Predictieve genetische tests De ervaring bij de ziekte van Huntington Gerry Evers-Kiebooms
(1) De genetica in de gezondheidszorg (2) Predictieve test voor de ziekte van Huntington (3) Predictief testen van minderjarigen?
De genetica in de gezondheidszorg Gezondheid: een hoge waarde Toenemend aantal toepassingen van de genetica in de gezondheidszorg Bij personen met symptomen: Meer mogelijkheden voor diagnose en prognose Bij symptoomloze personen: Meer uitspraken mogelijk over (de kans op) het LATER IN HET LEVEN tot uiting komen van een aandoening die in de familie voorkomt
Multifactoriële le aandoeningen die later in het leven optreden Multifactoriële le aandoeningen (komen vaak voor) Bepaald door vele genen in samenspel met omgevingsinvloeden Als bij een symptoomloze persoon DNA-onderzoek gebeurt voor één n van de genen: GENETISCHE SUSCEPTIBILITEITSTEST Beperkt resultaat: relatief risico (personen met een bepaalde variant hebben x maal meer kans dan personen met een andere variant)
Monogene aandoeningen die later in het leven optreden Monogene aandoeningen met met autosomaal dominante overerving (zijn veel zeldzamer): Bepaald door één n enkel gen Als bij een symptoomloze persoon DNA-onderzoek gebeurt voor het opsporen van afwijking in dit ene gen: PREDICTIEVE TEST Slecht resultaat: sterk verhoogd risico of zekerheid de ziekte later in het leven te krijgen
Hoe gebeurt predictief testen in de praktijk? Uitsluitend in genetische centra in universitaire ziekenhuizen binnen een multidisciplinaire aanpak (vb. klinisch genetici, verpleegkundigen en psychologen) en in regelmatig overleg met andere medische specialisten Aanpak voor predictieve test voor de ziekte van Huntington: model of uitgangspunt voor predictieve test voor andere aandoeningen
(1) De genetica in de gezondheidszorg (2) Predictieve test voor de ziekte van Huntington (3) Predictief testen van minderjarigen?
Ziekte van Huntington Klinische kenmerken Abnormale bewegingen Progressieve cognitieve stoornis neuropsychiatrische symptomen (depressie; agressie; paranoia )
Ziekte van Huntington Klinische kenmerken Autosomaal dominante neurodegeneratieve ziekte 1 op 10.000 personen ziek (veel meer risicodragers) Gemiddelde beginleeftijd rond 40 jaar Ziekteduur gemiddeld 15 tot 20 jaar
Mijlpalen i.v.m. de ziekte van Huntington 1872 - Beschrijving van de ziekte door Georges Huntington 1983 - Localizatie van het Huntington-gen op chromosoom 4 1987 - Predictieve test via DNA-merkers 1993 - Identificatie van de Huntington-mutatie als CAG-herhaling
CAGCAGCAGCAGCAGCAG... Expansie van de CAG-repeat en ziekte van Huntingon Het aantal CAG-herhalingen bij personen uit de algemene bevolking is meestal kleiner dan 27. Repeats tussen 27 en 35 komen ook soms voor. Bij patiënten met de ziekte is het aantal CAG-herhalingen meestal 40 of meer (duidelijk meer bij de juveniele vorm). Repeats tussen 36 en 39 komen ook voor (meestal symptomen op latere leeftijd en minder ernstige vorm)
Situatie 1 normale repeat minder dan 27 CAG-herhalingen - niet geassocieerd met Huntington fenotype - geen instabiliteit vastgesteld bij doorgeven naar volgende generatie
Situatie 2 Intermediate repeat 27 tot 35 CAG-herhalingen - niet geassocieerd met Huntington fenotype - Er is een heel klein risico op expansie bij doorgeven naar de volgende generatie. Het juiste risico hangt af van verschillende factoren o.m. geslacht.
Situatie 3 Ziekte repeat met gereduceerde penetrantie 36 tot 39 CAG-herhalingen - wordt geassocieerd met de ziekte, maar de ziekte komt niet altijd tot uiting toenemende penetrantie bij toenemend aantal repeats penetrantie hangt ook af van de expressie van de ziekte in de ouder met dit aantal repeats - instabiliteit bij doorgeven naar volgende generatie
Situatie 4 Ziekte repeat 40 of meer CAG-herhalingen - altijd geassocieerd met de ziekte -instabiliteit bij doorgeven naar de volgende generatie
CAG - herhalingen en beginleeftijd van de ziekte Er is een GLOBAAL verband tussen aantal CAG-herhalingen en de leeftijd waarop symptomen optreden maar GEEN PRECIESE INDIVIDUELE VOORSPELLING mogelijk
PREDICTIEVE GENETISCHE TESTS VEEL MEER DAN BLOED ALLEEN VEEL INTERNATIONAAL OVERLEG OVER DE AANPAK BIJ DE PREDICTIEVE TEST Aanbevelingen geformuleerd door comité met vertegenwoordigers van Huntington verenigingen en professionelen Belang van counseling!
Vóór r de test (voor de DNA-analyse start) Consultatie met klinisch geneticus + verpleegkundige Psychologische counseling - emotionele ondersteuning - familiecommunicatie - beslissingsondersteuning: wil je het weten? invloed op dagelijks leven, relatie, kinderen, kinderwens - inschatten van mogelijke latere problemen: persoonlijke draagkracht, copingstrategieën,, sociale steun, Neurologisch onderzoek
Doel van de multidisciplinaire aanpak vóór het uitvoeren van de test (1) Bevorderen dat de aanvrager zelf een weloverwogen en geïnformeerde beslissing neemt, die voor hem of haar de goede beslissing is (2) De begeleiding na de mededeling van het testresultaat voorbereiden
- Het resultaat van de predictieve test wordt altijd in het kader van een consultatie meegedeeld door de klinisch geneticus - Daarna zijn steeds follow-up gesprekken voorzien aangepast aan de situatie van de geteste persoon
Grote vraag naar een predictieve test? In de meeste westerse landen laat minder dan 20% van de potentiële aanvragers uit families met de ziekte de test uitvoeren
Waarom geen predictieve test? Vrees om slecht resultaat niet aan te kunnen Omdat er geen afdoende behandeling is en ook geen preventieve maatregelen kunnen worden genomen
Hoeveel predictieve tests in Leuven? Eind 1987 september 2005: 427 testaanvragen - Voorlopig geen test 110 - Diagnostisch 35 - Resultaat 282
Waarom wel een predictieve test? Omdat men niet meer kan leven met die voortdurende onzekerheid Om beslissingen te nemen over het al dan niet aangaan van een (volgende) zwangerschap Om de kinderen te informeren over het erfelijk risico Andere (relaties, financiële beslissingen, werk )
Wat na de test? Een selectie van onderzoeksgevens verzameld via vragenlijsten en interviews (tot 5 jaar na test): o.m. op basis van publicaties van Decruyenaere et al. Voor meer informatie: zie website: www.kuleuven.be/psychogen
Psychologisch welbevinden 5 jaar na de test? Voor 3 op 4 dragers en niet-dragers van de mutatie is het psychologisch onwelbevinden gedaald na de test. 10 tot 20 % van de dragers rapporteren ernstige psychologische problemen (depressie, angst, relatieproblemen, ) Vastgesteld dat Hoger onwelbevinden nà de test samengaat met: Hoger onwelbevinden vóór de test Minder psychische draagkracht van de geteste Uitsluitend vage motieven voor de test
Enkele bevindingen bij de partners 5 jaar na de test Partners van dragers: significant meer algemene angst en meer negatieve emoties dan dragers zelf. Sommige partners hebben de neiging zich weg te cijferen, minder voor zichzelf op te komen.
Resultaat-gebonden emoties 5 jaar na de test Dragers Partners van dragers Niet-dragers Partners v. niet-dragers
De relatie 5 jaar na de test? Sommige relaties werden verbroken, doch bij dragers niet meer dan bij niet-dragers. Sommige koppels kenden een periode van relatieproblemen na de test: zoeken naar nieuw evenwicht. Koppels die samenblijven: hechtere relatie. Dragers rapporteren meer positieve veranderingen in de relatie dan hun partners.
Klinische implicaties Speciale aandacht nodig bij hoog psychologisch onwelbevinden vòòr de test vroeger depressie / psychiatrische voorgeschiedenis niet-gespecificeerde testmotivatie onvoldoende sociale steun schuldgevoelens (kinderen) Aandacht voor de partner en de partnerrelatie!
(1) De genetica in de gezondheidszorg (2) Predictieve test voor de ziekte van Huntington (3) Predictief testen van minderjarigen?
Predictief testen van minderjarigen Algemeen principe als ouders een predictieve test vragen voor een kind of een adolescent: Uit respect voor de autonomie van de minderjarigen de predictieve test UITSTELLEN TOT ZIJ MEERDERJARIG ZIJN en zelf een beslissing kunnen nemen TENZIJ de ziekte ook bij minderjarigen kan tot uiting komen en aan predictief testen in de kinderjaren of adolescentie DIRECT MEDISCH VOORDEEL verbonden is
Direct medisch voordeel van predictieve tests voor kinderen? Voor enkele erfelijke kankers (vb. FAP) en enkele erfelijke hartaandoeningen (vb. LQT) Voor allebei zijn er PREVENTIEVE MAATREGELEN in de kinderjaren of de adolescentie: Kunnen allebei tot uiting komen bij minderjarigen Men kan bovendien de helft van de kinderen (van een ouder met de mutatie) ontslaan van de regelmatige follow-up en henzelf en hun ouders geruststellen Relatief grote eensgezindheid om minderjarigen predictief te testen.
Op welke leeftijd kinderen predictief testen als er medisch voordeel is? Sommigen verwijzen hier naar de minimum leeftijd waarop kinderen (van ouders met een mutatie) zich hoe dan ook medisch moeten laten volgen Relatief grote consensus dat predictief testen voor FAP kan gebeuren vanaf 10 à 12 jaar Voor erfelijke hartaandoeningen is een meer op maat gesneden aanpak wenselijk, rekening houdend met de aandoening, de specifieke mutatie en de uiting van de ziekte in familie
Aanpak bij het predictief testen van kinderen als er medisch voordeel is? Het is belangrijk de kinderen - op een voor hun leeftijd aangepaste wijze - te betrekken bij de counseling Als het gaat om relatief jonge kinderen is het wenselijk een kinderpsychiater of kinderpsycholoog bij de counseling te betrekken Het is belangrijk ook de juiste periode te kiezen om bijkomende stress te vermijden
Predictief testen van minderjarigen als er geen preventieve maatregelen zijn Uit algemeen principe volgt dat op verzoek van ouders geen predictieve test wordt uitgevoerd voor Ziekte van Huntington en andere neurodegeneratieve aandoeningen Erfelijke borst- en eierstokkanker Wat als bijna meerderjarigen zelf de test vragen? Beslissingsbekwaamheid? Hun specifieke situatie? Belang van delicate aanpak/aangepaste counseling
Predictief testen van minderjarigen als er geen preventieve maatregelen zijn Sommigen stellen de laatste jaren het verbod om kinderen predictief te testen voor onbehandelbare aandoeningen meer in vraag: Kind meer zien als integraal deel van een bredere familiecontext? Accent meer leggen op het omgaan met genetische informatie en de open communicatie erover tussen ouders en kinderen? Counselingsessies om dit te bevorderen? Wat met psychologisch voordeel voor het kind en de ouders? Bij gebrek aan empirische evidentie: Terughoudendheid en voorzichtige aanpak!
Slotbeschouwing
Steeds meer predictieve tests mogelijk Niet al wat kan, moet Niet al wat kan, is zinvol Multidisciplinaire aanpak, overleg en evenwichtige informatie voor de families zijn heel belangrijk: om ethische en psychologische valkuilen te vermijden om te zorgen dat predictieve tests een positieve betekenis krijgen voor de families en dat ze het leed veroorzaakt door erfelijke aandoeningen verminderen
Bedankt!