INHOUD Geschiedenis terminologie Farmacologie in de Anesthesie : OPIOÏDEN Classificatie Werkingsmechanisme Opioïd-receptoren Dr. D. Van Beersel Lessenreeks verdiepende stagiairs 2019 Farmacokinetiek Geschiedenis terminologie Geschiedenis terminologie Anesthesie - Unconsciousness - Amnesia Hypnotica Neuromusculaire blockers Analgetica Opium poppy Slaapbol Bolpapaver Papaver somniferum
Geschiedenis terminologie Geschiedenis terminologie Papaver somniferum Opiaat = drug derived from opium 2 klassen: - phenantrenen (Morfine, codeïne, thebaïne) zaden - benzylisoquinolines (Papaverine) sap OPIUM Narcoticum = morfine-achtig analgeticum waarvan toediening kan leiden tot fysieke afhankelijkheid (verslaving) Opioïden = verzamelnaam voor alle endogene en exogene (natuurlijk/synthetisch) drugs met morfine-achtige eigenschappen, die binden aan opioïdreceptoren en werken als volledige of partiële agonisten Classificatie Classificatie Affiniteit vs Efficaciteit ENDOGEEN EXOGEEN - Endorfines - Enkefalines - Dynorfines Natuurlijke - Morfine, Codeïne Semi-synthetische - Heroïne, dihydromorfone, buprenorfine Synthetische - Fentanyl, sufentanyl, alfentanyl, remifentanyl, meperidine (=pethidine), tramadol Efficaciteit Affiniteit
Classificatie Werkingsmechanisme AGONISTEN Full - Morfine - Fentanyl - Sufentanyl - Alfentanyl - Remifentanyl - Meperidine - Piritramide Partieel - Tramadol - Codeïne - Buprenorfine ANTAGONISTEN - Naloxone Nociceptie - Afferent: dorsale RM, spinothalamische baan, cortex - Efferente modulatie: endogene opioïden en opioidreceptoren Werkingsmechanisme Opioïd-receptoren Opioïdreceptoren in het zenuwstelsel - Limbisch systeem - Hypothalamus - Mediale thalamus - Periaqueductale grijze stof - Extrapyramidaal systeem - Substantia gelatinosa dorsale RM - Perifere/spinale zenuwen - Preganglionair sympathisch zenuwstelsel Verschillende subtypes verschillende effecten Subtypes niet overal evenredig verdeeld in het zenuwstelsel Liganden (end- of exogeen) hebben verschillende affiniteit voor verschillende subtypes verschillende effecten Niet enkel functie bij pijnmodulatie Subtypes: mu (µ), kappa (ĸ), sigma (σ), delta (δ) diverse farmacologische effecten van opioïden en diverse toepassingsmogelijkheden!
Opioïd-receptoren Opioïd-receptoren Mu (µ): - mu-1: supraspinale analgesie; mu-2: ademhalingsdepressie - hypothermie, bradycardie, eurofie, fysieke afhankelijkheid, miosis, catalepsie, remming LH- en teststeronproductie, afname GI-motiliteit, inhibitie baroreceptoren Sigma (σ): - Vooral centrale stimulatie: dysforie en hallucinaties, tachycardie, tachypnee, mydriase, hypermobiliteit, onrust, nausea - Géén analgesie! Kappa (Κ): - Verschillende subtypes: Kappa-3 cerebraal, kappa-1 spinaal - Sedatie, zwakke analgesie (vooral spinaal!), dysmorfie, miosis, afname motorische activiteit, ADH-remming, afname eetlust Delta (δ): - Spinale analgesie, stress-geïnduceerde analgesie, ademhalingsdepressie, remming LH- en testosteronproductie, vrijzetting groeihormoon, hyperthermie Potentie Centraal zenuwstelsel Algemene vuistregel (relatief en afh. van experimenteel model): - Morfine = 1 - Alfentanyl = 30 - Fentanyl, Remifentanyl = 120 - Sufentanyl = 1200 Morfine minst potent (=hoogste dosis nodig voor bepaald effect) Sufentanyl meest potent (=laagste dosis nodig voor bepaald effect) Sedatie Nausea en braken Spierrigiditeit Miosis Urine-retentie (sfincterspasme) Euforie Jeuk Remming hoestreflex
Ademhaling Circulatie Dosis-afhankelijk deprimerend effect op ademhalings-centra Afname CO²-gevoeligheid Afname helling CO²-respons-curve Afname hypoxic drive afname ademhalingsfrequentie en ademminuutvolume, toename PaCO² Bradycardie (uitz = pethidine) Afname symp outflow uit CZS + cholinerg effect Géén effect op inotropie Afname myocard-zuurstofverbruik (bradycardie en afname symp tonus) gunstig bij myocardischemie en infarct Veneuze pooling (splanchnisch), vooral morfine en sufentanyl afname preload en bijgevolg daling CO en BD gunstig effect in behandeling van longoedeem Gastro-intestinaal Histamine-release Vertraagde maaglediging Afname peristaltiek constipatie en ileus Vooral morfine! Milde effecten (bronchospasme, vasodilatatie en flushing, BD-daling)
Farmacokinetiek Endocrien Remming van de stress-respons: catecholamines en ACTH/cortisol Remming productie LH en TSH Stimulatie productie GH en ADH remming van de stress-respons is een belangrijk aspect van de toediening van opioïden in de peri-operatieve periode! Complex!! (Cfr textboeken) Pk = Farmacokinetiek (studie plasma- en effectsite-concentratie ifv de tijd) IV toediening opioïden plasma-concentratie transport naar effect-site (CZS) - Concentratiegradient - Vetoplosbaarheid - Ionisatiegraad (pka vs ph) - eiwitbinding - Redistributie - Eliminatie biotransformatie thv de lever (Fase I en II reacties) + renale excretie geen actieve metabolieten uitgezonderd meperidine en morfine! remifentanyl: hydrolyse door esterasen! - Context-sensitief halfleven Farmacokinetiek Farmacokinetiek Fentanyl Remifentanyl Context-sensitief halfleven
Farmacokinetiek Spinale- en epidurale toediening MORFINE 10 mg/ml Aanwezigheid van opioidreceptoren in dorsale RM Hydrofiel Doel = minder centrale effecten en dosisreductie lokale anesthetica (minder sympathisch block en meer HD stabiliteit) Lipofiele opioiden (sufentanyl): - Snellere opname in bloedbaan meer systemische effecten - Sneller effect thv RM (snellere penetratie doorheen dura mater) Hydrofiele opioiden (morfine): - Tragere onset - Langere werkingsduur, minder systemische absorptie Nevenwerkingen: ademhalingsdepressie, jeuk, urineretentie Relatief langwerkend (4u) Peak-effect na 20 min Belangrijk first-pass effect PO dosis 40% hoger Metabolisatie in de lever, CAVE actieve metabolieten (morfine-6 glucuronide, morfine-3-glucuronide) die kunnen accumuleren bij nierinsufficiëntie! Meer histamine-release dan synthetische opioiden (mild) Typische IV oplaaddosis: 0,1 0,2 mg/kg FENTANYL 50 µg/ml SUFENTANYL 5 µg/ml Werkingsduur afh van bolusdosis Grote farmacokinetische variabiliteit Peak-effect na 3-5 min Hemodynamisch zeer stabiel Metabolisatie in de lever Niet geschikt voor toediening in continu infuus (context-sensitief halfleven) Geen histamine-release Typische IV oplaaddosis: 1 5 µg/kg Krachtigste van de klinisch gebruikte opioiden (grootste potentie) Meest lipofiele van alle opioiden Peak-effect na 5-7 min (iets tragere onset dan fentanyl) Hemodynamisch minder stabiel dan fentanyl owv meer veneuze pooling Metabolisatie in de lever Geschikt voor infusen tot 8 à 10 uur (context-sensitief halfleven) Geen histamine-release Typische IV oplaaddosis: 0,1 0,5 µg/kg
ALFENTANYL 500 µg/ml REMIFENTANYL poeder 2mg of 5mg minder potent dan fentanyl, meer potent dan morfine Minder lipofiel maar lagere pka zodat toch snel peak-effect Peak-effect na 1-1,5 min Werkingduur 15-30 min ideaal voor kortdurende ingrepen Metabolisatie in de lever Geschikt voor langdurige infusen (context-sensitief halfleven) Frequent bradycardie Typische IV oplaaddosis: 10 20 µg/kg Potentie 1,2x fentanyl Hydrolyse door esterasen snelle metabolisatie Werkingsduur bepaald door metabolisme en niet door redistributie Peak-effect na 1 min Werkingduur 5 à 10 min Ideaal profiel voor toediening als continu infuus (zelfs langdurig); zowel klassieke TIVA als TCI Nadeel = snel verdwijnen van analgetisch effect na stopzetten, zodat anticipatie noodzakelijk is ter preventie van postoperatieve pijn! Frequent bradycardie TRAMADOL 100 mg/ml NALOXONE 0,4 mg/ml Prodrug voor wat betreft het mu-effect Zwake opioid owv lage affiniteit voor de opioidreceptoren Analgetische activiteit berust op - opioid-receptor - Blockade van re-uptake noradrenaline en serotonine Behandeling van matige (postoperatieve) pijn Voor eenzelfde analgetisch effect minder ademhalingsdepressie Veel minder addictie Zuivere competitieve ANTAGONIST voor mu, kappa en sigma-receptor GEEN AGONISTISCHE ACTIVITEIT! Opgepast voor rebound catecholamine-storm bij plots wegnemen van alle vormen van opioid-geinduceerde analgesie! Plasma halfleven slechts 1 à 1,5 uur en dus minder dan de meeste agonisten, zodat heroptreden van opioid-effect mogelijk is Dosis: te titreren in kleine IV boli; evtl als infuus aan 1-1,5 µg/kg/u Werkingsduur 6-tal uur Als intermittente bolus (1,5-3mg/kg elke 6 à 8 uur) of als continu infuus (oplaaddosis 2-3 mg/kg, nadien 6-10 mg/kg/24u); maximaal 12mg/kg/dag