Het ketogeen dieet en epilepsie: Stand van zaken anno 2010 Inleiding: Het ketogeen dieet is enkele jaren geleden in de Europese wereld terug onder de aandacht gekomen naar aanleiding van de film First do no harm met o.a. Meryl Streep. Deze film vertelt het verhaal en de strijd van een moeder voor het bekomen van het omstreden ketogeen dieet voor de behandeling van de epilepsie van haar kind. Het principe van deze voeding is gebaseerd op een zeer hoog vetgehalte en zeer weinig koolhydraten. Onder het moto er is niets nieuws onder de zon is ook reeds het principe van het ketogeen dieet vrij oud in de behandeling van epilepsie. In oude geschriften van Hippocrates (5 e eeuw voor Christus) wordt reeds melding gemaakt van een man die genas van zijn epilepsie door totaal vasten. In de bijbel wordt verteld dat Christus verschillende kinderen met epilepsie de duivel uitdreef en nadien zijn volgelingen informeerde dat er genezing optrad door gebed en vasten. Avicenna een beroemd Iraanse filosoof en arts gaf melding van het weglaten van bepaalde voedingsmiddelen bij het behandelen van personen met epilepsie. In begin deze eeuw stelde men vast dat bij langdurig vasten een vermindering optrad van convulsies bij personen met epilepsie. Het waren de wetenschappers Geyelin en Wilder (1921) die ervan uitgingen dat het effect te wijten was aan de acidose veroorzaakt door het vasten. Van daaruit groeide het idee om met een dieet hoog aan vetgehalte en laag aan eiwiten koolhydraten hetzelfde effect te bekomen als bij vasten nl. een langdurige ketose. Tussen de jaren 1930 en 1960 wordt het ketogeen dieet een veelvuldig gebruikte methode in de behandeling van epilepsie. Vanaf de jaren 60 en met het opkomen van nieuwere antiepileptica heeft het zijn plaats verloren binnen de behandeling van epilepsie. De laatste jaren wordt en dit vnl. in de Verenigde Staten van Amerika het ketogeen dieet terug vrij vaak gebruikt bij therapieresistente epilepsie. Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 1/7
Basismechanisme: In normale omstandigheden bestaat een gebalanceerde voeding ongeveer uit 40 % koolhydraten 40 % vetten 20 % proteïnen. Dit leidt tot een bijna afwezigheid van vetverbranding en zodoende geen aantoonbare ketonlichamen in het bloed. De basis van het ketogeen dieet is een zeer versterkte toevoer van vetten tot 80-90 % met slechts tussen 5-10 % koolhydraten en proteïnen.dit leidt tot een zeer sterke vetverbranding en het produceren van grote hoeveelheden ketonlichamen in het lichaam. Hoe dit proces leidt tot een vermindering van convulsies en mogelijks ook van de epilepsie (anti-epileptische activiteit) blijft nog onduidelijk. De verklaring dat dit zou gaan via het acidoseproces lijkt door aanvullend onderzoek (Al Mudalal 1996) niet te kloppen. Voorheen was er al het idee dat de verstoring van de electrolieten-huishouding een mogelijke verklaring zou zijn.aanvullend onderzoek (Millichap 1964) heeft dit evenwel niet bevestigd. Dat dehydratie het anti-convulsieve effect zou verklaren kan mogelijk in de beginfase een rol spelen maar kan nooit een verklaring zijn voor het laattijdige anti-convulsieve effect van een ketogeen dieet. Ook de meest voor de hand liggende reden,nl. verhoging van de lipemie, is nooit bewezen als verklaring voor het centraal werkend effect(debakan 1966). Recentere inzichten toonden dat er wel veranderingen optreden in een aantal belangrijke neurotransmitters in de hersenen o.a. IgF1 en glucosetransportersystemen die mogelijk een hoeksteen zijn in het eigenlijke werkingsmechanisme. De meest waarschijnlijke en aanvaarde theorie is dat de ketosis het anti-convulsief effect zou veroorzaken. Deze gaat gepaard met een sterke verhoging van de ketonlichamen: aceton, aceto-acetaat, β OH boterzuur zonder evenwel grote veranderingen in glucose, lactaat en pyruvaat (De Vivo). Mogelijk zou een secundair effect spelen via verhoging van A.T.P. in de hersenen (De Vivo- Appleton). Dit zou een verbetering van de energiebalans met zich meebrengen, maar hoe dit uiteindelijk leidt tot een anti-convulsief effect blijft nog onduidelijk. Samenstelling: Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 2/7
Klassiek ketogeen dieet (Wilder 1921 Livingston 1973): Is een dieet samengesteld uit voedingsmiddelen die normaal tot onze voedingsgewoonten behoorden.het dieet wordt vaak een 4:1 dieet genoemd verwijzend naar het gebruik van 4 gewichtseenheden vet op 1 gewichtseenheid koolhydraten en eiwitten. De vetten bestaan dan vnl. uit lange keten vetzuren (> 12 C-atomen) en leveren ongeveer 80 % van de calorieën. Voorbeelden van veelgebruikte substanties hierbij zijn o.a. room, boter en mayonaise. Dit dieet wordt het meeste gebruikt en is ook het langst bekend. De nadelen zijn vnl. dat het weinig gebruik van koolhydraten moeilijk vol te houden is, dat het vaak erg onsmakelijk is, dat het effect pas na enkele weken zichtbaar werd en er een vrij groot risico bestaat op vitaminen- en ijzerdeficiënties alsook op mogelijke eiwitdeficiënties. M.C.T.-dieet (Huttenlocker 1971) In 1971 werd door Huttenlocker het M.C.T. ketogeen dieet geïntroduceerd waarbij 60 % werd geleverd door M.C.T. vetten (8-12 C-atomen) o.a. voornamelijk uit oliën en margarines, 10 % gewone vetten en 30 % koolhydraten en eiwitten. Dit dieet heeft als voordelen: dat het soepeler is, minder effect had op het cholesterolmetabolisme, en beter haalbaar over verloop van tijd. De nadelen vnl. bij kleine kinderen zijn veelvuldig braken en diarree en een blijvend risico op vitaminen-, ijzer- maar ook essentiële vetzurendeficiënties (vb. Linolzuur). De huidige, moderne diëten maken gebruik van complexere combinaties. Het recent op de markt brengen van een ketogene voeding onder de naam Ketocal, aangevuld met enkele computerprogramma s (o.a. K.U. Leuven, U.S. Foodmarkt), heeft het uitwerken van een vol te houden smakelijk dieet voor kinderen aanzienlijk makkelijker gemaakt. Praktische regeling: De eerste fase bestaat uit langzaam omschakelen van een normale voeding naar een ketogene voeding. De vastenperiode die vroeger werd gebruikt wordt nu niet meer toegepast. Een praktisch probleem is het suikervrij maken van medicaties, gezien in tal van producten vaak koolhydraten zijn verwerkt.gezien een aanzienlijk risico op ontsporing van de zich instellende ketose met kans op ernstige hypoglycemie, is vaak een week hospitalisatie of toch Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 3/7
zeer strikte opvolging aangewezen. Nadien kan meestal ambulant verder worden gewerkt. Regelmatige controles van ketonen in de urine (ketosticks), alsook af en toe controle van ketonlichamen in het bloed is aangewezen. Speciale aandacht dient besteed aan voldoende eiwit (beperkt tot 1 gr/kg/dag) en calorie (75 % van normale behoefte) inname, en dit zeker bij jonge kinderen om alzo de groei en ontwikkeling niet in het gedrang te brengen. Suikervrije vitaminen en mineralen suppletie zijn aangewezen. Carnitine alsook calcium wordt vaak eveneens extra bijgegeven. Onderhoudsbehandeling wordt meestal volgehouden gedurende een tweetal jaren.nadien volgt een afbouwperiode van 1 jaar. Efficaciteit: Oudere studies: Verscheidene oude studies van voor de jaren 1970 tonen een vrij groot percentage van aanvalsvrijheid:22 % (Mayo Clinics 1964: 369 pt.) tot max. 52 % (Livingston 1972: 1000 pt.). Uit de bevindingen uit de vroegere studies blijkt dat zij betere resultaten behaalden bij atone en myoclone aanvallen en slechtere bij tonisch-clonische en absences. Er zou weinig onderscheid bestaan tussen partieel en veralgemeende epilepsie en geen duidelijke correlatie met epileptische syndromen tenzij er betere resultaten werden behaald bij symptomatische epilepsieën. Nieuwere studies: Recentelijk werden enkele, vnl. Amerikaanse studies, gepubliceerd die de efficaciteit van ketogene diëten benadrukken. Als voorbeeld het John Hopkins Instituut (zie tabel in bijlage) Multicenter Study bij 150 pt. met het klassieke 4:1 dieet. 7 % van de patiënten werden aanvalsvrij, 20 % heeft een > 90 % verbetering en bij 23 % is er tussen 50 à 90 % verbetering, bij 50 % zou geen effect worden bereikt. Het betreft hier een groep van 150 pt. tussen 1 en 16 jaar waarbij de beste resultaten werden behaald bij kinderen kleiner dan 2 jaar en de slechtste bij kinderen boven 12 jaar. Naar aanvalstype zijn de beste resultaten beschreven bij myoclone, atypische absences en atone convulsies en duidelijk minder gunstige resultaten bij tonisch-clonische en secundair veralgemeende aanvallen. Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 4/7
Bij het doorlopen van deze recentere studies kunnen een aantal conclusies worden getrokken. Het ketogeen dieet schijnt een betere aanvalscontrole te geven bij sommige kinderen vnl. jongere kinderen. Er is geen bewezen effect op EEG. Er zijn weinig bruikbare gegevens voor een lang termijn effect te evalueren. Met uitzondering van enkele Engelse studies zijn de meeste Amerikaans van origine. Leeftijdsverdeling: 1) Kinderen: Bij kinderen is reeds zeer lang bekend dat zij veel sneller ketonlichamen maken en anderzijds ook meer ketonlichamen als energiebron in de hersenen gebruiken. Wat maakt dat zij theoretisch betere kandidaten zijn voor een ketogeen dieet dan oudere patiënten. Een aantal studies van o.a. Swink 1997, Freeman 1998 bevestigen dit. Vandaar ook de indicatie West-Syndroom en Lennox-Gastaut syndroom op jonge leeftijd. Voldoende groei- en gewichtstoename is echter vaak een probleem. De 80-100 calorieën/kg/dag en 2 gr proteïnen/kg/dag, noodzakelijk voor een normale groei op deze leeftijd, zijn vaak niet te halen. 2) Adolescenten: Alhoewel reeds vroeger onderzoek toonde dat de resultaten het minst gunstig zijn, lijkt dit toch volgens een aantal recentere onderzoeken efficiënt te kunnen zijn maar vaak slecht wordt verdragen (Freeman 1997, Mady 2003). Hetzelfde onderzoek (Mady 2003) toont aan dat na verloop van 12 maanden nog ongeveer 45 % op dieet bestaat met bij 30 % een gunstig resultaat van > 90 % en bij 35 % een effect binnen 50-90 %. De meest gunstige resultaten worden bekomen bij patiënten met multiple soorten convulsies. De meest frequente neveneffecten zijn gewichtsverlies (60 %) en dysmenorrhoea bij meisjes (45 %). 3) Volwassenen : Het opstarten van ketogeen dieet blijkt bij volwassenen (Hatter-Hari 1997, Sirven 1999) vaak moeilijker te verlopen o.a. omdat het veel moeilijker is om een voldoende ketose te behouden. Onderzoek bij deze groep patiënten heeft getoond dat een zekere tolerantie kan optreden met een vermindering van het effect na verloop van tijd. Nevenwerkingen: Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 5/7
Het lijkt voor de hand liggend dat de langdurige lipidemie ernstige cardio-vasculaire effecten op lange termijn zouden veroorzaken. Echter onderzoek van Livingston 1977 en Schwarz 1998 konden dit niet bevestigen. Wel zijn er vaak problemen van onvoldoende gewichttoename en groei. Nierstenen o.a. calcium- en urinezuur (Herzberg 1990) komen voor bij 3-5 % van de patienten. Een mogelijke verklaring hier is het dehydratatie-effect, zeker in het begin van debehandeling, en verstoring van het calciummetabolisme. Acute problemen kunnen zijn: sufheid, stupor en coma. Tijdens de inductiefase kunnen: braken, diarree, constipatie (vnl. MCT vetten), risico op hypoglycemie, dehydratatie en cachexie voorkomen. Ernstige en potentieel letale aandoeningen kunnen zijn: pancreatitis, hypoproteïnemie, Reyelike syndroom (vnl. in combinatie met Na-valproaat) en eventueel carnitine-deficiëntie. Het is niet altijd duidelijk in hoeverre de onderliggende etiologie van de epilepsie een belangrijk element kan zijn in het ontstaan van de nevenwerkingen. Alles bij elkaar vermeldt Shinnan 1998 in een overzichtsartikel toch tot 10 % ernstige bijwerkingen. Dit heeft geleid dat in moderne diëten er systematisch Carnitine (100 mg/kg/dag in 4x) alsook multi-vitaminen en mineralen en vaak Calcium extra worden toegediend. Indicatiestelling: Het ketogeen dieet is één van de behandelingsmogelijkheden van epilepsie. Alhoewel al lang bekend is het nu terug meer in de mode geraakt. Er zijn enkele absolute indicaties waarover weinig discussie in de literatuur bestaat. Wanneer ketonen absoluut meer nodig zijn in plaats van glucose als energiebron in de hersenen lijkt dit de therapie bij uitstek te zijn. Dit is zo voor o.a. glucosetransporterdeficiëntie (De Vivosyndroom) en pyruvaat-dehydrogenase deficiëntie. Beide zijn zeer zeldzame neurometabole aandoeningen. Echter het ketogeen is voor beide de beste behandeling die er momenteel voorhanden is. Sommige van deze kinderen presenteren zich met epilepsie en dienen best met een ketogeen dieet behandeld te worden. Vaak met volledige aanvalsvrijheid als gevolg. Ander vormen van epilepsie vormen eerder een relatieve indicatie. Medicamenteuze behandeling is de meest voor de hand liggende behandeling. Daarnaast dient, in een kleine groep, epilepsiechirurgische therapeutische mogelijkheid te worden overwogen. Het exacte Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 6/7
indicatiegebied van o.a. nervus vagusstimulatie dient wellicht in de toekomst nog verder nauwkeuriger te worden omschreven. Aan het instellen van een ketogeen dieet kan gedacht worden bij epilepsie zo gaat om een jong kind met multiple therapieresistente aanvallen waarbij vnl. myoclone en minor motor seizure op de voorgrond staan. Epileptische syndromen die hierbij vooral in aanmerking komen zijn: West-Syndroom, multifocale zuigelingenepilepsie en Lennox-Gastaut syndroom. Het is duidelijk dat deze behandeling niet kan verkocht worden als een alternatieve therapie zonder nevenwerkingen, welke nu de oplossing gaat zijn voor een moeilijk epilepsieprobleem. Hoe dan ook is deze behandeling voorbehouden voor gespecialiseerde centra en onder nauwkeurige supervisie van een multidisciplinair team met een kinderneuroloog, specialist in metabole aandoeningen, diëtist(e) en een goede algemene medisch-therapeutische pedagogische omkadering. Slotbeschouwingen: Ketogeen dieet blijft een niet eenvoudige maar soms efficiënte behandelingswijze van epilepsie bij kinderen en jongeren. Het verbeteren van voedingsmethoden en het op de markt komen van aangepaste voeding die al of niet via sonde kan worden toegediend maakt het mogelijk om voeding vnl. bij jonge kinderen makkelijker vol te houden. Hoe dan ook dient er steeds grondig te worden nagedacht, overleg gepleegd met de ouders en het kind zo mogelijk, en met het behandelend team alvorens een ketogeen dieet te starten. Een interdisciplinaire opstart en opvolging is noodzakelijk om tot succes te komen. Prof Dr B Ceulemans Kinderneuroloog 2010 Revalidatiecentrum voor kinderen en jongeren 7/7