ANALGETICA. Lessen voor anesthesie medewerkers. J.M. den Hollander

Transcriptie

1 ANALGETICA Lessen voor anesthesie medewerkers. J.M. den Hollander

2 PIJN is een zintuigelijke waarneming die in intensiteit kan varieren van onaangenaam tot ondraaglijk is een signaal dat aangeeft dat er gevaar dreigt voor het lichaam

3 PIJN (vervolg) Pijnstimuli: - worden gedetecteerd door fysiologische receptoren van chemische of mechanische aard en van temperatuur, die zich op verschillende plaatsen in het lichaam bevinden Nociceptie is: - pijnprikkelopname door nociceptoren - doorgifte aan zenuwen - centrale verwerking van de noxische (schadelijke) signalen - Nocere (Latijn) betekent schade berokkenen

4 PIJN (vervolg) Pijn bestaat in twee hoedanigheden: - de snelle pijnsensatie (goede localisatie en snelle terugtrekreflex) - de langzame pijnsensatie (komt daarna; is minder gelocaliseerd en langer durend) Pijnprikkeloverdracht vindt plaats: - in de achterhoorn van het ruggenmerg - na kruisen stijgt de prikkel op via de tr. spinothalamicus: de baan van de scherpe gelocaliseerde pijn - komt daarna aan in de cortex (gyrus postcentralis): de plaats waar de minder goed localiseerbare pijn wordt waargenomen

5 NOCICEPTIE

6 SOORTEN PIJN nociceptieve pijn continue prikkeling van perifere nociceptoren neuropathische pijn treedt op na zenuwbeschadiging of doorsnijding polyneuropathie wil zeggen dat er veel zenuwen beschadigd zijn. Treedt bv op bij diabetes mellitus en vit B deficientie

7 SOORTEN PIJN (vervolg) fantoompijn kan ontstaan bij elke verbroken verbinding van een lichaansdeel met de hersenen. Het lijkt zinvol om goede pijnblokkade te geven in de eerste fase van een amputatie referred pijn de oorzaak van de pijn zit op een andere plaats dan waar de patient de pijn aangeeft. Bv schouderpijn bij galblaas of maag pathologie door prikkeling van de n. phrenicus

8 PIJNMECHANISME EN BANEN

9 PIJN (vervolg) Nociceptie wordt gemoduleerd in: - ruggenmerg - thalamus Nociceptie wordt gemoduleerd door: - dalende inhiberende banen - kernen van deze banen liggen in de hersenstam en formatio reticularis Inhibitie vindt plaats via afgifte van: - enkefalinen - monoaminen (noradrenaline, serotonine)

10 PIJN (vervolg) Pijnsensatie kan worden beinvloed door: - wegnemen van de pijnprikkel - verlagen van de sensitiviteit van de nociceptoren (antipyretica/lokaal anesthetica) - onderbreken van de nociceptieve geleiding in het ruggenmerg (lokaal anesthetica) - onderdrukken van impulstransmissie in het ruggenmerg (opioiden) - onderdrukken van de pijnperceptie centraal (alg. anesthetica/opioiden) - veranderen van de emotionele respons op pijn (antidepressiva als co-analgetica)

11 ANALGETICA zijn farmaca met een pijnstillend effect zijn onder te verdelen in: - opioiden - non opioiden Er zijn verschillende opiaatreceptoren: µ µ 1 geeft (supraspinale) analgesie (morfine) µ 2 geeft (spinale) analgesie, respiratoire depressie en obstipatie; bevindt zich ook buiten het CZS geeft ook fysieke afhankelijkheid κ geeft (spinale) analgesie, miosis (pupilvernauwing) en vooral sedatie δ geeft (spinale) analgesie maar is functioneel gekoppeld aan µ receptoren; enkefalinen grijpen hierop aan σ geeft midriasis, tachypnoe, tachycardie, dysforie en delirium (centrale stimulatie) eigenlijk geen opiaatreceptor

12 OPIOIDEN Opioiden zijn als volgt onder te verdelen: OPIOIDEN endogeen exogeen pure agonisten partiele agonisten antagonisten agonist antagonist

13 OPIOIDEN (vervolg) Endogene opioiden: stoffen die in het lichaam voorkomen en gemaakt worden Dit zijn: - endorfinen passen vooral op µ - receptoren in het CZS. - enkefalinen passen vooral op δ - receptoren overal in het lichaam; zijn aanwezig in CSF na acupunctuur - nociceptine minder over bekend. - endomorfinen passen ook op µ - receptoren - dynorfine κ - receptoren Exogene opioiden: stoffen die niet in het lichaam gemaakt worden. Dit zijn de opioiden

14 OPIOIDEN (exogeen) Pure agonisten: - morfine, papaveretum, diamorfine (heroine) - methylmorfine (codeine) - fenylpiperidinen: pethidine nicomorfine (vilan) piritramide (dipidolor) fentanyl alfentanil, remifentanil,sufentanil tramadol loperamide (diarem) dextromoramide (palfium) dextropropoxyfeen (depronal) - methadon

15 OPIOIDEN exogeen (vervolg) Partiele antagonisten: deze worden onderverdeeld in: - stoffen met gemengd agonistische / antagonistische werking: vooral agonist: pentazocine (fortral) nalbufine (nubaine) vooral antagonist: nalorfine - stoffen met een lage intrinsieke werking bij de µ receptor buprenorfine (temgesic) Antagonisten: - naloxon (narcan) - doxapram (dopram)

16 ANALGETICA Specieel MORFINEMIMETICA Dit zijn alle semisynthetische en synthetische derivaten van morfine

17 ANALGETICA Specieel morfinemimetica Werking morfinemimetica: Algemeen: - werkingskracht wordt bepaald door de receptoraffiniteit (morfine 60 x lager dan fentanyl en x lager dan sufentanil) - hydrofiele stoffen stijgen gemakkelijk op in het czs - lipofiele stoffen worden systemisch sneller opgenomen Op de ademhaling: - in medulla en pons - dosisafhankelijk - de gevoeligheid voor CO 2 wordt minder - een langzame diepe ademhaling is karakteristiek - een antagonist voor het effect op de ademhaling is fysostigmine (dit heeft geen effect op de analgesie).

18 ANALGETICA Specieel (vervolg morfinemimetica) Werking morfinemimetica: Op de circulatie: - behalve pethidine (atropinestructuur) hebben alle morfinemimetica een negatief inotroop effect - ook is er enige vasodilatatie met SVR en RR daling - sommige morfinemimetica geven histaminerelease waardoor de SVR nog meer daalt Op het CZS: - sedatie - misselijkheid en braken - euforie (effect op het limbisch systeem) - remming van de hoestprikkel

19 ANALGETICA Specieel (vervolg morfinemimetica) Werking morfinemimetica: Perifere effecten: - rigiditeit: treedt vooral op bij hoge doseringen (cardio anesthesie) - urineretentie door spasme van de sfincter - jeuk: neus romp overal - vooral bij (nico)morfine, na epiduraal en bij zwangeren - gastrointestinaal: afname van peristaltiek en spasmen van sfincters leidt tot obstipatie en evt (galsteen / niersteen) kolieken - histaminerelease De klinische effecten van morfinemimetica worden beïnvloed door: - leeftijd (farmacodynamische veranderingen) en - sexe (mannen hebben meer nodig dan vrouwen); Niet door: - het lichaamsgewicht

20 Overzichtstabel farmacologische eigenschappen morfinemimetica. Farmacokinetische parameters morfine pethidine fentanyl alfentanil sufentanil remifentanil pka vrije fractie (bij ph 7) (%) niet geioniseerd lipofiliteit eiwitbinding (%) Vd (L/kg) klaring (ml/kg/min) t 1/2 β (min)

21 PURE AGONISTEN MORFINE Algemeen: - morfine is een opium alkaloid - opium bevat ook een ander alkaloid: papaverine dat vooral spasmolytisch werkt en als zodanig in de cardiochirurgie gebruikt wordt om spastische coronaire bypasses te dilateren - veel vormen van pijn kunnen met morfine worden bestreden, maar vooral de diepe, zeurende, niet goed lokaliseerbare pijn vanuit diepere structuren, en speciaal als deze pijn samen gaat met angst en gevoelens van onbehagen - metabolisme vindt vnl. plaats in de lever - morfine is hydrofiel zodat na systemische toediening weinig stof penetreert in de hersenen. Daarom is de i.v dosis hoog en de spinale dosis laag - morfine werkt traag in (piekefect na i.m. toediening na 1 uur) en het werkt langdurig; het is dus voor peroperatieve toediening niet zo geschikt. Oraal toegediend is het minder effectief door een vrij groot first pass effect - morfine werkt ook sedatief

22 PURE AGONISTEN (vervolg morfine) Dosering: - wordt voor inductie en onderhoud niet meer gebruikt - als premedicatie: mg/kg i.m. - postoperatief: mg/kg s.c. 4dd mg/kg/dag i.v. 2 4 mg epiduraal Bijwerkingen: - misselijkheid - ademdepressie - bradycardie, daling RR door vasodilatatie en: - histaminerelease - jeuk - obstipatie - rigiditeit Andere toepassingen: - bij asthma cardiale (ter verlichting van de dyspnoe)

23 PURE AGONISTEN (vervolg morfine) Farmacologische eigenschappen: (zie Tabel dia 17) - 63% is eiwitgebonden (albumine) - morfine is hydrofiel komt dus traag in het CZS - na systemische toediening penetreert weinig stof in de hersenen de iv dosis moet hoger zijn - morfine werkt traag in (piekefect na i.m. toediening na 1 uur); i.v. na 1 2 minuten - het werkt langdurig; voor peroperatieve toediening dus niet zo geschikt; werkingsduur 4 5 u - t ½ β = 2 3 uur; korter dan fentanyl, maar door de hydrofiliteit van de stof werkt morfine langer: langzaam opgenomen, langzaam uitgescheiden - metabolisme 90% in de lever; iets in de longen. 3 10% onveranderd uitgescheiden in de urine - sommige metabolieten hebben een actieve werking en worden in het brein opgenomen slechte correlatie tussen klinisch effect van morfine (bv ademdepressie) de plasma concentratie Cave combinatie met: - β - blokkers meer bradycardie - sedativa potentiering van het sedatief effect

24 PURE AGONISTEN (vervolg) PETHIDINE Algemeen: - al heel lang in gebruik (1939) - in equipotente doses heeft pethidine veelal dezelfde werking als morfine (75 mg 10 mg morfine); meer lipofiel penetreert gemakkelijker het brein - minder sedatie, soms een droge mond en tachycardie (atropine / anticholinerg effect) - metabolisme in de lever en uitscheiding van metabolieten in de urine - bij lever- en nierziekten is de klaring van pethidine verminderd - absoluut gecontraindiceerd bij het gebruik van MAO remmers (aurorix, parnate en eldepryl). De afbraak van pethidine wordt door MAO remmers verhinderd - veel gebruikt bij bevallingen. Het passeert wel de placenta en komt ook in de foetus terecht

25 PURE AGONISTEN (vervolg pethidine) Dosering: - bij ons alleen als postoperatieve pijnstiller en bij shivering Bijwerkingen: - cardiodepressie - in hoge dosering cerebrale excitatie (door de metaboliet norpethidine) Indicaties: - zwangerschap - shivering 12.5 mg i.m. of i.v. - bij het anticholinerg syndroom (atropine intoxicatie)

26 PURE AGONISTEN (vervolg) NICOMORFINE (VILAN) Algemeen: - lipofiel, lang werkend morfinemimeticum met sneller effect en meer sedatie dan morfine - het is zelf niet werkzaam; wordt omgezet in 2 componenten waarvan 1 morfine Dosering: - PM: mg/kg i.m. - postop: idem

27 PURE AGONISTEN (vervolg) PIRITRAMIDE (DIPIDOLOR) Algemeen: - minder sedatie dan morfine - cardiovasculair stabieler - minder PONV - meestal postoperatief gebruikt Dosering: - postop: mg/kg a 4 6 uur - postop continu: 12 ml (120 mg) in 36 ml gluc 5% ( 2,5 mg/ml), 1 a 2 ml/u Farmacologische eigenschappen: - werkingsduur 4 6 uur - 20 mg dipidolor 15 mg morfine.

28 PURE AGONISTEN (vervolg) FENTANYL Algemeen: - synthetisch, kortwerkend morfinemimeticum (fenylpiperidine afgeleide van pethidine) - sterker lipofiel dan morfine - minder sedatie - geen histamine release Dosering: - inductie: 1-2 mcg/kg - onderhoud: 1-2 mcg/kg iedere minuten - nabeademen: mcg/kg of zoveel als nodig - peroperatief continu: 2.4 µg /kg/min ged. 20 minuten, dan µg/kg/min

29 PURE AGONISTEN (vervolg fentanyl) Eigenschappen: x zo potent als morfine - snelle inwerking, korte werkingsduur - weinig effect op de circulatie, ook niet in hoge doseringen - eenzelfde ademdepressie als morfine - ICP verlaging; verminderde O 2 consumptie en cerebrale doorbloeding - bij hoge doses ontstaat spierrigiditeit Farmacologische eigenschappen: - zeer lipofiel - relatief langzame eliminatie; t½β is 3 4 uur - metabolisatie vooral in de lever - eiwitbinding 84%

30 PURE AGONISTEN (vervolg) ALFENTANIL Algemeen: - synthetisch morfinemimeticum, korter werkend dan fentanyl - veel minder sterke werking dan fentanyl - respiratoire en cardiovasculaire effecten zijn gelijk aan die van fentanyl - korte werkingsduur weinig postoperatieve analgesie - korte werkingsduur toediening per continu infuus

31 PURE AGONISTEN (vervolg alfentanil) Farmacologische eigenschappen: - minder lipofiel dan fentanyl - meer niet-geioniseerd snelle inwerking - kortere halfwaarde tijd dan fentanyl; t½ β = 1.6 uur - metabolisatie vnl in de lever - eiwitbinding 92% Dosering: - bolus: µg/kg - continu infuus: µg/kg/min

32 PURE AGONISTEN (vervolg) SUFENTANIL Algemeen: - synthetisch morfinemimeticum, krachtiger en korter werkend dan fentanyl - cardiovasculair stabiel, behalve bij cardiaal slechte patienten (maar dan werkt alles cardiodepressief) - geen histamine release - het geeft ook slaap in hogere doseringen ( > 8 µg/kg) Dosering: - inductie: µg/kg - hoge dosis inductie (cardio): 20 µg/kg. Langzaam i.v. - onderhoud: µg/kg/u (cardio: 0.5 µg/kg/u)

33 PURE AGONISTEN (vervolg sufentanil) Farmacologische eigenschappen: - t½ β ligt tussen die van fentanyl en alfentanil in - sufentanil is zeer lipofiel snelle werking - er is een sterke eiwitbinding: 92.5% aan α 1 - zure glycoproteine - laag eiwitgehalte sufentanil werkt langer en heftiger - metabolisatie vnl in de lever; leverdoorbloeding speelt een rol in de farmacokinetiek Bijwerkingen: - spierrigiditeit is extreem, vooral bij hoge doses - verder alle van de andere synthetische opiaten

34 PURE AGONISTEN (vervolg) REMIFENTANIL Algemeen: - synthetisch morfinemimeticum, afgebroken door plasma cholinesterasen werkt zeer kortdurend - korte werkingsduur continue infusie Farmacologische eigenschappen: - eiwitbinding is 70% - t½ β = 3 10 minuten - korte inwerkingstijd Dosering: µg/kg/min voorafgegaan door een bolus van 1 µg/kg in 3 minuten Nadeel: - snel uitgewerkt na stoppen van het infuus geen pijnstilling meer denk aan het op tijd toedienen van een andere postoperatieve pijnstiller

35 PURE AGONISTEN (vervolg) TRAMADOL Algemeen: - phenylpiperidine derivaat (is ook een opioid), lijkend op codeine - oraal werkt het bijna even snel als i.v. - zou ook op de inhiberende banen in het ruggemerg werken - minder effect op de ademhaling dan morfine - heeft wel de andere bijwerkingen: misselijkheid, duizeligheid Farmacologische eigenschappen: - plasma eiwitbinding is 20% - t½ β = 4-6 uur Bijwerkingen: - niet geven met MAO remmers en bij epilepsie; carbamazepine verlaagt de plasma concentratie van tramadol

36 PURE AGONISTEN (vervolg) DEXTROMORAMIDE (PALFIUM) en DEXTROPROPOXYFEEN (DEPRONAL) - niet veel meer gebruikt LOPERAMIDE - werkt vnl gastrointestinaal - toegepast als antidiarrhoeicum (immodium)

37 PURE AGONISTEN (vervolg) METHADON Algemeen: - heeft gelijke orale en i.v. doseringen - geeft ook respiratoire depressie - tolerantie treedt minder snel op dan met morfine gebruikt als afkickmiddel bij verslaving - de mogelijkheid tot misbruik bestaat wel Farmacologische eigenschappen: - sterk eiwitgebonden (90%), cumulatie kan optreden - t½ β = uur - metabolisme in de lever door cytochroom P- oxidase

38 PARTIELE AGONISTEN ALGEMEEN: - meestal agonisten of partieel agonisten op de κ-receptoren en antagonisten op de µ - receptoren - vaak ook werking op σ-receptoren, waardoor hallucinaties en dysforie - ademdepressie geven ze ook, maar minder snel en met een plafond-effect

39 PARTIELE AGONISTEN (vervolg) VOORAL AGONISTISCHE WERKING: PENTAZOCINE (FORTRAL) - heeft 25 % van de potentie van morfine - niet zo effectief bij ernstige pijn en ook geen euforie - tegenwoordig niet meer zo in gebruik NALBUFINE (NUBAINE): - structuur lijkt op naloxone, een antagonist - gelijk analgetisch effect als morfine, maar met plafond-effect - werkt als antagonist bij µ receptoren - het heeft weinig cardiovasculaire bijwerkingen; is geschikt voor cardiale patienten

40 PARTIELE AGONISTEN (vervolg) BUPRENORFINE (TEMGESIC), uit de morfinegroep Algemeen: - werkzaam vooral bij µ- en beetje bij κ- receptoren - grote affiniteit voor µ-receptoren effecten worden niet helemaal door naloxon geantagoneerd - ernstige ademdepressie antagoneren met doxapram - werking en bijwerkingen voor het grootste deel hetzelfde als morfine - weinig cardiovasculaire bijwerkingen

41 PARTIELE AGONISTEN (vervolg buprenorfine) Farmacologische eigenschappen: - zeer lipofiel - sublinguaal goed opgenomen - metabolisme in de lever - t½ β = 3 4 uur - werkingsduur 8 uur (door grote µ affiniteit) Dosering: mg langzaam i.v. of i.m - sublinguaal 1-2 tabl. (0.2 mg) per keer, max. 6 tabletten per 24 uur - werkt beter in combinatie met NSAID - postoperatief (ook met NSAID): titreren tot pijnvrij

42 PARTIELE AGONISTEN (vervolg) BUTORFANOL - agonist / antagonist - nasale spray - door groot first pass effect niet oraal toe te dienen VOORAL ANTAGONISTISCHE WERKING: NALORFINE - heeft een sterk dysfore bijwerking, dus weinig gebruikt

43 ANTAGONISTEN NALOXON (NARCAN) Algemeen: - geen agonistische activiteit, alleen antagonistisch - verjaagt agonisten van hun plaats bij de receptor - voor behandeling van overdosering en antagoneren van de werking van opioiden - heeft wel cardiovasculaire bijwerkingen: HT en arrythmie - antagoneert tevens pijnstilling; ook pijnstilling bereikt met acupunctuur - in lagere doseringen alleen antagoneren van het effect van opiaten op de ademhaling - de duur van het antagonisme is minuten bij langer werkende opiaten zijn extra doses nodig Farmacologische eigenschappen: - t½ β = 2.5 uur Dosering: mg i.v, evt herhalen na 2-3 minuten

44 ANTAGONISTEN (vervolg) DOXAPRAM (DOPRAM) Algemeen: - analepticum, vooral gebruikt bij ademdepressie postoperatief en door buprenorfine - werkt op chemoreceptoren in de carotis - geeft stimulering van het ademhalingscentrum in de medulla - het antagoneert niet een eventuele aanwezige analgesie Farmacologische eigenschappen: - korte werkingsduur: 5 12 minuten Dosering: mg/kg

45 WELK ANALGETICUM WANNEER AKUTE PIJN - is aanwezig bij abdominale ziektes en operaties, trauma, bij myocardinfarct en bij de baring Voorkeur: - morfine (pethidine bij de baring) - partiele agonisten geven minder analgesie en vaak dysforie Toediening: - langzaam i.v. - ook bij buikproblemen, maar dan in lagere doseringen

46 WELK ANALGETICUM WANNEER (vervolg) PERIOPERATIEF Premedikatie: - vroeger werden morfine en pethidine veel in de PM gegeven - dit kan de benodigde hoeveelheid opioid bij de inductie verminderen Inductie: - fentanyl, alfentanil, sufentanil en remifentanil Postoperatief: - morfine en pethidine - wijze van toediening: i.v, i.m, spinaal, epiduraal, transdermaal, transmucosaal

47 WELK ANALGETICUM WANNEER (vervolg) BIJ BEADEMING - morfine, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil CHRONISCHE PIJN - opioiden oraal, sublinguaal en later supps en i.v. - meestal morfine in oplopende doseringen - bij langzaam ophogen van doseringen speelt ademdepressie geen rol; wel obstipatie en misselijkheid, waarvoor andere medicatie moet worden gegeven

48 SPINALE EN EPIDURALE TOEDIENING VAN MORFINEMIMETICA SPINAAL - werking waarschijnlijk via µ receptoren gelegen dichtbij C vezels in de achterhoorn en de substantia gelatinosa van het ruggenmerg (plaatje 1. en 2.) - ook supraspinale effecten, vooral als de stof hydrofiel is

49 SPINALE EN EPIDURALE TOEDIENING VAN MORFINEMIMETICA (vervolg) EPIDURAAL - de dosis moet hoger zijn dan de spinale dosis, want de uptake van extraduraal naar CSF is traag, vooral bij een hydrofiele stof - extraduraal worden opioiden meestal samen met lokaal anesthetica gegeven uitgebreidere pijnstilling van beide kan de dosering dan lager zijn minder bijwerkingen - de effecten van de verschillende opiaten zijn afhankelijk van hun respectievelijke fysisch chemische eigenschappen - de dura mater is niet een lipidenmembraan en diffusie van stoffen naar de CSF is afhankelijk van de molecuulgrootte van de stof. De lipofiliteit is ook belangrijk, want deze bepaalt de snelheid van opname uit het extradurale vetweefsel in het veneuze bloed

50 SPINALE EN EPIDURALE TOEDIENING VAN MORFINEMIMETICA (vervolg) fentanyl epiduraal: - snelle passage door de dura (kleine moleculen) - snelle opname in het ruggenmerg (lipofiel) - veneuze opname is ook groot (lipofiel) - het effect van fentanyl epiduraal is dus bijna even snel als van i.v. Bijwerkingen treden dus ook snel op morfine epiduraal: - minder snel door de dura - minder opname in het ruggenmerg - minder opname in het bloed - maar het blijft wel langer in het lichaam aanwezig, dus later kunnen bijwerkingen allemaal nog wel optreden - als morfine in CSF zit, zit het er langer, zodat rostrale verspreiding meer optreedt dan bij fentanyl - van dit verschijnsel kan worden gebruik gemaakt door een lumbale epiduraal te prikken, waarbij ook de thoracale segmenten bereikt worden

51 SPINALE EN EPIDURALE TOEDIENING VAN MORFINEMIMETICA (vervolg) Bijwerkingen van opioiden spinaal en epiduraal zijn: - urine retentie door effecten op parasympatische sacrale banen - jeuk door toename van C-vezel activiteit en van stimulatie van de vorming van bepaalde eiwitten. Spinale anesthesie geeft meer jeuk dan epidurale

52 GEWENNING EN AFHANKELIJKHEID Gewenning en afhankelijkheid (fysiek en psychisch) zijn karakteristiek voor alle opiaat agonisten Gewenning en afhankelijkheid ontstaan niet bij opiaat antagonisten en ook niet of nauwelijks bij partiele agonisten/antagonisten Gewenning: - steeds meer stof is nodig om hetzelfde pijnstillende effect te bereiken - het ontwikkelt zich in 2 3 weken - hogere doseringen de miotische en obstiperende werking blijven hetzelfde; het ademdeprimerende effect neemt af

53 GEWENNING EN AFHANKELIJKHEID (vervolg) Fysieke afhankelijkheid: - slechts normaal functioneren van het lichaam bij een hoge concentratie van de stof in het lichaam - ontwikkelt zich in ± 25 dagen - bij stoppen van het opiaat ontstaan typische onttrekkingsverschijnselen Psychische afhankelijkheid: - het psychotrope effect van opiaten is onmisbaar geworden - verdwijnt minder gemakkelijk dan fysieke

54 GEWENNING EN AFHANKELIJKHEID (vervolg) Het ontstaansmechanisme van gewenning en afhankelijkheid: - is niet duidelijk. (Toename van het aantal opiaatreceptoren, met daardoor inhibitie van ACH release?) - acuut stoppen van opiaten geeft een sterke toename van cyclisch AMP in het brein en toename van de sympatische activiteit Clonidine, een α 2 -agonist, remt prikkeloverdracht in het sympatisch systeem en is effectief in het verminderen van ontwenningsverschijnselen

55 NON OPIOIDEN (Non sterioidal antiinflammatory drugs NSAID S) Algemeen: - bij milde of gematigde pijn. Niet diepe viscerale pijn. Bv osteoarthritis en rheumatoide arthritis - meestal is er ook een antiinflammatoire en antipyretische werking - werking via remming van cyclooxygenase (prostaglandine (PG) synthetase - COX) waardoor minder synthese van PG uit arachidonzuur in de cellen en dus minder afgifte van PG uit de cellen - veel salicylaten hebben een thrombocyten aggregatoire werking - de antipyretische werking is via remming van synthese van PG - door T stijging - in de hypothalamus

56 NON OPIOIDEN (NSAID S) (vervolg) PG remmers worden onderverdeeld in: - salicylaten: acetylsalicylzuur, aspirine, diflunisal (dolocid), carbasalaatcalcium (ascal), clopidogrel (plavix) - azijnzuurderivaten: diclofenac (voltaren), indometacine, sulindac (clinoril) - oxicamderivaten: meloxicam (movicox) - proprionzuurderivaten: ibuprofen (advil/brufen), naproxen (naprosyne) - pyrazolonderivaten: fenylbutazon (butazolidine), propyfenazon (o.a. in saridon) - restgroep: rofecoxib (vioxx COX 2 selectieve remmer) parecoxib (dynastat) COX 2 selectieve remmer)

57 NON OPIOIDEN (NSAID S) (vervolg) Remming van COX 1 (cyclooxygenase) 1 zou de oorzaak zijn van het ontstaan van de bijwerkingen van bovengenoemde stoffen Remming van COX 2 geeft de antiinflammatoire effecten Farmacologische eigenschappen: - plasmaeiwitbinding 80 90% (aspirine iets minder) - sterke ionisatie bij normale ph, dus niet snel in de hersenen opgenomen Bijwerkingen: - maagirritatie en ulcus door afname PG synthese dat de zure maagsecretie remt - verlenging van de bloedingstijd door een effect op thrombocyten (remming van de vorming van thromboxane, een krachtige plaatjes aggregator) - CZS stimulatie bij hoge doseringen (hyperventilatie met metabole en respiratoire acidose, oorsuizen, misselijkheid en braken) - allergische reacties (larynxoedeem, bronchoconstrictie)

58 ASPIRINE Algemeen: - derivaat van salicylzuur - aa,ap,ai,t (aa - analgetisch, ap - antipyretisch, ai - antiinflammatoir, t - thrombocytenaggregatieremmend - meest effectief bij lichtere somatische pijn, niet bij diepe viscerale pijn Farmacologische eigenschappen: - absorptie oraal % - wordt door de lever en darmmucosa omgezet in salicylzuur - salicylzuur is zeer sterk eiwitgebonden: 80 90%. Aspirine zelf iets minder - eliminatie door de nier, ook van metabolieten - t½ β = min; bij hogere doseringen langer: 2 3 uur Bijwerkingen: - het geeft verlenging van de bloedingstijd door t - het geeft maagdarm irritatie door remming van PG, dat de maagzuursecretie remt - bij overdosering geeft het stimulatie van het CZS:T stijging, verwardheid, verstoring zuur/base evenwicht, oorsuizen

59 OVERIGE NSAID S IBUPROFEN (Advil/Brufen) - vooral ai, minder aa, ap en t - geeft ook beschadiging van het maagdarm slijmvlies. Combinatie met misoprostol (PG analoog) wordt veel toegepast - de bloedflow naar de nieren wordt minder, dus niet geven bij nierinsufficientie - minder bijwerkingen dan naproxen - alle NSAID s hebben een effect op de bloedstolling. Daarom niet geven bij bloedverlies of stollingsstoornissen DICLOFENAC (Voltaren) - vaak postoperatief gebruikt - de contraindicaties voor NSAID s gelden hier ook PARACETAMOL - vooral aa en ap (hetzelfde als aspirine). Weinig ai. Geen t - afgebroken in de lever - overdosering geeft levernecrose NAPROSYNE (Naproxen) - dezelfde werking als ibuprofen

60 OVERIGE NSAID S (vervolg) ROFECOXIB (vioxx) - COX-2 remmer - toegediend bij osteoarthrose Bijwerkingen: - vooral gastrointestinaal - ook op de stolling, zij het minder dan bij aspirine - In 2004 van de markt gehaald ivm vaker optreden van hartinfarcten en CVA s PARECOXIB (Dynastat) - COX-2 remmer - voor i.v. toediening, postoperatief MELOXICAM (Movicox) - vooral COX-2 remmer, ook iets COX-1

61 STRUCTUUR VAN ENKELE NSAID S

62 TARGET CONTROLLED INFUSION (TCI) Totaal intraveneuze anesthesie (TIVA) is een techniek waarbij alle middelen - hypnotica, analgetica en spierverslappers - i.v. gegeven worden Vele middelen kunnen op grond van hun farmacokinetische eigenschappen het best via continue infusie gegeven worden Op deze manier wordt van elk middel de optimale dosis gegeven zodat ook de minste bijwerkingen ontstaan en alles ook weer snel uitgewerkt is Hiervoor is het noodzakelijk dat de precieze farmacokinetische gegevens van alle toe te dienen middelen bekend zijn en ook welke factoren de werking beinvloeden Er is veel interindividuele variabiliteit in het metabolisme en de uitscheiding van anesthetica, hetgeen berekeningen moeilijk maakt. Awareness kan een probleem zijn bij TIVA

63 TARGET CONTROLLED INFUSION (TCI) (vervolg) Computergestuurde farmacokinetische modellen worden tegenwoordig toegepast voor TIVA. Van een aantal stoffen zijn de farmacokinetische parameters ingevoerd en dan hoeven alleen leeftijd, gewicht, geslacht en dergelijke door de gebruiker te worden ingevoerd in de pomp om de juiste infusie snelheid in te stellen. Dit is target controlled infusion (TCI), een systeem dat adequate plasmaspiegels (target) - bij alle chirurgische situaties de goede concentratie - van bv propofol kan handhaven en ook van propofol en bv alfentanil samen De farmacokinetische gegevens en de kennis over de benodigde plasmaspiegels bij verschillende chirurgische stadia zijn afkomstig uit een groot aantal onderzoeken die in de afgelopen jaren zijn verricht. Bij de anesthesie hoeft alleen steeds de benodigde plasma concentratie opnieuw te worden ingevoerd en dan berekent het systeem de benodigde infusiesnelheid en past deze aan

64