognitieve stoornissen, visuele hallucinaties, en extrapiramidale afwijkingen. Ondersteunende bevindingen voor deze diagnose zijn herhaaldelijk vallen, wanen, kortdurend bewustzijnsverlies, en overgevoeligheid voor neuroleptica 6. Tabel 1. Belangrijkste verschillen tussen DSM-IV en NINCDS-ADRDA criteria voor de ziekte van Alzheimer. 10 DSM-IV NINCDS-ADRDA 'probable' Alzheimer Achteruitgang in geheugen vereist vereist Afasie, apraxie, agnosie, vereist niet vereist of gestoorde uitvoerende functies Stoornis in tenminste één vereist vereist niet-geheugenfunctie Objectiveren met cognitieve test niet vereist vereist Interferentie met sociaal of vereist niet vereist beroepsmatig functioneren Geleidelijk begin symptomen vereist niet vereist* Begin ziekte tussen 40 en 90 jaar niet vereist vereist Afwezigheid van focale niet vereist niet vereist* neurologische afwijkingen *Een plotseling begin dan wel aanwezigheid van focale neurologische symptomen maken de diagnose 'probable' Alzheimer onzeker of onwaarschijnlijk, maar zijn niet een exclusie criterium voor de diagnose. 16 NR. 1-1998 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

Bij een subcorticale dementie daarentegen, wordt een vertraging gezien in denken en handelen, bovendien geheugenstoornissen met relatief goede herkenning en oriëntatie, en veranderingen in affect. Frontale functiestoornissen kunnen optreden bij zowel een corticale als subcorticale dementie. Gelet wordt op uitvoerende functies (plannen maken, organiseren, doelgericht handelen), gedrag en perseveraties. Voorbeelden van ziekten met subcorticale kenmerken zijn: dementie bij de ziekte van Parkinson of andere extrapiramidale aandoeningen, aandoeningen met witte stof-afwijkingen (zoals de ziekte van Binswanger en CADASIL [=Cerebrale Autosomale Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leuko-encephalopathie]), een normale druk hydrocephalus, of depressie. Vasculaire dementie kan zowel corticale als subcorticale verschijnselen hebben en wordt gekarakteriseerd door een plotseling begin van de symptomen waarbij er een tijdsrelatie bestaat met afwijkingen gevonden bij beeldvormend onderzoek. 7 De rol van het aanvullend onderzoek Welk aanvullend onderzoek moet worden aangevraagd bij het vermoeden van de ziekte van Alzheimer? Ofwel, zijn er diagnostische tests die de waarschijnlijkheid van de ziekte van Alzheimer kunnen vergroten? Dit kan worden onderzocht door te bepalen in hoeverre een diagnostische test in staat is deze ziekte te onderscheiden van normale controle personen of patiënten met een andere oorzaak voor dementie. De diagnostische waarde van een test wordt uitgedrukt in sensitiviteit (percentage zieken met een positieve test) en specificiteit (percentage gezonden met een negatieve testuitslag), en positieve predictieve waarde (percentage van personen met een positieve testuitslag die ook daadwerkelijk de ziekte hebben). De diagnostische waarde van een aantal onderzoeken zal hieronder worden besproken, waaronder laboratorium onderzoek, neuropsychologisch onderzoek, beeldvorming (CT, MRI, SPECT), EEG, liquor onderzoek en genetisch onderzoek. Laboratorium onderzoek Bloedonderzoek geeft in meerdere gevallen een mogelijke oorzaak voor het dementiesyndroom, dat op grond van de klinische kenmerken niet kon worden verwacht. 8 Volgens de Nederlandse Consensus 9 moeten de volgende laboratoriumbepalingen standaard bij een patiënt met verdenking op het dementiesyndroom worden verricht: BSE, Hb, Ht, MCV, ery's, leuco's, thrombo's, natrium, kalium, chloor, bicarbonaat, calcium, kreatinine, levertransaminasen, glucose, TSH, vitamine B1 en B12, foliumzuur, VDRL/TPHA. Kanttekening hierbij zijn dat de vitamine B12, foliumzuur en VDRL/TPHA bepalingen in de praktijk vaak zeer weinig opleveren en dat er geen wetenschappelijke evidentie is voor het routinematig screenen hiervan. Neurologisch onderzoek van cognitieve functies De vroegste neuropsychologische afwijkingen zijn waarneembaar in leren en geheugenfuncties, welke dus het meest geschikt lijken voor het detecteren van "vroege Alzheimer". 10 De veel gebruikte MMSE (=Mini Mental State Examination) heeft in een Nederlandse huisartsenpopulatie van patiënten met een dementiesyndroom een redelijke validiteit bij een afkappunt van 23/24 met een sensitiviteit van 0.76 en een specificiteit van 0.91. 11 De CAM- COG (=de cognitieve test van de CAMDEX) is het meest uitgebreide screeningsinstrument met 8 subscores voor verschillende cognitieve domeinen. 12 Het optimale afkappunt (standaard is 79/80 voor CAMCOG) is evenals bij de MMSE afhankelijk van leeftijd, geslacht en het opleidingsniveau van de patiënt. Een gerichtere screening op specifieke cognitieve functiestoornissen is recent gepubliceerd door Solomon et al. 13 Een combinatie van 4 tests liet een sensitiviteit en specificiteit zien van 1.0 voor het onderscheiden van Alzheimer patiënten en normale controle personen. De 4 tests die in minder dan 10 minuten konden worden afgenomen, waren het tekenen van een klok, oriëntatie voor tijd, fluency (zoveel mogelijk dieren opnoemen in 1 minuut), en visueel geheugen met semantische cues. Het is waarschijnlijk dat dergelijke korte, meer op bekende cognitieve defecten van de ziekte van Alzheimer gerichte, tests in de nabije toekomst worden gebruikt in de klinische praktijk. De bruikbaarheid van deze tests moet echter nog worden bewezen. Uitgebreid neuropsychologisch onderzoek kan in sommige gevallen een bijdrage leveren aan het onderscheiden van dementie en normale veroudering en verder aan het karakteriseren van een dementie als corticaal of subcorticaal. Bij nietdemente personen die wel geheugenklachten hadden, bleek een stoornis in verbaal geheugen en N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 1-1998 17

neuronen in deze regio vóórdat atrofie is opgetreden. Structureel beeldvormend onderzoek hoeft niet te worden verricht wanneer er absoluut geen twijfel bestaat over de klinische diagnose (dwz. er wordt voldaan aan de criteria voor de ziekte van Alzheimer). Het dient wel te worden uitgevoerd bij twijfel of bij een atypische klinische presentatie met bijvoorbeeld op de voorgrond staande extrapiramidale afwijkingen, gedragsproblemen, of psychiatrische verschijnselen. Amerikaanse criteria voor beeldvormend onderzoek zijn: begin van de ziekte onder 60 jaar, een plotseling begin, focale neurologische afwijkingen, of loopstoornissen. 21 Deze criteria lijken zeker te beperkt geformuleerd aangezien beeldvorming bij 6% van de patiënten een verrassende diagnose opleverde. 21 aandacht onafhankelijke voorspellers voor het krijgen van de ziekte van Alzheimer. 14 Deze testen hebben tot nu toe alleen een plaats in onderzoeksverband. MRI en CT onderzoek In een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer treedt atrofie van de mediale temporale kwab op. Met MRI onderzoek is dit goed te visualiseren. De mate van atrofie correleert met verlies van cognitieve functie. 15 Vermindering van hippocampus volume blijkt te onderscheiden tussen Alzheimer patiënten en gezonde controle personen met een correcte classificatie van 88%, met een sensitiviteit van 70% en een specificiteit van 79%. 16 Als een groep met zowel gezonde personen als nietdementen met minimale geheugenstoornissen als controle groep wordt onderzocht, dan worden vergelijkbare waarden van hippocampale atrofie als diagnostische test gevonden (sensitiviteit 70% en specificiteit 76%). 17 Deze laatste controle groep weerspiegelt juist het beste de klinische praktijk. Bij twijfel over de diagnose kan een positieve testuitslag (afwijkend onderzoek) het vermoeden op het bestaan van de ziekte van Alzheimer wat vergroten, waarbij de MRI superieur is aan SPECT onderzoek. 17 Ook met negatief geanguleerd CT onderzoek kan de mate van mediale temporale atrofie kwalitatief (en in enige mate ook kwantitatief) worden beoordeeld. 18 Mogelijk dat proton MRI spectroscopie 19 of functionele MRI 20 in de nabije toekomst een klinische toepassing krijgt in de diagnostische evaluatie. Op deze manier is een beter beeld te krijgen van het functioneel verlies cq. disfunctioneren van Single photon emission computed tomography (SPECT) SPECT studies meten onder andere regionale, cerebrale perfusie. Echter, bij een hoge specificiteit, die nodig is om geen onterechte diagnose te stellen, is de sensitiviteit slechts rond de 40%. 17,22 De diagnostische winst wordt daarmee zo laag dat SPECT als test bij twijfel over de diagnose niet geschikt is. Een recente studie laat zien dat bij Alzheimer patiënten in een zeer vroeg stadium van de ziekte een vermindering optreedt van cholinerge receptorbinding in de temporo-pariëtale cortex. 23 Deze bevindingen hebben waarschijnlijk meer nut bij het voorspellen wie op behandeling met cholinomimetica reageert dan bij gebruik als diagnostische test. De waarde van regionale, cerebrale perfusie SPECT om onderscheid te maken tussen Alzheimer patiënten en andere oorzaken van dementie, is met een sensitiviteit van 86% en een specificiteit van 73% niet optimaal. 24 Combinatie van SPECT en MRI onderzoek, in de zin van MRI guided SPECT (specifiek van de mediale temporaalkwab), kan deze diagnostische waarde enigszins vergroten. 25 EEG onderzoek Recentelijk is de diagnostische waarde van het EEG onderzocht bij 'probable' Alzheimer patiënten in vergelijking met een heterogene controlegroep, waaronder ook niet-demente personen met minimaal cognitief functieverlies. 26 Het betrof zowel kwantitatief onderzoek van verschillende EEG banden als een kwalitatieve beoordeling van het EEG met vergelijkbare diagnostische waarde. 18 NR. 1-1998 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

Het visueel beoordeeld EEG heeft voor de diagnose ziekte van Alzheimer een sensitiviteit van 67% en een specificiteit van 84%. 26 Dit geeft slechts beperkte ondersteuning voor het gebruiken van het EEG als diagnostische test in de klinische praktijk. Liquor onderzoek Het tau-eiwit in de liquor is bij het merendeel van de Alzheimer patiënten verhoogd ten opzichte van gezonde controle-personen, resulterend in een hoge sensitiviteit. 27 Echter, er bestaat grote overlap met vasculaire dementie met een lage specificiteit als diagnostische test. Er is daarom thans geen plaats voor deze diagnostische test in de routinediagnostiek van de ziekte van Alzheimer. Genetisch onderzoek Het apolipoproteïne E4 (ApoE4) is geassocieerd met een verhoogde kans op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Het ApoE4 allel lijkt de leeftijd van het ontstaan van de ziekte te verlagen, maar dit is moeilijk te voorspellen. 28 Een groot deel van de personen met het ApoE4 gen krijgt de ziekte van Alzheimer niet op oudere leeftijd. Het hebben van één of twee ApoE4 allelen is dus geen voldoende of noodzakelijke voorwaarde om de ziekte te krijgen. ApoE genotypering is onvoldoende betrouwbaar om het ontstaan van de ziekte van Alzheimer bij gezonde personen te voorspellen. Evenmin kan het worden gebruikt als aanvullend onderzoek bij de diagnostiek. De reden is dat het vinden van één of twee ApoE4 allelen bij een persoon met cognitieve achteruitgang weliswaar de kans dat het gaat om de ziekte van Alzheimer ver- groot, echter deze kansverhoging is klein en klinisch niet relevant. Hierbij speelt ook een rol dat de klinische NINCDS-ADRDA criteria zo'n hoge betrouwbaarheid hebben (80-90%) dat het vrijwel voor elke diagnostische test moeilijk wordt dit hoge betrouwbaarheids-percentage klinisch relevant te overtreffen. Naast het ApoE4 als genetische risicofactor, zijn er thans een aantal genetische mutaties bekend op de chromosomen 21 (ß-amyloïd precursor), 14 (preseniline-1), en 1 (preseniline-2). Vaak gaat het om vele verschillende, individuele mutaties in deze genen bij Alzheimer patiënten onder de 60 jaar. Genetische screening bij jonge patiënten verdacht van de ziekte van Alzheimer levert daarom meestal een negatief resultaat op en is niet zinvol in de klinische praktijk. 29 Conclusie Er is thans nog geen biologische marker voor de ziekte van Alzheimer beschikbaar. De DSM-IV en de NINCDS-ADRDA criteria worden het meest gebruikt voor de klinische diagnose. Met name de NINCDS-ADRDA criteria hebben een hoge betrouwbaarheid. Er zijn momenteel geen diagnostische tests voorhanden die deze betrouwbaarheid zodanig kunnen vergroten dat toepassing in de dagelijkse praktijk gerechtvaardigd is. Ook genetisch onderzoek speelt nog geen rol in het routineonderzoek. Bij elke patiënt dient beperkt laboratorium onderzoek te geschieden. Beeldvormend onderzoek wordt aangevraagd op indicatie, waarbij MRI de voorkeur verdient. A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Diagnose ziekte van Alzheimer is een klinische diagnose: er zijn momenteel nog geen biologische markers beschikbaar 2 Bij elke patiënt dient laboratorium onderzoek te geschieden. 3 Alleen op indicatie kunnen de volgende additionele onderzoeken worden gedaan: MRI, CT, ECG, X-thorax, SPECT, EEG. Referenties 1. Ott A, Breteler MMB, van Harskamp F, et al. Prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam Study. Brit Med J 1995;310:970-973. 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed) (DSM-IV). American Psychiatric Association 1994. 3. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer`s disease: report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of department of health and human services task force on Alzheimer`s disease. Neurology 1984;34:939-944. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR. 1-1998 19

4. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-260. 5. Jonker C, Postma D, Weinstein HC. Frontaalkwabdementie. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:305-308. 6. Stevens M, Van Swieten JC, Van Duijn CM, Tibben A, Niermeijer MF. Familiaire vormen van frontotemporale dementie. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:871-875. 7. Mega MS, Masterman DL, Benson DF, et al. Dementia with Lewy bodies: reliability and validity of clinical and pathological criteria. Neurology 1996;47:1403-1409. 8. Walstra GJM, Teunisse S, van Gool WA, van Crevel H. Reversible dementia in elderly patients referred to a memory clinic. J Neurol 1997;244:17-22. 9. Van Crevel H, Heeren TJ. Herziening consensus diagnostiek bij het dementiesyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1459-1464. 10. Cummings J, Khachaturian Z. Definitions and diagnostic criteria. In: Gauthier S, ed. Clinical diagnosis and management of Alzheimer's disease. Martin Dunitz, London 1996:3-15. 11. Eefsting JA, Boersma F, van Tilburg W, van den Brink W. Bruikbaarheid van de "Mini-mental state examination" voor het vaststellen van dementie; onderzoek naar de criteriumvaliditeit in een Nederlandse plattelandspopulatie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2066-2070. 12. Derix MM, Hofstede AB, Teunisse S, et al. CAMDEX-N: The Dutch version of the Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly with automatic data processing. Tijdschr Gerontol Geriatr 1991;22:143-150. 13. Solomon PR, Hirschoff A, Kelly B, et al. A 7 minute neurocognitive screening battery highly sensitive to Alzheimer's disease. Arch Neurol 1998;55:349-355. 14.Tierney MC, Szalai JB, Snow WG, et al. Prediction of probable AD in memory-impaired patients: a prospective longitudinal study. Neurology 1996;46:661-665. 15. Scheltens P, Leys D, Barkhof F, et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in "probable" Alzheimer's disease and normal aging: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:967-972. 16. Laakso MP, Soininen H, Partanen K, et al. Volumes of hippocampus, amygdala, and frontal lobes in the MRI-based diagnosis of early Alzheimer's disease: correlation with memory functions. J Neural Transm 1995;9:73-86. 17. Scheltens P, Launer LJ, Barkhof F, Weinstein HC, Jonker C. The diagnostic value of magnetic resonance imaging and technetium 99m-HMPAO single-photon-emission computed tomography for the diagnosis of Alzheimer's disease in a community-dwelling elderly population. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11:63-70. 18. Jobst KA. Accurate prediction of histologically confirmed Alzheimer's disease and the differential diagnosis of dementia: the use of NINCDS-ADRDA and DSM-III-R criteria, SPECT, X-ray CT, and APO E4 in medial temporal lobe dementias. The Oxford Project to Investigate Memory and Aging. Int Psychogeriatr. 1997; 9(Suppl 1):191-222. 19. Schuff N, Amend D, Ezekiel BA, et al. Changes of hippocampal N-acetyl aspartate and volume in Alzheimer's disease. A proton MR spectroscopic imaging and MRI study. Neurology 1997;49:1513-1521. 20. Rombouts SARB, Lazeron RHC, Barkhof F, Machielsen WCM, Witter MP, Scheltens Ph. Functional MRI of the medial temporal lobe in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 1998;19:S156. 21. Chui H, Zhang Q. Evaluation of dementia: a systematic study of the usefulness of the American Academy of Neurology Practice Parameters. Neurology 1997;49:925-935. 22. Claus JJ, van Harskamp F, Breteler MM, et al. The diagnostic value of SPECT with Tc 99m HMPAO in Alzheimer's disease: a population-based study. Neurology 1994;44:454-461. 23. Claus JJ, Dubois EA, Booij J, et al. Demonstration of reduced muscarinic receptor binding in early Alzheimer's disease using [I-123] dexetimide SPECT. Eur J Nucl Med 1997;24:602 608.(Abstract) 24. Bonte FJ, Weiner MF, Bigio EH, White 3rd CL. Brain blood flow in the dementias: SPECT with histopathologic correlation in 54 patients. Radiology 1997;202:793-797. 25. Julin P, Lindqvist J, Svensson L, Slomka P, Wahlund LO. MRI-guided SPECT measurements of medial temporal lobe blood flow in Alzheimer's disease. J Nucl Med 1997;38:914-919. 26. Strijers RLM, Scheltens Ph, Jonkman EJ, de Rijke W, Hooijer CH, Jonker C. Diagnosing Alzheimer's disease in community-dwelling elderly: a comparison of EEG and MRI. Dement Geriatr Cogn Disord 1997;8:198-202. 27. Andreasen N, Vanmechelen E, Van de Voorde A, et al. Cerebrospinal fluid tau protein as a biochemical marker for Alzheimer's disease: a community based follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:298-305. 28. Jonker C, Schmand B, Lindeboom J, Havekes LM, Launer LJ. Association of Apolipoprotein E-4 to the rate of cognitive decline in demented and non-demented community dwelling elderly. Arch Neurol 1998;55:1065-1054. 29. Blacker B, Tanzi RE. The genetics of Alzheimer's disease. Current status and future prospects. Arch Neurol 1998;55:294-296. Correspondentie-adres auteurs: Dr. J.J. Claus, neuroloog i.o. Academisch Medisch Centrum Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam Dr. Ph. Scheltens, neuroloog Academisch Ziekenhuis VU Afdeling Neurologie Postbus 7057 1007 MB Amsterdam 20 NR. 1-1998 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E