Farmacologie van de opioïden. Prof. J. Van Hemelrijck

Transcriptie

1 Farmacologie van de opioïden Prof. J. Van Hemelrijck

2 Classificaties Volgens afkomst en chemische structuur Natuurlijke: morfine, codeine (Demerol), papaverine, thebaïne (basis voor semi-synthetische) Semisynthetische: heroine, dihydromorfone, en de thebaïne derivaten, etorfine en buprenorfine (Temgesic) Synthetische: Morfinans: levorfanol, butorfanol Difenylpropylamines: methadone (Mephenon) Benzomorfinans: pentazocine (Fortal) Fenylpiperidines: meperidine (=pethidine, Dolantin), piritramide (Dipidolor), fentanyl, sufentanil (Sufenta), alfentanil (Rapifen), remifentanil (Ultiva).

3 Classificaties Volgens activiteit: Agonisten: codeïne, morfine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil, meperidine, tramadol, piritramide Partiële agonisten: buprenorfine Agonist-antagonisten: pentazocine, butorfanol, nalbufine, nalorfine Antagonisten: naloxone (Narcan), naltrexone, nalmefene

4 Structuur-activiteit relatie Sterische eigenshappen essentiëel: links-draaiende isomeer Tertiair N positieve lading quaternair C atoom (13) door ethaan-keten gescheiden van N en waarop fenylgroep centrum aromatishce ring op 4.55 Ängström van N Substitutie N: agonistantagonist activiteit Hydroxylatie C 14 : antagonist

5 Structuur-activiteit relatie fentanyl alfentanil sufentanil

6 Structuur-activiteit relatie

7 Opiaatreceptoren (1973) en liganden Nociceptie: Afferent: dorsale ruggemerg, spinothalamische baan, cortex Efferente modulatie langs spino-reticulair systeem: opiaatreceptors met endogene opioïden

8 Endogene opioïden met- en leu-enkephaline: (a-peptiden) kort half-leven neurotransmitters Endorphines: beta-endorfine en dynorfine (spinaal) grotere moleculen met langer half-leven neurohormonen tonus van het systeem induceerbaar (stress, zwangerschap)

9 Opiaatreceptoren (1973) en liganden Voorkomen van receptors in CZS Limbisch systeem Hypothalamus Mediale thalamus Peri-aqueductale grijze stof Extrapyramidale systeem Substantia gelatinosa dorsale ruggemerg Perifere zenuw Preganglionaire sympathische systeem Niet alleen functie bij pijnmodulatie Verklaart diversiteit van effecten van opiaten en de diverse toedieningsmodaliteiten

10 Opiaatreceptoren: subtypes Mu (µ): mu-1: supraspinale analgesie; mu-2: ademhalingsdepresssie Analgesie, hypothermie, bradycardie, euforie, fysieke afhankelijkheid, miosis, catalepsie, bewegingsonrust, remming van LH en testosterone-productie, afgenomen gastro-intestinale motiliteit en baroreceptor-inhibitie (hypotensie) Kappa (k): Kappa-1 spinaal; kappa-3 cerebraal sedatie, zwakke (vooral spinale) analgesie, dysforie, miosis, afgenomen motorische activiteit, ADH-remming, afname van eetlust

11 Opiaatreceptoren: subtypes Sigma (s): centrale stimulatie (geen analgesie): dysforie en hallucinaties, tachycardie, tachypnoe, mydriasis, nausea, onrust, hypermobiliteit Delta (d): spinale analgesie, stress-geïnduceerde analgesie, vrijzetting van groeihormoon, respiratoire depressie, hyperthermie, remming van de LH- en testosteron-productie, hypotensie

12 Potentie Bepaald door receptor-affiniteit en intrinsieke activiteit Relatief: afhankelijk van experimenteel model Morfine = 1 Alfentanil = 30 Fentanyl = 120 Remifentanil = 120 Sufentanil = 1200

13 Centraal zenuw stelsel Sedatie Nausea en braken: area postrema Spierrigiditeit: extrapyramidaal Miosis Urineretentie: sfincterspasme Euforie: limbisch Jeuk: t.h.v. gelaat Remming hoestreflex Convulsies: zelden bij mensen (knaagdieren)

14 Respiratie Depressie: medulla + pons CO 2 -gevoeiligheid CO 2 -respons curve Hypoxic drive Gedaalde ademfrequentie en minutenvolume

15 Circulatie Bradycardie (except. Pethidine): centraal Geen effect op inotropie, gespaarde ventrikelfunctie Verminderd myocard-zuurstofverbruik Veneuze (splanchnische) pooling, vooral sufentanil en morfine: verminderde preload, eventueel daling hartdebiet en bloeddruk

16 Gastro-intestinaal Vertraagde maaglediging Afname peristalsis: constipatie Sfincterspasmen: galkolieken

17 Histamine release Vooral morfine (natuurlijk product): bronchospasme, vasodilatatie, flushing, bloeddrukdaling, stijging intracraniële druk

18 Endocrien Remming stress-respons: noradrenaline, adrenaline, ACTH (en cortisol) Remming productie LH, TSH Stimulatie productie groeihormoon en ADH

19 Vergelijkende farmacokinetiek morfine meperidine fentanyl sufentanil alfentanil pka % niet-geïoniseerd bij ph <10 <10 <20 90 Octanol/water partitie coëfficiënt % proteïne binding t1/2 p, min t1/2 a, min T1/2b, uur Vdc, L/kg Vdss, L/kg Clearance, ml/min/kg Hepatic extraction ratio

20 Peakeffect na bolus

21 Peakeffect na bolus morfine fentanyl sufentanil alfentanil pka % unionized ph 7.4 Octanol/ water 23 <10 < V D1 L/Kg

22 Kinetiek Time to peak Ce T1/2keo min T1/2b uur Vdss L/Kg Cl ml/min/kg Fentanyl Alfentanil Sufentanil Remifentanil

23 Context-sensitive half-life Roberts F, Freshwater-Turner D Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2007;7:25-29

24 Practische voorbeelden

25 Practische voorbeelden ALFENTANIL

26 sufentanil : 0.25 µg/kg remi : 0.5 µg/kg

27 remifentanil 0.5 µg/kg alfentanil 20 µg/kg

28 remifentanil 0.5 µg/kg

29 fentanyl 2 µg/kg

30 alfentanil 3 µg/kg/min remifentanil 0.5 µg/kg/min

31 Intraveneuze toediening In associatie met hypnotica (intraveneuze en dampen): potentiërend effect op hypnotica Bolusdoses of infuus: afhankelijk van operatie en kinetisch profiel Concentratie-response relatie veel interindividuele variabiliteit Dosis/concentratie aanpassen aan graad van stimulatie: rekening houden met kinetische verschillen Mono-anesthesie: awareness

32 Spinale en epidurale toediening Opiaatreceptoren in dorsale ruggemerg Meer regionale analgesie (?) zonder centrale effecten en verlies van tastzin Lipofiele opiaten: sneller in bloedbaan (vanuit peridurale ruimte) snel in ruggemerg (door dura mater) snel peak effect centraal en regionaal Hydrofiele opiaten (morfine): tragere werking veel langduriger Laattijdige ademhalingsdepressie door rostrale spreiding in CSF (zeldzaam) Nevenwerkingen: ademhalingsdepressie, jeuk, urineretentie

33 Morfine (1 ml = 10 mg) Cave conserveermiddel spinaal Hydrofiel Relatief langwerkend (4 uur) Peakeffect: 20 min (iv) First-pass effect: po dosis 40% hoger Histamine-release Dosis: premedicatie: mg/kg inductiedosis: mg/kg onderhoud: tot 0.2 mg/kg in 3-4 uur postoperatieve pijn: mg/kg i.m. of 0.05 mg/kg i.v om de 4-6 uur postoperatief infuus: mg/kg/uur

34 Codeïne Per os postoperatief Prodrug: wordt in lichaam omgezet tot morfine door N-demethylatie door CYP2D6 Cave 10 % heeft single nucleotide polymorfisme van CYP2D6 (G1846a): geen effect want geen omzetting naar morfine Anderen (oost Afrika) hebben 3 copiën van het CYP2D6 gen: ultrasnelle omzetting met respiratoire depressie en nevenwerkingen

35 Fentanyl (50 µg/ml) Meest gebruikte synthetische fenylpiperidine Weinig allergieën, geen histamine Grote kinetische variabiliteit (factor 13) Weinig invloed op myocard en vaatweerstand: hemodynamische stabiliteit Rigiditeit frequent bij hogere dosis Peak-effect 3-5 min Werkingsduur is afhankelijk van dosis Minder geschikt voor infuus

36 Fentanyl (dosis) Pre-inductie: µg. Onderhoud in combinatie met hypnotica: Voor minder uitgebreide chirurgie bij spontane ademhaling (vb. gyneco): 1 µg/kg. 1-3 µg/kg om de min indien < 5 uur als infuus: 2-4 µg/kg/uur Grote chirurgie: µg/kg (postoperatieve beademing?) Mono-anesthesie (met benzodiazepines): µg/kg Therapeutische concentraties: 2-5 ng/ml: operatieve analgesie matig zware ingrepen 5-10 ng/ml: operatieve analgesie zware ingrepen > 20 ng/ml: mono-anesthesie

37 Sufentanil (Sufenta 5 of 50 µg/ml S.Forte) Krachtigste van de (klinisch beschikbare) fenylpiperidines Iets tragere onset dan fentanyl Erg lipofiel Geschikt voor infusen tot 10 uur Goede circulatoire stabiliteit doch meer veneuze pooling en bloeddrukdaling Geen histamine-release Uitgesproken MAC-daling

38 Sufentanil (dosis) Inductie bij spontaan ademen: µg/kg Inductie indien K.V.: µg/kg Onderhoud: µg/kg om de 30 min bij minder zware ingrepen infuus: µg/kg/uur Postoperatieve analgesie: 0.1 µg/kg/uur Epiduraal infuus: 4-6 µg/uur Mono-anesthesie (+benzo): 20 µg/kg Therapeutische concentraties: ng/ml: operatieve analgesie ng/ml: mono-anesthesie

39 Alfentanil (Rapifen 500 µg/ml) 4-5 maal minder potent dan fentanyl Minder vetoplosbaar Lagere pka Snel peak effect: min Geschikt voor lange infusen (kleine V Dss ) Bradycardie frequent Korte analgesie of lang infuus

40 Alfentanil (dosis) Korte ingreep: µg/kg Langere ingrepen: Inductiebolus van µg/kg (over 1 tot 3 bolusinjecties verdeeld) gevolgd door infuus van 1-3 µg/kg/min voor ± 1 uur, daarna µg/kg/min Monoanesthesie: inductiebolus>120 µg/kg, gevolgd door infuus. Target concentraties (individueel te titreren): Intubatie: 500 ng/ml Huidincisie: 300 ng/ml Oppervlaktechirurgie: 300 ng/ml Pijnlijke chirurgie: > 400 ng/ml

41 Remifentanil (Ultiva 1, 2, of 5 mg/flacon) Fenylpiperidine met esterbinding Potentie: 1.2 x fentanyl Esterasen: snelle metabolisatie: werkingsduur bepaald door metabolisme, niet door herverdeling Peak-effect: 1 min Half-leven: 5 10 min Ideaal profiel voor infuustoediening Hoge dosering: sterke beperking hypnotica, snel ontwaken Nadelen: snel verdwijnen analgesie misschien induceren van hyperalgesie Nevenwerkingen zoals van fentanyl, doch uitgesproken door relatief hoge dosis

42 Remifentanil (dosis) Korte analgesie: µg/kg Infuus voor onderhoud: µg/kg/min Target concentratie: 2 15 ng/ml

43 Pethidine (meperidine, Dolantine 1 ml=50 mg) Tachycardie Minder spasmogeen Minder foetale depressie Anti-shivering Convulsies en agitatie bij overdosis door norpethidine Dosis: 1 mg/kg im of mg/kg iv

44 Piritramide (Dipidolor 20mg/2ml) 20 mg = 15 mg morfine Sneller dan morfine 4-6 uur Minder nausea Dosis: mg/kg i.m. of traag i.v. om de 4 tot 6 uur of infuus aan mg/uur

45 Buprenorfine (Temgesic 0.3 mg/1 ml of 1 tablet = 0.2 mg) Partiële agonist: 0.3 mg = 10 mg morfine, doch plateau van dosis-respons relatie (efficaciteit) lager Sterke µ-receptor binding: Lange werkingsduur: 6-8 uur Moeilijk te antagonisren met naloxone Goede sublinguale resorbtie waardoor first-pass effect wordt vermeden Dosis: 0.3 mg iv of im om de 6 8 uur mg sl om de 6 8 uur

46 Pentazocine (Fortal 30 mg/1 ml) Agonist-antagonist 3-5 maal minder werkzaam dan morfine Ook sigma-receptor stimulatie: dysforie en hallucinaties Verhoogt de ICP Dosis: mg im of mg iv om de 4 6 uur

47 Nalbufine (Nubain 20 mg/2ml) Agonist-antagonist In lage dosis is activiteit gelijk aan deze van morfine doch er is een plafond voor de analgesie Soms bij mineure ingrepen om de ademhalingsdepressie van de full agonist te antagoniseren met behoud van zekere analgesie Dosis: mg iv

48 Tramadol (Contramal 100 mg/2ml) Prodrug voor wat betreft het mu effect: werkt onvoldoende bij mensen met CYP2D6 G1846A polymorfisme Affiniteit voor opiaat-receptor is klein (7000 < morfine) Analgetische actviteit: Opiaat-receptor Blockade van re-uptake noradrenaline en serotonine Voor zelfde analgetisch effect minder ademhalingsdepressie Minder addictie

49 Tramadol (Contramal 100 mg/2ml) Kinetiek: T 1/2a : 0.8 uur; T 1/2b : 6 uur Eiwitbinding: 20% Metabolisme: 70% lever, renale excretie Dosis: mg/kg iv of im om de 6 uur Infuus: opladen 2 3 mg/kg en dan 6 10 mg/kg/24 uur

50 Naloxone (Narcan 0.4 mg/ml) Zuivere competitieve antagonist mu, kappa, en sigma receptor Geen agonist-acitviteit Cave: plots wegvallen van alle analgesie bij antagoniseren: catecholamine-storm, CBF stijging Plasma half-life is slechts uur en dus minder dan de meeste agonisten: re-narcotisering mogelijk Dosis: titreren: mg (kinderen 1.5µg/kg) Infuus: µg/kg/uur