Plaatjesremming na een TIA of herseninfarct: de stand van zaken

Plaatjesremming na een TIA of herseninfarct: de stand van zaken 1 Antiplatelet therapy after TIA or stroke current status Mw. S.M. Zinkstok 1, mw. S.M. Zuurbier 1, prof. dr. Y.B.W.E.M. Roos 2 Samenvatting De plaatjesremmers die in Nederland bij patiënten met een transient ischaemic attack of herseninfarct standaard worden gegeven ter voorkoming van nieuwe atherotrombotische complicaties zijn aspirine en dipyridamol. De nationale richtlijn noemt clopidogrel niet als mogelijke behandeling, in tegenstelling tot internationale richtlijnen. Dit artikel bespreekt het effect van aspirine, dipyridamol en clopidogrel, of een combinatie daarvan, aan de hand van grote studies bij patiënten met een transient ischaemic attack of herseninfarct. De effectmaat voor acute behandeling, gedefinieerd als behandeling binnen drie dagen, was het voorkómen van een recidief beroerte. Voor de langetermijneffecten, gedefinieerd als een gemiddelde follow-up duur van tenminste 18 maanden, werd gekeken naar het voorkómen van een recidief beroerte, myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak. In de acute fase is aspirine bewezen effectief, en is toevoeging van dipyridamol veilig. Op de lange termijn is clopidogrel even effectief als de combinatie aspirine en dipyridamol. Wij verkiezen clopidogrel boven de combinatie aspirine-dipyridamol vanwege het gebruiksgemak, het minder vaak voorkomen van bijwerkingen, en de grote kostenbesparing. In de acute fase is de combinatie aspirine en dipyridamol niet direct vergeleken met clopidogrel, maar zijn er indirecte aanwijzingen dat het toevoegen van clopidogrel aan aspirine even effectief en veilig is als het toevoegen van dipyridamol. Indien direct voor clopidogrel gekozen wordt, adviseren wij het gebruik van aspirine na twee weken te staken, en patiënten daarna te behandelen met alleen clopidogrel vanwege een verhoogde kans op ernstige bloedingscomplicaties bij langdurig gebruik van aspirine en clopidogrel. Een alternatief is clopidogrel monotherapie pas te starten twee weken na behandeling met de combinatie aspirine en dipyridamol. (Tijdschr Neurol Neurochir 2015;116:26-34) Summary In The Netherlands, standard antiplatelet treatment for patients with a transient ischaemic attack or ischaemic stroke to prevent new atherothrombotic events consists of aspirin and dipyridamole. National guidelines do not mention clopidogrel as an alternative, in contrast to international guidelines. This article describes the effects of aspirin, dipyridamole, clopidogrel, or a combination of these, by reviewing large clinical trials involving patients with a transient ischaemic attack or ischaemic stroke. For studies investigating acute antiplatelet therapy, defined as treatment within three days, the endpoint was stroke recurrence. For effects in the long term, defined as mean follow-up period of at least 18 months, a composite endpoint of stroke recurrence, myocardial infarction or vascular death was used. In the acute phase, aspirin is an effective treatment, and dipyridamole can be added safely. Long-term effects of dual 1 AIOS neurologie 2 neuroloog, afdeling Neurologie, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam. Correspondentie graag richten aan: prof. dr. Y.B.W.E.M. Roos, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, afdeling Neurologie, H2-226, Postbus 22660, 1000 DD Amsterdam, tel: 020 566 91 11, e-mailadres: y.b.roos@amc.uva.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: aspirine, clopidogrel, dipyridamol, herseninfarct, preventie, TIA, trombocytenaggregatieremmers. Keywords: antiplatelet therapy, aspirin, clopidogrel, dipyridamole, prevention, stroke, TIA. Ontvangen 5 maart 2014, geaccepteerd 18 september 2014. Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015 26

therapy of aspirin and dipyridamole are similar to clopidogrel monotherapy. We prefer clopidogrel to dipyridamole considering the ease of use, fewer side-effects and lower costs. The best antiplatelet regimen in acute phase is still unclear, but adding clopidogrel to aspirin might be as effective and safe as compared to addition of dipyridamole. When clopidogrel is prescribed, we advise to halt aspirin after two weeks and continue on clopidogrel monotherapy. Alternatively, clopidogrel monotherapy can be started two weeks after treatment with the combination of aspirin and dipyridamole. Inleiding Na een niet-cardio-embolische transient ischaemic attack' (TIA) of herseninfarct zijn trombocytenaggregatieremmers, kortweg plaatjesremmers, de standaardbehandeling ter voorkoming van nieuwe atherotrombotische complicaties. De huidige CBO-richtlijn adviseert om patiënten na een TIA of herseninfarct te behandelen met dagelijks 30-100 mg aspirine (acetylsalicylzuur) gecombineerd met tweemaal daags 200 mg dipyridamol met gereguleerde afgifte. 1 Vanwege de beperkte effectiviteit van de huidige behandeling in het voorkomen van nieuwe complicaties, zoekt men in grote klinische studies naar nieuwe (combinaties van) plaatjesremmers. Voor de dagelijkse praktijk is niet alleen effectiviteit van belang, ook zijn - met het oog op de therapietrouw - bijwerkingen en gebruiksgemak van belang. Zo heeft een Amerikaans onderzoek onder bijna 2500 patiënten met een TIA of herseninfarct laten zien dat van alle voorgeschreven preventieve medicatie de combinatie aspirine en dipyridamol de laagste therapietrouw heeft na één jaar. 2 Monotherapie met clopidogrel zou dan een goed alternatief zijn, zoals al is vastgelegd in internationale richtlijnen. 3,4 Dit overzichtsartikel bespreekt het werkingsmechanisme van verschillende plaatjesremmers, en de effectiviteit hiervan bij patiënten met een TIA of herseninfarct. Hierbij beperken wij ons tot de middelen die uitgebreid zijn onderzocht in deze patiëntengroep: aspirine, dipyridamol en clopidogrel, of een combinatie hiervan. Op basis hiervan bieden wij een aantal praktische handreikingen voor de dagelijkse praktijk. Werkingsmechanisme De werking van de verschillende plaatjesremmers kan uitgelegd worden aan de hand van de functies die plaatjes hebben in de primaire hemostase: adhesie, activatie en aggregatie. Beschadiging van het endotheel Figuur 1. Aangrijpingspunten van aspirine en clopidogrel. ASA = acetylsalicylzuur (aspirine); ADP = adenosinemonofosfaat; COX = cyclooxygenase; TXA 2 = tromboxaan A2. Figuur overgenomen uit Medisch Contact 2002, met toestemming van Reed Business Media. 5 27 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015

1 Afkortingen van studies naar het effect van plaatjesremmers bij patiënten met een TIA of herseninfarct CAPRIE CAST CHANCE CHARISMA EARLY ESPRIT ESPS 2 FASTER IST MATCH POINT PRoFESS SPS3 TARDIS Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events Chinese acute stroke trial Clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events Clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management and avoidance Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 hours of symptom onset European / Australian stroke prevention in reversible ischaemia trial Second European stroke prevention study Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence International stroke trial Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke Prevention regimen for effectively avoiding second strokes Secondary prevention of small subcortical strokes Triple antiplatelet therapy to reduce dependency after ischaemic stroke van de vaatwand, bijvoorbeeld door het ruptureren van een atherosclerotische plaque, leidt tot binding van het plaatje aan het subendotheliale collageen. Deze binding activeert het plaatje, waardoor tromboxaan A2 (TxA 2 ), adenosinedifosfaat (ADP) en trombine uitgestoten worden, wat weer leidt tot activering van andere plaatjes. In een geactiveerd plaatje zorgt het enzym cyclooxygenase 1 (COX-1), door omzetting van arachidonzuur, voor verdere aanmaak van TxA 2. Ook brengt een geactiveerd plaatje de glycoproteïne (GP)-IIb/IIIa-receptor tot expressie, die zich bindt aan fibrinogeen. Door vervolgens aggregatie van meerdere plaatjes ontstaat een stolsel. Plaatjesremmers grijpen aan op verschillende onderdelen van bovengenoemd proces (zie Figuur 1). Aspirine remt irreversibel COX-1, wat de productie van TxA 2 in het plaatje blokkeert, en verdere activatie voorkomt. Dipyridamol, net als cilostazol een fosfodiësteraseremmer, belemmert de aggregatie door de concentratie cyclisch adenosinemonofosfaat in het plaatje te verhogen. Thiënopyridinederivaten, zoals clopidogrel, ticagrelor en plasugrel, blokkeren de ADP-receptor waardoor de GP-IIb/IIIa-receptor niet geactiveerd kan worden en de aggregatie verder beperkt wordt. Effectiviteit Het preventief effect van de verschillende (combinaties van) plaatjesremmers zal hieronder besproken worden aan de hand van grote, gerandomiseerde studies bij patiënten met een TIA of herseninfarct. Als effectmaat voor behandeling in de acute fase, gedefinieerd als behandeling binnen drie dagen, is het optreden van een recidief beroerte gekozen. Voor het langetermijneffect, dat wil zeggen dat de gemiddelde follow-up duur van de studie tenminste achttien maanden bedroeg, is gekeken naar een samengestelde effectmaat van een recidief beroerte, myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak, tezamen ernstige vasculaire complicaties genoemd. Beide effectmaten worden uitgedrukt als % relatieve risicoreductie (RRR) met bijbehorend 95% betrouwbaarheidsinterval (BI). Het aantal ernstige bloedingen was een maat voor de veiligheid, uitgedrukt als relatief risico (RR) met 95% BI. De afkortingen van alle studies staan vermeld in het kader. Acute fase Het effect van plaatjesremmers in de acute fase na een TIA of herseninfarct staat in Tabel 1, en zal per (combinatie van) middel(en) besproken worden. Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015 28

Tabel 1. Overzicht van studies naar het effect van (combinaties van) plaatjesremmers na een TIA of herseninfarct in de acute fase medicatie (dagelijkse dosis) recidief beroerte ernstige bloedingen* studie (jaar) n populatie fu index referentie index, n (%) referentie, n (%) % RRR (95% BI) NNT RR (95% BI) IST 6 (1997) 19.435 herseninfarct <48 uur 14 ASP 300 mg geen ASP 361 (3,7) 446 (4,6) 19,1 (7,3-29,4) 114 1,50 (1,20-1,86) CAST 7 (1997) 21.106 herseninfarct <48 uur 30 ASP 160 mg placebo 335 (3,2) 351 (3,4) 4,7 (-10,4-17,7) 626 1,33 (1,08-1,64) FASTER 9 (2012) 392 TIA/ herseninfarct <24 uur 90 ASP 81 mg + CLO 75 mg ASP 81 mg 14 (7,1) 21 (10,8) 34,7 (-24,7-65,8) 27 - CHANCE 10 (2013) 5.170 TIA/ herseninfarct <24 uur 90 ASP 75 mg + CLO 75 mg ASP 75 mg 212 (8,2) 303 (11,7) 30,0 (17,3-40,7) 28 0,94 (0,24-3,79) EARLY 15 (2010) 543 TIA/ herseninfarct <24 uur 90 ASP 50 mg + DIP 400 mg ASP 50 mg 16 (5,7) 26 (10,0) 43,5 (-3,0-69,0) 23 0,92 (0,06-14,61) TIA = transient ischaemic attack ;fu = follow-up duur, uitgedrukt in aantal dagen; RRR = relatieve risicoreductie; BI = betrouwbaarheidsinterval; NNT = number needed to treat ; RR = relatief risico; ASP = aspirine; DIP = dipyridamol met gereguleerde afgifte; CLO = clopidogrel. * Zoals gedefinieerd in de desbetreffende studie, of als de som van intracraniële en transfusiebehoeftige, extracraniële bloedingen. In de referentiegroep traden geen ernstige bloedingscomplicaties op en is er dus geen RR te berekenen. Patiënten ontvingen een oplaaddosering van 300 mg clopidogrel op dag 1. Aspirine De IST onderzocht in bijna 20.000 patiënten het effect van 300 mg aspirine gedurende 14 dagen, gestart binnen 48 uur na een herseninfarct. Door aspirine nam het aantal recidief beroertes af van 446 (4,6%) naar 361 (3,7%; RRR 19%; 95% BI 7-29), terwijl het aantal ernstige bloedingen iets steeg. 6 De CAST-studie onderzocht het effect van 160 mg aspirine gedurende 30 dagen, wederom binnen 48 uur na een herseninfarct gestart in een even grote Chinese patiëntengroep, maar kon het effect op de beroertereductie niet bevestigen. 7 Een meta-analyse, die voornamelijk op bovengenoemde studies leunde, toonde wel aan dat aspirine de kans op overlijden of afhankelijkheid één tot zes maanden na het herseninfarct verkleinde (RRR 3%; 95% BI 1-5), waarmee het bewijs aspirine in deze fase onomstotelijk is vastgesteld. 8 Aspirine + clopidogrel Een combinatiebehandeling in de acute fase werd in de FASTER-studie onderzocht waarin bij 392 patiënten binnen 24 uur na een TIA of herseninfarct gestart werd met aspirine in combinatie met clopidogrel of met aspirine alleen. 9 De follow-up duur bedroeg 90 dagen. Helaas werd de studie wegens onvoldoende rekrutering voortijdig gestaakt en was een conclusie over de effectiviteit niet mogelijk. Met drie ernstige bloedingen in de combinatiegroep tegenover nul in de aspirinegroep waren de aantallen eveneens te klein om definitieve uitspraken over de veiligheid te kunnen doen. Onlangs is dezelfde combinatie onderzocht in een grote Chinese studie. Deze CHANCE-studie randomiseerde 5.170 patiënten met een hoog-risico TIA of klein herseninfarct binnen 24 uur voor aspirine gedurende 21 dagen in combinatie met clopidogrel gedurende 90 dagen of alleen aspirine gedurende 90 dagen. 10 In de com- 29 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015

1 binatiegroep traden minder recidiefberoertes op dan in de aspirinegroep, namelijk in 212 (8,2%) versus 303 (11,7%; RRR 30%; 95% BI 17-40). Het aantal ernstige bloedingen in beide groepen was gelijk, namelijk vier (0,2%). Alhoewel deze resultaten overtuigend lijken, is bevestiging hiervan in een Westerse populatie nodig. De onderliggende arteriële aandoeningen verschillen immers tussen beide populaties, bijvoorbeeld qua prevalentie van extracraniële atherosclerose van de grote vaten en genetische polymorfismen voor het cytochroom P450- enzymsysteem dat clopidogrel metaboliseert. Bovendien zou een studie waarin de controlegroep behandeld werd met aspirine en dipyridamol beter aansluiten bij het Nederlandse beleid. Momenteel lopen er twee studies die in de toekomst meer duidelijkheid zullen verschaffen over het beleid in de acute fase. De Amerikaanse POINTstudie vergelijkt aspirine in combinatie met clopidogrel met alleen aspirine. 11 De Britse TARDIS-studie onderzoekt of behandeling met aspirine, dipyridamol en clopidogrel gedurende de eerste maand na een TIA of klein herseninfarct beter is dan aspirine en dipyridamol alleen. 12 De resultaten van deze studies zullen naar verwachting eind 2017 bekend worden. Lange termijn De belangrijkste studies die het langetermijneffect van (de combinatie van) plaatjesremmers hebben onderzocht bij patiënten met een TIA of herseninfarct staan vermeld in Tabel 2. Aspirine in combinatie met dipyridamol Er zijn twee grote gerandomiseerde studies uitgevoerd die het langetermijneffect van de combinatie aspirine en dipyridamol hebben vergeleken met aspirine alleen. In de ESPS-2 werden 3.299 patiënten binnen drie maanden na het TIA of herseninfarct gerandomiseerd. 13 Ook in de vanuit Nederland gecoördineerde ESPRIT-studie werd deze combinatie onderzocht bij 2.739 patiënten, gestart binnen zes maanden na een TIA of herseninfarct. 14 In beide studies resulteerde de combinatiebehandeling in een RRR van 22% op het optreden van ernstige vasculaire complicaties in vergelijking met monotherapie met aspirine. Een meta-analyse waarin tevens vier kleinere studies waren opgenomen, toonde een RRR van 18% (95% BI 8-26) in het voordeel van de combinatie. 14 Het aantal ernstige bloedingscomplicaties was niet consistent verhoogd in één van de behandelgroepen. Opvallend was dat in de ESPRITstudie patiënten in de combinatiegroep hun medicatie vaker staakten dan in de aspirinegroep: 34% versus 13%. 14 Hoofdpijn bleek bij 26% van deze patiënten in de combinatiegroep de oorzaak. Recent heeft de EARLY-studie aangetoond dat het binnen 24 uur toevoegen van dipyridamol aan aspirine binnen 24 uur na een TIA of herseninfarct even effectief en veilig is als zeven dagen later starten (zie Tabel 1). 15 Clopidogrel In de CAPRIE-studie is clopidogrel vergeleken met aspirine bij 19.185 patiënten met een atherosclerotische aandoening. 16 In de subgroep van 6.431 patiënten met herseninfarct in de afgelopen zes maanden zorgde clopidogrel voor een RRR van 9% (95% BI -3-20) op een ernstige vasculaire complicatie ten opzichte van aspirine. De vooraf berekende steekproefgrootte van CAPRIE was gebaseerd op alle patiënten met een atherosclerotische aandoening, en had dus onvoldoende power om een effect te vinden voor alleen de patiënten met een herseninfarct. In de totale groep patiënten was het aantal ernstige bloedingscomplicaties gelijk, namelijk 132 (1,4%) in de clopidogrelgroep versus 149 (1,6%) in de aspirinegroep. Wel traden in de clopidogrelgroep vaker diarree en ernstige huiduitslag op, terwijl ernstige gastro-intestinale bloedingen en maag-darmklachten vaker optraden bij het gebruik van aspirine. In de PRoFESS-studie werden 20.332 patiënten met een herseninfarct in de afgelopen drie maanden gerandomiseerd voor aspirine in combinatie met dipyridamol of clopidogrel. 17 Het effect van beide behandelingen op ernstige vasculaire complicaties was gelijk (RRR 0%; 95% BI -7-7), terwijl ernstige bloedingscomplicaties vaker optraden bij de combinatiebehandeling dan bij monotherapie: 419 (4,1%) versus 365 (3,6%). Daarnaast staakten patiënten die behandeld werden met de combinatie aspirine en dipyridamol vaker (16,4% versus 10,0%) hun behandeling vanwege bijwerkingen waaronder hoofdpijn, misselijkheid en braken dan patiënten die behandeld werden met clopidogrel. Aspirine in combinatie met clopidogrel Het langetermijneffect van de combinatie aspirine en clopidogrel is in drie studies onderzocht. De CHARISMAstudie vergeleek aspirine in combinatie met clopidogrel met aspirine alleen bij 15.602 patiënten met een klinisch manifeste cerebrovasculaire of coronaire aandoening of een hoog risico daarop. 18 Bij de 1.331 patiënten met TIA of herseninfarct in de voorgaande 30 dagen bleek het effect van beide behandelingen op een ernstige vasculaire complicatie gelijk: 56 (8,4%) in de clopidogrelgroep versus 74 (11,1%) in de aspirinegroep (RRR 24%; 95% BI -6-45). Ook was er geen verschil in het aantal ernstige bloedingscomplicaties: Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015 30

Tabel 2. Overzicht van studies naar het langetermijneffect van (combinaties van) plaatjesremmers na een 'TIA of herseninfarct medicatie (dagelijkse dosis) ernstige vasculaire complicatie* ernstige bloedingen* studie (jaar) n populatie fu index referentie index, n (%) referentie, n (%) % RRR (95% BI) NNT RR (95% BI) ESPS 2 13 (1996) 3.299 TIA/herseninfarct <3 maanden 24 ASP 50 mg + DIP 400 mg ASP 50 mg 246 (14,9) 314 (19,0) 21,7 (8,8-32,8) 24 1,35 (0,76-2,40) ESPRIT 14 (2006) 2.739 TIA/herseninfarct <6 maanden 42 ASP 30-325 mg + DIP 400 mg ASP 30-325 mg 149 (10,9) 192 (14,0) 21,7 (4,3-35,9) 33 0,67 (0,44-1,02) CAPRIE 16 (1996) 6.431 herseninfarct <6 maanden 23 CLO 75 mg ASP 325 mg 433 (13,4) 461 (14,4) 9,4 (-2,8-20,9) 136 - PRoFESS 17 (2008) 20.332 herseninfarct <3 maanden 30 ASP 50 mg + DIP 400 mg CLO 75 mg 1.333 (13,1) 1.333 (13,1) 0,3 (-7,0-7,1) 2.584 1,15 (1,00-1,32) CHARISMA 18 (2006) 1.331 TIA/herseninfarct <1 maand 28 ASA 75-162 mg + CLO 75 mg ASP 75-162 mg 56 (8,4) 74 (11,1) 24,0 (-5,8-45,4) 38 0,83 (0,34-2,01) SPS3 19 (2012) 3.020 lacunairinfarct <3 maanden 41 ASP 325 mg + CLO 75 mg ASP 325 mg 153 (10,1) 174 (11,6) 12,9 (-7,0-29,0) 67 1,97 (1,41-2,71) MATCH 20 (2004) 7.599 TIA/herseninfarct <3 maanden 18 ASP 75 mg + CLO 75 mg CLO 75 mg 427 (11,2) 455 (12,0) 6,0 (-6,4-17,0) 139 3,34 (2,08-5,36) TIA = 'transient ischaemic attack'; fu= gemiddelde follow-up duur, uitgedrukt in aantal maanden; RRR = relatieve risicoreductie; BI = betrouwbaarheidsinterval; NNT = number needed to treat ; RR= relatief risico; ASP = aspirine, DIP = dipyridamol met geregu-leerde afgifte; CLO= clopidogrel. * Samengesteld eindpunt van recidief beroerte, myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak. Zoals gedefinieerd in de desbetreffende studie. Geen gegevens over gerapporteerd. Dit betreft een subgroepanalyse. 31 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015

9 (1,4%) in de combinatiegroep versus 11 (1,6%) in de aspirinegroep. Wel was het totaal aantal bloedingen groter in de combinatiegroep dan in de aspirinegroep: 34,8% versus 21,7%. De SPS-3 studie heeft dezelfde behandeling onderzocht in 3.020 patiënten met een lacunair herseninfarct in de afgelopen drie maanden. 19 Er was geen verschil in het aantal ernstige vasculaire complicaties: 153 (10,1%) in de combinatiegroep versus 174 (11,6%) in de aspirinegroep (RRR 13%; 95% BI -7-29). Ernstige bloedingen traden vaker op in de combinatiegroep dan in de aspirinegroep: 105 (2,1%) versus 56 (1,1%). Verrassend was dat de mortaliteit in de combinatiegroep verhoogd was, zonder dat hier een verklaring voor werd gevonden. Terwijl voorgaande studies de combinatie van clopidogrel en aspirine vergeleken met aspirine, hebben de onderzoekers van de MATCH-studie clopidogrel als referentiebehandeling gekozen. 20 In totaal werden 7.599 patiënten met een TIA of herseninfarct in de afgelopen drie maanden én een additionele vasculaire risicofactor gerandomiseerd. Het aantal ernstige vasculaire complicaties was gelijk in beide groepen: 427 (11,2%) in de combinatiegroep tegenover 455 (12,0%) in de clopidogrelgroep (RRR 6%, 95% BI -6 tot 17). Wel was het risico op een ernstige bloeding in de combinatiegroep duidelijk verhoogd: 73 (1,9%) versus 22 (0,6%). Therapiekeuze na TIA of herseninfarct Op basis van bovenstaande gegevens is het duidelijk dat patiënten met een TIA of herseninfarct die nog geen plaatjesremmers gebruiken zo snel mogelijk - in elk geval binnen 48 uur behandeld moeten worden met een oplaaddosering van 300 mg aspirine, gevolgd door een onderhoudsdosering van 30-100 mg per dag. Bovendien is het veilig om in deze fase direct al te starten met tweemaal per dag dipyridamol 200 mg met gereguleerde afgifte. Op de langere termijn is bewezen dat deze combinatie qua effectiviteit gelijk is aan behandeling met 75 mg clopidogrel per dag. Behandeling met clopidogrel kent een aantal belangrijke voordelen ten opzichte van de combinatiebehandeling met aspirine en dipyridamol. Allereerst is clopidogrel door de dagelijkse inname van één in plaats van twee of drie medicijnen gebruiksvriendelijker. Het is bij patiënten met een herseninfarct aangetoond dat therapietrouw toeneemt naarmate men minder medicijnen hoeft te gebruiken. 2 Bovendien treden bij clopidogrel minder vaak bijwerkingen op. 17 Hoofdpijn door het gebruik van dipyridamol is een veelgehoorde klacht, en reden om de behandeling te staken. 14 Het opbouwen van de dosering kan deze bijwerking weliswaar voorkomen, maar draagt niet bij aan het gebruiksgemak. Een derde voordeel van clopidogrel is dat de maandelijkse kosten van clopidogrel aanzienlijker lager ( 1,41) zijn dan van de combinatie aspirine en dipyridamol ( 11,16 of 14,29 indien een combinatiepreparaat wordt gebruikt). 21 Hierbij moet nog opgemerkt worden dat het standaard afgeven van een machtiging voor het gebruik van clopidogrel per 1 januari 2014 is komen te vervallen. 22 Jaarlijks worden 65.000 mensen getroffen door een TIA of herseninfarct. 23 Alleen al voor deze nieuwe gevallen zou het gebruik van clopidogrel een besparing van bijna 8 miljoen euro per jaar opleveren. Op basis hiervan gaat onze voorkeur voor de behandeling op lange termijn uit naar clopidogrel. Wij pleiten dan ook voor een snelle aanpassing van de richtlijn. De vraag is echter wanneer dan met clopidogrel gestart moet worden. Onderzoek waarin clopidogrel in de acute fase wordt vergeleken met onze huidige standaardbehandeling is momenteel niet voorhanden. Wel toont een meta-analyse, waarin patiënten uit eerder genoemde studies zijn opgenomen die binnen drie dagen werden behandeld met een combinatie van plaatjesremmers, dat de combinatie aspirine en dipyridamol wellicht beter is dan clopidogrel alleen in het voorkomen van een beroerte: 19 (5,3%) versus 31 (7,9%; RRR 44%; 95% BI -17-73). 24 Ten opzichte van monotherapie met aspirine is het effect van de combinatie van aspirine en dipyridamol (RRR 33%; 95% BI -16-62) echter vrijwel gelijk aan de combinatie aspirine en clopidogrel (RRR 31%; 95% BI -26-63). 22 Indien men ook de resultaten van de CHANCE-studie betrekt, verandert het effect van de combinatie aspirine en clopidogrel niet wezenlijk (RRR 30%, 95% BI 18-40). 25 Ondanks dat dit een indirecte vergelijking betreft van patiënten die tot drie dagen na een herseninfarct of TIA behandeld werden, en we de eerder genoemde beperkingen van de CHANCE-studie zeker niet uit het oog moeten verlezen, menen wij dat het toevoegen van clopidogrel in plaats van dipyridamol binnen drie dagen zeker te overwegen is. Indien men ervoor kiest clopidogrel toe te voegen, moet ook een beslissing over de duur van de aspirinebehandeling genomen worden. Langdurige behandeling met de combinatie aspirine en clopidogrel leidt immers tot meer bloedingen. 19,20 Dit verschil in bloedingscomplicaties ontstond echter pas enkele maanden na start van de behandeling. 19,20 Gezien de mediane duur van 15 dagen tussen het herseninfarct en start van de behandeling in de PRoFESS-studie, stellen wij voor om twee weken na een TIA of herseninfarct het gebruik van aspirine te staken, en alleen met clopidogrel verder te behandelen. 17 Een alternatief voor het direct starten met clopidogrel 1 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015 32

Aanwijzingen voor de praktijk 1. In de acute fase na een transient ischaemic attack (TIA) of herseninfarct is het effect van aspirine op het voorkomen van een recidief beroerte onomstotelijk bewezen. Conform de huidige richtlijn dienen patiënten zo snel mogelijk na een TIA of herseninfarct behandeld te worden met een dagelijkse oplaaddosering aspirine van 160-300 mg, gevolgd door een dagelijkse onderhoudsbehandeling van 30-100 mg. 2. Op de lange termijn is 75 mg clopidogrel per dag bewezen even effectief in het voorkomen van nieuwe ernstige vasculaire complicaties (beroerte, myocardinfarct of overlijden door een vasculaire oorzaak) als de combinatie van tweemaal daags 200 mg dipyridamol met gereguleerde afgifte en 50 mg aspirine per dag. 3. Clopidogrel kent, in vergelijking met combinatietherapie met aspirine en dipyridamol, meer gebruiksgemak en minder bijwerkingen, tegen lagere kosten. 4. Het toevoegen van clopidogrel aan aspirine binnen drie dagen na een TIA of herseninfarct is lijkt - op basis van een indirecte vergelijking - even veilig en effectief te zijn als toevoeging van dipyridamol aan aspirine. Indien gekozen wordt voor clopidogrel, stellen wij voor gedurende de eerste twee weken na een TIA of herseninfarct aspirine toe te voegen. 5. Een alternatieve strategie is om de combinatie aspirine en dipyridamol twee weken na een TIA of herseninfarct te vervangen door clopidogrel monotherapie. 6. Het verrichten van onderzoek naar aspirineresistentie bij patiënten met een recidief TIA of herseninfarct is niet betrouwbaar. Wel is het van belang na te gaan of er andere oorzaken voor het falen van aspirine zijn. is behandeling met de combinatie aspirine en dipyridamol in de eerste twee weken, gevolgd door clopidogrelmonotherapie. Voor deze behandeling is weliswaar direct bewijs, maar dat dient afgewogen te worden tegen de bezwaren van het later omzetten van medicatie zoals een extra contactmoment om op bijwerkingen en therapietrouw te controleren, of kans op medicatiefouten. Bovenstaande overwegingen zijn ook van toepassing op patiënten die al aspirine gebruiken ten tijde van hun TIA of herseninfarct. In het geval van een recidief TIA of herseninfarct rijst de vraag of het wisselen van het type plaatjesremmer klinisch nut heeft; deze patiënten voldoen immers aan de klinische definitie van aspirineresistentie. 26 Mede door het ontbreken van betrouwbare laboratoriumtesten heeft het opsporen van aspirineresistentie geen plaats in de dagelijkse praktijk. 27 Bovendien is niet bewezen dat het wisselen naar een andere plaatjesremmer zinvol is: de subgroep van patiënten in de SPS3-studie, die al aspirine gebruikte, had bijvoorbeeld geen extra voordeel bij de toevoeging van clopidogrel. 18 Belangrijker is daarom na te gaan of er geen andere oorzaken zijn voor het falen van aspirine zoals gebrek aan therapietrouw, tegelijktijdig gebruik andere nietsteroïde anti-inflammatoire middelen (ibuprofen, indomethacine) of het gebruik van een aspirinepreparaat met vertraagde afgifte. 27 Ook andere, niet atherotrombotische oorzaken van een TIA of herseninfarct moeten dan overwogen worden. Tenslotte is het standaard omzetten bij huidige gebruikers van de combinatie aspirine en dipyridamol naar clopidogrel nog een overweging. Uitgaande van een puntprevalentie van 175.000 patiënten met een herseninfarct zou het omzetten van de combinatie aspirine en dipyridamol naar clopidogrel een besparing van 18 miljoen euro per jaar opleveren. 23 Naast deze kostenoverweging dient met het oog op de therapietrouw de voorkeur van de patiënt een belangrijke rol te spelen. Huisartsen vervullen hierbij een sleutelrol. Conclusie Na de acute fase na een TIA of herseninfarct is clopidogrel een gelijkwaardig alternatief voor de combinatie van aspirine en dipyridamol ter preventie van nieuwe atherotrombotische complicaties. Daarbij heeft clopi-dogrel voordelen in de dagelijkse praktijk gezien het gebruiksgemak, het minder vaak voorkomen van bijwerkingen en lagere kosten. Indien gekozen wordt voor clopidogrel, stellen wij voor geduren- 33 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015

1 de de eerste twee weken na een TIA of herseninfarct aspirine toe te voegen, of clopidogrel monotherapie te starten twee weken na behandeling met aspirine en dipyridamol. Gezien de enorme kostenbesparing die gemoeid is met het overgaan op clopidogrel pleiten wij voor een snelle aanpassing van de huidige richtlijn. Referenties 1. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO, Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richlijn Diagnostiek, behandeling en zorg voor patienten met een beroerte. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Neurologie. 2. Bushnell CD, Olson DM, Zhao X, et al. Secondary preventive medication persistence and adherence 1 year after stroke. Neurology 2011;77:1182-90. 3. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507. 4. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011;42:227-76. 5. Peters RJG. Dubbele remming van bloedplaatjes. Medisch Contact 2002;57(7), beschikbaar via http://medischcontact.artsennet.nl/archief-6/tijdschriftartikel/04498/dubbele-remming-van-bloedplaatjes.htm. 6. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997;349:1569-81. 7. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke.. Lancet 1997;349:1641-9. 8. Sandercock PA, Counsell C, Gubitz GJ, et al. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD000029. 9. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9. 10. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-9. 11. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial. http://clinicaltrials.gov/show/nct00991029, geraadpleegd op 6 februari 2014. 12. Triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke (TAR- DIS). http://clinicaltrials.gov/show/nct01661322, geraadpleegd op 6 februari 2014. 13. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13. 14. Halkes PH, Van Gijn J, Kappelle LJ, et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73. 15. Dengler R, Diener HC, Schwartz A, et al. Early treatment with aspirin plus extended-release dipyridamole for transient ischaemic attack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset (EARLY trial): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol 2010;9:159-166. 16. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 17. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-51. 18. Hankey GJ, Johnston SC, Easton JD, et al. Effect of clopidogrel plus ASA vs. ASA early after TIA and ischaemic stroke: a substudy of the CHARISMA trial. Int J Stroke 2011;6:3-9. 19. Benavente OR, Hart RG, McClure LA, et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med 2012; 367(9):817-25. 20. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7. 21. Farmacotherapeutisch kompas. www.farmacotherapeutischkompas.nl, geraadpleegd 6 februari 2014. 22. Persoonlijke communicatie Zorgverzekeraars Nederland, 6 februari 2014. 23. Vaartjes I, Dis I van, Visseren FLJ, et al. Incidentie en prevalentie van hart- en vaatziekten in Nederland. In: Vaartjes I, van Dis I, Visseren FLJ, Bots ML. Harten vaatziekten in Nederland 2010, cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2010: 29-52. 24. Geeganage CM, Diener HC, Algra A, et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43:1058-66. 25. Wong KS, Wang Y, Leng X, et al. Early dual versus mono antiplatelet therapy for acute non-cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack: an updated systematic review and meta-analysis. Circulation 2013;128:1656-66. 26. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nat Rev Drug Discov 2003;2:15-28. 27. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet 2006;367:606-17. Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 116 - nr. 1 - maart 2015 34