4. Het klinische beeld

Titel: Sferocytose, congenitaal, diagnostiek en behandeling Auteurs: Marjolein Peters, Natasja Dors, Rob van Zwieten, Marjon Cnossen Namens de Sectie kinderhematologie Eerste versie datum: 6-7-2007 Tweede versie datum: 11-2-2013 Revisie planning: 11-02-2016 Verantwoordelijke persoon: M.Peters, kinderarts-hematoloog EKZ/AMC, Amsterdam (m.peters@amc.uva.nl) Doelgroep hulpverleners: kinderartsen Doelgroep patiënt: alle leeftijden 1. Inleiding Hereditaire sferocytose (HS) wordt veroorzaakt door afwijkingen in de cytoskelet eiwitten (kwalitatief en/ of kwantitatief)van de rode bloedcel (o.a. spectrine, ankyrine, band 3, proteïne 4.2) ten gevolge van een mutatie in één van de betreffende genen. De rode cellen verliezen plasmamembraan vanwege de verminderde binding met het onderliggende cytoskelet. Hierdoor neemt de hoeveelheid membraanoppervlak van de cel ten opzichte van het volume af en verandert de kenmerkende schijfvorm in een bol, de sferocyt. Sferocyten zijn osmotisch fragiel en worden door de afgenomen vervormbaarheid door de milt sneller weggevangen dan gezonde erytrocyten. Hierdoor is de overleveringsduur van de erytrocyt verkort van 120 dagen naar ongeveer 30-40 dagen. 2. Incidentie HS is de meest voorkomende oorzaak van chronische hemolytische anemie bij personen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa. De incidentie in Noord-Europa wordt geschat op 1: 2.000. 3. Overerving In 75% van de gevallen is er sprake van een autosomaal dominante overerving. Bij de overige 25% is er sprake van een niet-dominante overerving (o.a. de novo ontstaan of recessief). Het fenotype van de niet-dominante vormen is vaker ernstig. De coderende genen van de verschillende cytoskelet-eiwitten zijn te vinden via Humane Gene Mutation Database: http://www.hgmd.org. Vele mutaties binnen de genen die coderen voor de cytoskelet eiwitten van de rode cel zijn vastgesteld. Door het ontbreken van een founder effect zijn mutaties meestal familie specifiek, en is er sprake van een grote genetische heterogeniteit. Uiteraard bemoeilijkt dit het verrichten van prenatale diagnostiek, en diagnostiek bij chronische transfusie bij deze patiëntengroep. 4. Het klinische beeld 4.1. Neonatale periode In 65% van de patiënten treden de eerste verschijnselen op in de neonatale periode (icterus neonatorum en/of anemie). Hydrops foetalis is zeldzaam. Bij een ernstige, ongeconjugeerde hyperbilirubinaemie waarvoor bijvoorbeeld wisseltherapie, moet ook gedacht worden aan andere bijkomende genetische defecten die het bilirubine metabolisme beïnvloeden, zoals o.a. het syndroom van Gilbert (prevalentie in de algemene bevolking: 12-18%). De ernst van het klinische beeld in de neonatale periode heeft geen voorspellende waarde voor de ernst op volwassen leeftijd. Van de patiënten met een mild fenotype heeft 20% symptomen in de 1

neonatale periode doorgemaakt en van de patiënten met een ernstige vorm heeft 100% in de neonatale periode klachten gehad. Een verminderd compensatievermogen van het beenmerg door achterblijvende erytropoietine aanmaak en immaturiteit van de lever beïnvloedt de ernst van de klachten in de neonatale periode. 4.2. Postneonatale periode Klachten en complicaties van chronische hemolyse zijn: Bleekheid, met daarbij klachten van vermoeidheid, hartkloppingen, verminderde inspanningstolerantie etc. Perioden van geelzucht, versterkt in aansluiting op een infectie. Zwaar gevoel in bovenbuik ten gevolge van vergrootte milt. Zeldzame manifestaties: been ulcera, extramedullaire tumoren, cardiomyopathie, spinocerebellaire ataxie, myopathie, nier- en oogafwijkingen. 4.3. Onderverdeling naar ernst Een asymptomatisch klinisch beeld komt bij 20-30% van de patiënten met HS voor. Er bestaat een volledig gecompenseerde hemolyse, met reticulocytose, zonder klachten. Het spectrine gehalte varieert tussen 80-100%. Diagnose wordt soms pas op oudere leeftijd gesteld, naar aanleiding van splenomegalie en/of galstenen. Veel van de patiënten met een milde sferocytose hebben een Band 3 deficiëntie, zonder een verlaagd spectrine Een matig ernstige vorm komt bij 65-75% van de patiënten met HS voor. Het Hb gehalte schommelt tussen 4-6 mmol/l en het reticulocyten aantal is verhoogd. Het spectrine gehalte varieert tussen 50-100%. Een ernstige vorm komt bij 5% van de patiënten met HS voor. De hemolytische anemie is zodanig dat er sprake is van transfusie-afhankelijkheid, totdat splenectomie verricht is. Het spectrine gehalte is sterk verlaagd en varieert tussen 40-1000%. Bij een normale hoeveelheid spectrine in de rode cellen kan er nog steeds sprake zijn van een ernstige kliniek. Een verlaagd spectrine gaat in het algemeen gepaard met een ernstiger beeld. Zie ook laboratorium diagnostiek. 5. Complicaties Galstenen zijn aanwezig bij 20-60% van de adolescenten en jong volwassenen. Het risico op galstenen bij patiënten die tevens bekend zijn met syndroom van Gilbert is vijf maal groter dan bij patiënten met alleen HS. Bij een jonge presentatie van galstenen dient aan het syndroom van Gilbert gedacht te worden. Hemolytische crises. Plotselinge toename van hemolyse kan met name na een virale infectie optreden, vooral bij jonge kinderen. Aplastische crise, o.a. door Parvo virus B19 infectie. De aplastische crise kan ruim 10-14 dagen aanhouden. Megaloblastaire anemie t.g.v. foliumzuurdeficiëntie bij verhoogde compensatoire activiteit van het beenmerg. Groeivertraging en achterblijven van de puberteit bij ernstige anemie. 6. Diagnostiek 6.1: laboratoriumdiagnostiek Hb gehalte, MCV normaal tot, MCHC, RDW, reticulocyten. Bilirubine, LDH, haptoglobine 2

Rode bloedbeeld: aanwezigheid van sferocyten (hyperdense, ronde hyperchrome cellen). Niet altijd in uitstrijk aanwezig. Sferocyten zijn niet pathognomisch en kunnen ook bij andere aandoeningen passen. Osmotische fragiliteits meting door Acidified Glycerol Lysis Test (AGLT) = lysis tijd in hypotoon milieu. Versnelde lysis in 80% van de patiënten ouder dan 1 jaar met HS. AGLT test kan ook afwijkend zijn bij o.m. immuun hemolytische anemie, G6PDdeficiëntie en sommige vormen van elliptocytose. Spectrine < 85% (= kwantitatieve test voor cytoskelet eiwitten). Bij patiënten met HS wordt in 2/3 van de patiënten een verlaagd spectrine gehalte gevonden. Binding van eosine 5 maleimide (EMA) aan rode cellen, als maat voor de hoeveelheid membraaneiwitten geassocieerd met cytoskelet, voornamelijk band3. Bij >90% van de HS patiënten is dit verlaagd (<75% binding). De mate van verlaging heeft geen correlatie met de ernst. En verder: Directe coombs is bij patiënten met HS negatief. Let wel: sferocyten kunnen ook aanwezig zijn bij o.a. ABO incompatibiliteit. Bij atypische sferocytose patiënten (met bijkomende zeldzame manifestaties bijvoorbeeld) is cytoskelet eiwitdiagnostiek mogelijk in overleg met Sanquin, Amsterdam (Rode celdiagnostiek) Overweeg DNA diagnostiek naar syndroom van Gilbert (afd. DNA Diagnostiek Erasmus MC, Rotterdam) bij ernstige icterus neonatorum, waarvoor wisseltransfusie noodzakelijk is of vroege presentatie van galstenen. Het stellen van de diagnose in de neonatale periode wordt bemoeilijkt door de volgende factoren: Reticulocytose is vaak niet duidelijk aanwezig. Het haptoglobine is in de neonatale periode nog fysiologisch verlaagd. In de eerste levensmaanden hebben de erytrocyten nog niet de duidelijke bolvorm van de sferocyten De osmotische resistentie kan vals negatief zijn doordat foetale rode bloed cellen osmotisch meer resistent zijn dan de normale erytrocyt. De milt kan wisselend van grootte zijn. Het spectrine gehalte kan hoger uitvallen tgv het macrocytaire bloedbeeld. Bij een sterke verdenking op sferocytose of bij een positieve familie anamnese is het daarom raadzaam om na de 6 de levensmaandmaand zowel de ALGT-test, de EMA test, als de spectrinebepaling te herhalen. 6.2: Echo abdomen: Het routine matig verrichten van echo abdomen ter vaststelling van galstenen allen 7. Behandeling 7.1. Foliumzuur (tabl. van 0,5 en 5 ). Indicatie: Matige tot ernstige hemolyse, waardoor een verhoogde behoefte aan foliumzuur bestaat. Dosering: 0 tot 6 jaar: 1dd 0,5 > 6 jaar: 1 week 5 of 2 keer per week 2,5 7.2. Transfusie Indicatie: Ernstige anemie met hemo-dynamische klachten en/of groeivertraging. Risicovolle periodes zijn: Het eerste levensjaar en in aansluiting op een infectie. 3

Dosering:10-15 ml/kg gefiltreerd en getypeerd erytrocyten concentraat 7.3. Erytropoietine (rhu-epo) Indien er in het eerste jaar een grote transfusie behoefte bestaat kan evt alleen in overleg met een kinderarts-hematoloog- behandeling met EPO overwogen worden. Dosering: 1000 IU/kg/week. Gedurende behandeling van EPO moet gewaarborgd worden dat er het serum ijzer gehalte voldoende is. 8. Chirurgische interventie 8.1 Cholecystectomie Indicatie: Symptomatische galstenen. PM: Indien er een indicatie bestaat voor een splenectomie en er bestaan asymptomatische galstenen dan kan tevens een cholecystectomie ( en passant ) gedaan worden. In verband met het mogelijk ontwikkelen van het post cholecystectomie syndroom (galstenen die door afwezigheid van de galblaas bijvoorbeeld in de papil van Vater vastraken) kan bij een cholecystectomie ook overwogen worden een splenectomie te verrichten. Let wel: De aanwezigheid van asymptomatische galstenen is geen indicatie voor cholecystectomie 8.2 Splenectomie Bij voorkeur wordt de ingreep na het 6 de jaar verricht (en bij voorkeur vóór het 12 de levensjaar). Na splenectomie is de kans op het alsnog ontwikkelen van galstenen uiterst klein. 8.2.1.Indicatie Grote transfusie behoefte, extreme vermoeidheid en disfunctioneren (schoolverzuim). Sterke verbetering van klinisch beeld na splenectomie bij een ander familielid. 8.2.2. Contra-indicatie: Patiënten met hereditaire stomatocytose ivm verhoogde kans op trombose Voorzorgsmaatregelen: Voorlichting aan patiënt over risico van splenectomie. In het bijzonder informatie geven over het verhoogde risico op sepsis door gekapselde bacteriën (H.Influenza, N.Meningitidis, S. Pneumoniae).Echografisch onderzoek van bovenbuik ter visualisering van de grootte van de milt, eventuele aanwezigheid van bijmilten en aanwezigheid van galstenen. 8.2.3.Techniek: Laparoscopische / open techniek Bij beide technieken kan in dezelfde setting een cholecystectomie verricht worden. Er zijn geen gerandomiseerde trials wat betreft mate van complicaties en opnameduur. De keuze van de techniek wordt door de operateur bepaald en is mede afhankelijk van de grootte van de milt. I.h.a. is de opnameduur van de laparoscopische benadering iets korter, bestaat er minder kans op wondinfectie, is de pijn in de postoperatieve periode geringer en is het uiteindelijke litteken cosmetisch mooier dan bij een open procedure. 8.2.4.Totale/ partiele/ subtotale splenectomie Een partiële splenectomie kan bij zeer jonge kinderen verricht worden om tijdelijk de transfusie behoefte te verlagen zonder dat er een vergroot risico bestaat op sepsis. De kans op het ontwikkelen van galstenen blijft echter bestaan. In ongeveer 25% is na enkele jaren een volledige splenectomie alsnog geïndiceerd. 4

8.2.5.Korte termijn complicaties: Bloedingen per- en postoperatief, schouderpijn. Reactieve passagère thrombocytose (stijging tot > 1000x10 9 /l). Vena porta trombose (o.a. operatie, immobiliteit, thrombocytose) 8.2.6. Lange termijn complicaties: Verhoogd risico op infecties met gekapselde bacteriën (H.Influenza, N.Meningitidis, S.Pneumoniae). 8.2.7. Voorzorgsmaatregelen pre- splenectomie Vaccinaties (zie richtlijn asplenie NVK) A. Haemophilus Influenza type b-conjugaat vaccin Act-Hib: Iedereen die niet eerder werd gevaccineerd eenmalig vaccineren. In 1993 is de H. influenza type-b vaccinatie ingevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). B. Meningococcen C conjugaat vaccin NeisVac-C: Iedereen die niet eerder werd gevaccineerd eenmalig vaccineren (polysaccharide vaccin geconjugeerd aan tetanustoxoïd). In 2002 is de Meningococcen C vaccinatie ingevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). NB: Bij reizen naar risicogebieden is vaccinatie met Meningococcen A/C/W 135/Y conjugaat noodzakelijk. C. Influenza vaccin Iedereen levenslang jaarlijks vaccineren ter voorkoming van secundaire bacteriële infecties. Kinderen vanaf de leeftijd van 6 maanden. D. Pneumococcen vaccinaties Groep 1 - Patiënten die niet zijn gevaccineerd volgens het Rijksvaccinatieprogramma of - Patiënten die het Rijksvaccinatieprogramma hebben doorlopen en geboren zijn voor april 2006: (NB: In april 2006 is de Prevenar ingevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma, RVP) Leeftijd Kind 7 of 13-valent conjugaat vaccin (Prevenar ) 23-valent ongeconjugeerd polysaccharide vaccin (PPV, Pneumovax ) > 59 mnd. 1 vaccinatie 1 dosis, tenminste 2 maanden na de Prevenar vaccinatie > 12 mnd en < 59 mnd. > 7 mnd. en < 12 2 vaccinaties met een interval van 2 maanden tussen de vaccinaties 2 vaccinaties met een interval van 2 maanden tussen de 1 dosis, in ieder geval na de tweede verjaardag en tenminste 2 maanden na de laatste Prevenar vaccinatie Booster 23-valent ongeconjugeerd polysaccharide vaccin Ja, iedere 5 jaar Ja, iedere 5 jaar 5

mnd > 2 mnd en < 6 mnd. vaccinaties. Een 3 de booster-vaccinatie moet worden gegeven tussen de 11 en de 15 maanden, in ieder geval 2 maanden na de laatste vaccinatie. 3 vaccinaties met een interval van 1 maand tussen de vaccinaties. Een 4 de booster-vacccinatie moet worden gegeven op de leeftijd van 11 maanden Groep 2 - Patiënten die volledig zijn gevaccineerd of deels zijn gevaccineerd volgens het Rijksvaccinatieprogramma en geboren na april 2006: (NB: In april 2006 is de Prevenar ingevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma, RVP) Leeftijd patiënt > 24 mnd en < 59 mnd Voorgaande vaccinaties Booster Pneumovax Ja iedere 5 jaar > 24 mnd en < 59 mnd 4 maal gevaccineerd met Prevenar 1-3 maal gevaccineerd met Prevenar Aanbeveling voor immunisatie 1 dosis Pneumovax, tenminste 2 maanden na de laatste Prevenar vaccinatie -1 dosis Prevenar extra -1 dosis Pneumovax, tenminste 2 maanden na de laatste Prevenar vaccinatie Ja iedere 5 jaar 8.2. 8. Timing van vaccineren bij splenectomie: In principe vaccineren volgens bovenstaand schema. Op zijn laatst 2 weken vóór splenectomie om een optimale antistof respons te krijgen. Indien pre-operatief niet mogelijk: 2 weken post-operatief (dan antistof titer bepalen). Indien immuno-suppressieve chemotherapie of bestraling wordt gegeven, de vaccinatie uitstellen tot 3 maanden na beëindiging van de therapie. 8.2.9. Voorzorgsmaatregelen post- splenectomie: Gedurende de eerste 3 5 dagen postoperatief, dagelijks Hb en thrombocyten controle. Het is aan te bevelen om HS patiënten ook na een splenectomie poliklinisch te blijven vervolgen ivm re-vaccinatie, bespreking indicatie antibioticum profylaxe etc. en het feit dat hoewel de HS een milder verloop zal vertonen er nog wel sprake is van een chronische hemolytische anemie. Ivm verhoogde kans op vena porta trombose (ongeveer 5%), met daardoor op latere leeftijd kans op portale hypertensie wordt geadviseerd om 1 a 2 weken na splenectomie een echo doppler onderzoek boven buik te verrichten: met vraagstelling: aanwijzingen voor een v. porta trombose? Indien er een vena porta trombose wordt vastgesteld is behandeling gedurende 3 maanden met antistolling geïndiceerd. Profylactische toediening van antistolling (bij voorkeur LMWH) kan overwogen worden indien multiple risicofactoren aanwezig zijn, zoals lange uur ingreep, adipositas, trombocytose, 6

immobiliteit, aanwezigheid van congenitale trombofilie-risicofacoren. Er bestaan hierover duidelijke aanbevelingen en/of richtlijnen. Risico op sepsis is in de eerste 3 jaar na splenectomie het hoogst. Het risico op een S. Pneumoniae infectie bij kinderen die een splenectomie hebben ondergaan is ongeveer 300 keer hoger dan bij kinderen met een functionele milt. Dagelijkse profylactische antibiotica wordt aanbevolen bij kinderen na splenectomie tot de leeftijd van 12 jaar. Indien de patiënt een splenectomie ondergaat, dient de eerste 2 jaar na splenectomie profylactisch antibiotica te worden gegeven omdat in deze periode 50% van de invasieve infecties optreden. Indien de patiënt na deze periode van twee jaar, jonger is dan 12 jaar, dan dient de profylactische toediening van antibioticum gecontinueerd worden tot het bereiken van het 12 de jaar. Functionele asplenie of status na splenectomie < 12 jaar Functionele asplenie > 12 jaar Binnen 2 jaar na splenectomie én > 12 jaar Meer dan 2 jaar na splenectomie én > 12 jaar Antibiotica profylaxe Ja 1 ste keuze antibiotica profylaxe Feneticilline: < 5 jaar: 2dd 125 > 5 jaar: 2dd 250 2 de keuze antibiotica profylaxe, bij bv allergie Erytromycine: <2 jaar: 1dd 125 >2 jaar: 1dd 250 >8 jaar: 1dd 500 Antibiotica thuis op de plank Geen Overleg arts Nee Geen Geen Augmentin >40 kg: 3dd 500/125 + overleg arts Ja Feneticilline: 2dd 250 Erytromycine: >8 jaar: 1dd 500 Geen Overleg arts Nee Geen Geen Augmentin >40 kg: 3dd 500/125 + overleg arts Pneumovax: elke 3-5 jaar herhalen (geeft geen volledige bescherming) Influenzavaccinatie: eventueel jaarlijks Hib/Men C eventueel elke 3 jaar herhalen Hepatitis B: bij polytransfusie SOS ketting: met vermelding diagnose en datum van splenectomie. Bij koorts: laagdrempelig starten met antibioticum Herhaling voorlichting aan (ouders van) patiënt betreffende risico van splenectomie (sepsis) Referenties 1. Nathan and Oski, fifth edition, Hematology of Infancy and Childhood 2003. 2. Shah S, Vega R. Hereditary spherocytosis. Pediatr Rev 2004; 25:168 72. 3. Bolton-Maggs PH, Stevens RF, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sferocytosis- 2011 update. Br J Hematology 2011;156: 455-37. 7

4. Iolascon A, Perrotta S, Stewart GW, Red Blood cell membrane defects. Rev Clin Exp Hematol 2003; 7: 22-56. 5. van Zwieten R, Bolscher BG, Schouten-van Meeteren AY, Hoffmann JJ, Roos D. Determination of spectrin in erythrocytes: an important aid in the diagnosis of hereditary spherocytosis]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1995 Nov 4;139(44):2256-61. 6. King MJ, Behrens J, Rogers C, Flynn C, Greenwood D, Chambers K. Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia.br J Haematol. 2000 Dec;111(3):924-33. 8