SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Tramadolhydrochloride, capsules bevatten 50 mg tramadolhydrochloride per capsule

Transcriptie

1 Datum: februari 2019 pagina 1/9 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tramadolhydrochloride capsules, capsules 50 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Tramadolhydrochloride, capsules bevatten 50 mg tramadolhydrochloride per capsule Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORMEN Capsules. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van acute en chronische pijn van matige tot ernstige aard, zoals veroorzaakt door operaties, trauma of maligniteit. 4.2 Dosering en wijze van gebruik Dosering De dosering dient te worden aangepast aan de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt. In principe moet altijd de laagste analgetisch werkzame dosis worden gekozen. Tenzij anders aangegeven door de arts, bedraagt de dosering voor volwassenen en kinderen boven 14 jaar: 50 tot 100 mg tramadolhydrochloride, drie tot vier maal per dag. Indien Tramadolhydrochloride wordt toegepast tegen acute pijn, moet rekening worden gehouden met het feit, dat het effect iets later inzet dan dat van verschillende andere pijnstillers. De maximaal toegestane dosering bedraagt 400 mg per dag. Pediatrische patiënten Voor kinderen vanaf 1 jaar bedraagt de dosering 1-2 mg/kg lichaamsgewicht per keer, drie tot vier maal per dag. Er bestaat geen ervaring met toepassing bij kinderen jonger dan 1 jaar. Geriatrische patiënten In de regel is een aanpassing van de dosering bij oudere patiënten (tot 75 jaar) zonder klinisch manifeste lever- of nierinsufficiëntie niet noodzakelijk. Bij oudere patiënten (ouder dan 75 jaar) kan de uitscheiding zijn verlengd. In dat geval dient het doseringsinterval aan de hand van de behoefte van de patiënt te worden verlengd. Nierinsufficiëntie/dialyse en leverfunctiestoornis

2 Datum: februari 2019 pagina 2/9 De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met nier- en/of leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Tijdens hemodialyse of hemofiltratie blijkt tramadolhydrochloride zeer langzaam uit het lichaam te worden verwijderd. Een post-dialyse dosering is daarom niet noodzakelijk. Ook bij ouderen en risicopatiënten geldt dat de dosering dient te worden aangepast aan de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt. Er dient te worden gestreefd naar de laagste dosering die nog een effectieve pijnstilling geeft. Wijze van gebruik De capsules kunnen worden ingenomen met water. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Overgevoeligheid voor andere opioïden. - Acute intoxicatie met alcohol, hypnotica, analgetica of andere centraal werkende stoffen. - Gelijktijdig, of binnen twee weken na, gebruik van MAO-remmers. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Er kan tolerantie, fysieke en psychische afhankelijkheid optreden, vooral na langdurig gebruik. Patiënten met een neiging tot afhankelijkheid of drugsmisbruik, dienen behandeld te worden in korte perioden en onder streng medisch toezicht. In zeldzame gevallen kan tramadol bij gebruik van therapeutische doseringen leiden tot ontwenningsverschijnselen. Wanneer een patient niet meer met tramadol hoeft te worden behandeld, is het raadzaam de dosis geleidelijk af te bouwen om onthoudingsverschijnselen te voorkomen. Tramadolhydrochloride is niet geschikt als substitutie voor patiënten met een opioïd-afhankelijkheid. Alhoewel dit product een opioïd-agonist is, kan het de ontwenningsverschijnselen van morfine niet onderdrukken. Convulsies kunnen voorkomen bij therapeutische doseringen en het risico hierop wordt vergroot wanneer de maximale dagelijkse dosis wordt overschreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie en die gevoelig zijn voor aanvallen mogen alleen met tramadolhydrochloride behandeld worden als daar dwingende redenen voor zijn. Het risico op convulsies kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van tramadolhydrochloride met middelen die de drempelwaarde voor aanvallen verlagen (zie ook 4.5). Gelijktijdig gebruik van tramadolhydrochloride met sederende middelen zoals benzodiazepines of verwante middelen kunnen leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en dood. Door deze risico s moet gelijktijdig gebruik met deze sederende middelen alleen overwogen worden bij patiënten waarvoor alternatieve behandelingsopties niet mogelijk zijn. Wanneer besloten wordt om tramadolhydrochloride gelijktijdig voor te schrijven met sederende middelen, moet de laagst effectieve dosis gebruikt worden en moet de duur van de behandeling zo kort mogelijk zijn. De patiënten moeten nauwkeuring gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. Het wordt daarom sterk aanbevolen om patiënten en hun verzorgers te informeren dat zij letten op deze symptomen (zie rubriek 4.5). Voorzorgen

3 Datum: februari 2019 pagina 3/9 Voorzichtigheid is geboden indien Tramadolhydrochloride wordt gebruikt door patiënten die overgevoelig zijn voor opioïden en door patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen, hoofdletsel, verminderd bewustzijn, verhoogde intracraniale druk, patiënten in shock of patiënten met een verhoogde kans op convulsies. Bij de aanbevolen therapeutische doseringen zal Tramadolhydrochloride zelden een klinisch relevante ademhalingsdepressie veroorzaken. Voorzichtigheid is desondanks geboden bij patiënten met bestaande ademhalingsdepressie of overmatig bronchussecreet en in patiënten die gelijktijdig middelen gebruiken die een remmende werking hebben op het centraal zenuwstelsel. CYP2D6-metabolisme Tramadol wordt gemetaboliseerd door het leverenzym CYP2D6. Als een patiënt een tekort aan dit enzym heeft of dit enzym helemaal niet heeft, wordt mogelijk geen toereikend analgetisch effect bereikt. Schattingen wijzen erop dat dit tekort mogelijk optreedt bij maximaal 7% van de Kaukasische populatie. Als de patiënt echter een ultrasnelle metaboliseerder is, bestaat er een risico op het ontstaan van bijwerkingen van opioïde toxiciteit, zelfs bij vaak voorgeschreven doses. Algemene symptomen van opioïde toxiciteit zijn onder andere verwardheid, slaperigheid, oppervlakkige ademhaling, vernauwde pupillen, misselijkheid, braken, obstipatie en gebrek aan eetlust. In ernstige gevallen kunnen symptomen optreden van circulatie- en ademhalingsdepressie, die levensbedreigend en zeer fataal kunnen zijn. Schattingen van prevalentie van ultrasnelle metaboliseerders in verschillende populaties worden hieronder samengevat: Populatie Prevalentiepercentage Afrikaans/ Ethiopisch 29% Afrikaan-Amerikaans 3,4% tot 6,5% Aziatisch 1,2% tot 2% Kaukasisch 3,6% tot 6,5% Grieks 6,0% Hongaars 1,9% Noord-Europees 1% tot 2% Postoperatief gebruik bij kinderen Er wordt in de gepubliceerde literatuur gemeld dat tramadol, wanneer postoperatief toegediend bij kinderen na tonsillectomie en/of adenoïdectomie voor obstructieve slaapapneu, tot zeldzame maar levensbedreigende bijwerkingen leidde. Uiterste voorzichtigheid is geboden wanneer tramadol aan kinderen wordt toegediend voor postoperatieve pijnbestrijding en er dient nauwlettend te worden gecontroleerd op symptomen van opioïde toxiciteit waaronder ademhalingsdepressie. Kinderen met een verstoorde ademhalingsfunctie Tramadol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen van wie de ademhalingsfunctie mogelijk verminderd is, waaronder kinderen met neuromusculaire aandoeningen, ernstige cardiale of respiratoire aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen of de longen, multipel trauma of uitgebreide chirurgische procedures. Deze factoren kunnen de symptomen van opioïde toxiciteit verergeren. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Tramadolhydrochloride mag niet gebruikt worden door patiënten die gelijktijdig MAO-remmers gebruiken, of binnen twee weken na het gebruik van MAO-remmers. Bij gelijktijdig gebruik van tramadolhydrochloride met centraal werkende stoffen (inclusief alcohol) kan de remmende werking op het centraal zenuwstelsel worden versterkt. Bij gelijktijdig gebruik van Ritonavir kan de serumconcentratie van tramadolhydrochloride verhoogd worden, wat kan leiden tot tramadolhydrochloridevergiftiging

4 Datum: februari 2019 pagina 4/9 Digoxinevergiftiging treedt zelden op bij gelijktijdig gebruik van digoxine en tramadohydrochloride. Tramadol kan convulsies opwekken en de kans vergroten op het veroorzaken van convulsies door selectieve serotonine-heropname remmers (SSRIs), serotonine-norepinefrine-heropname remmers (SNRIs), tricyclische antidepressiva, anti-psychotica en andere middelen die de aanvalsdrempel voor convulsies verlagen (zoals bupropion, mitazapine, tetrahydrocannobinol). Gelijktijdig therapeutisch gebruik van tramadol en serotonerge middelen, zoals selectieve serotonineheropname remmers (SSRIs), serotonine-norepinefrine-heropname remmers (SNRIs), MAO-remmers (zie rubriek 4.3), tricyclische antidepressiva en mirtazapine kunnen serotonine toxiciteit veroorzaken. De volgende verschijnselen kunnen duiden op een serotonine syndroom: Spontane clonus Induceerbare of oculaire clonus met agitatie of diaforese Tremor en hyperreflexie Hypertonie en een lichaamstemperatuur >38 C en induceerbare of oculaire clonus. Het staken van de behandeling met serotonerge middelen zorgt meestal voor een snelle verbetering. Behandeling hangt af van de aard en ernst van de symptomen. Gelijktijdig gebruik van opioïden met sederende middelen zoals benzodiazepines of verwante middelen verhogen het risico op sedatie, ademdepressie, coma en dood, door het toegevoegde CZS dempende effect. De dosis en duur van het gelijktijdig gebruik moet beperkt zijn (zie rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van Tramadolhydrochloride en carbamazepine resulteert in verlaagde serumspiegels van tramadolhydrochloride waardoor de pijnstillende werking en de werkingsduur gereduceerd kunnen worden. Hoewel veranderingen in serumconcentraties van tramadolhydrochloride zijn geassocieerd met gelijktijdig gebruik van cimetidine, zijn zulke veranderingen klinisch niet significant. Aanpassing van de dosering van tramadolhydrochloride wordt bij gelijktijdig gebruik met cimetidine dan ook niet aangeraden. Middelen als ketoconazol en erythromycine, die CYP3A4 remmen, kunnen de omzetting van tramadol (Ndemethylisering) en de omzetting van de actieve O-gedemethyliseerde metaboliet remmen. Er zijn geen studies gedaan om de klinische relevantie hiervan te onderzoeken. Er is geen interactie met voedsel. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Het gebruik van Tramadohydrochloride wordt afgeraden tijdens de zwangerschap omdat over het gebruik in de zwangerschap bij de mens onvoldoende gegevens bestaan om de veiligheid te garanderen. Gebruik van tramadolhydrochloride voor of tijdens de geboorte heeft geen effect of de contractiliteit van de baarmoeder. Bij pasgeborenen kan een verandering in de ademhalingssnelheid optreden, welke meestal niet klinisch relevant is. Borstvoeding Ongeveer 0,1% van de maternale dosis tramadol wordt uitgescheiden in de moedermelk. In de onmiddellijke post-partumperiode komt de gemiddelde hoeveelheid tramadol die borstgevoede zuigelingen binnenkrijgen, bij een maternale orale dagelijks dosering tot 400 mg, overeen met 3% van de maternale dosis op basis van lichaamsgewicht. Om deze reden mag tramadol niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding of moet de

5 Datum: februari 2019 pagina 5/9 borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met tramadol. Stopzetting van de borstvoeding is meestal niet nodig na een enkelvoudige dosis tramadol. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Tramadolhydrochloride kan slaperigheid veroorzaken, hetgeen versterkt kan worden door alcohol, antihistaminica en andere middelen met een remmende werking op het centraal zenuwstelsel. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden geen voertuigen te besturen of machines te gebruiken als genoemde effecten optreden. 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen zijn gemeld. Frequenties zijn gedefinieerd als: Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (<1/10.000), onbekend (op basis van de bekende gegevens kan de frequentie niet worden vastgesteld). Vaak zijn misselijkheid en duizeligheid gemeld. Soms kunnen braken, obstipatie, zweten, droge mond, hoofdpijn en een beneveld gevoel optreden. Zelden kunnen gevolgen voor de bloedsomloop (palpitatie, tachycardie, orthostatische hypotensie of cardiovasculaire collaps) voorkomen. Deze ongewenste bijwerkingen kunnen met name optreden bij intraveneus gebruik en bij patiënten die onder lichamelijke stress staan. Braakneigingen, gastro-intestinale irritaties (bijvoorbeeld druk op de maag, gevoel van volheid) en huidreacties (bijvoorbeeld pruritis, huiduitslag, urticaria) kunnen optreden. Zeer zelden zijn motorische slapte, veranderingen van de eetlust, wazig zien en mictiestoornissen (moeite met urinelozing en urineretentie) waargenomen. Diverse psychische bijwerkingen kunnen in zeldzame gevallen optreden, die wat betreft sterkte en soort van persoon tot persoon (al naar gelang persoonlijkheid en duur van de medicatie) kunnen variëren. Daaronder vallen stemmingsveranderingen (meestal vrolijke stemming, soms dysforie), veranderingen in de activiteit (meestal vermindering, soms stijging) en veranderingen van de cognitieve en sensorische capaciteit (bijvoorbeeld vermogen om beslissingen te nemen, waarnemingsstoornissen). Allergische reacties (bijvoorbeeld dyspnoe, bronchospasmen, hijgen, angioneurotisch oedeem) en anafylaxie zijn in zeer zeldzame gevallen gemeld. In enkele gevallen werden convulsies van epileptische aard gemeld. Deze traden echter voornamelijk op na toediening van een hoge dosis tramadol of het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de aanvalsdrempel voor insulten verlagen, of zelf convulsies van epileptische aard induceren (bijvoorbeeld antidepressiva of anti-psychotica). Toename van de bloeddruk en bradycardie zijn gemeld in zeer zeldzame gevallen. Tevens is een verslechtering van astma gemeld, al is geen causaal verband vastgesteld. Respiratoire depressie is gemeld. Bij het aanmerkelijk overschrijden van de aanbevolen dosering en bij het gelijktijdig gebruik van andere centraal remmende stoffen, kan respiratoire depressie optreden. Afhankelijkheid kan optreden. Symptomen welke optreden bij ontwenning, identiek aan de ontwenningsverschijnselen bij opiaten, kunnen zijn: agitatie, angst, zenuwachtigheid, slapeloosheid, hyperkinesie, tremor en gastro-intestinale symptomen. In enkele geïsoleerde gevallen is melding gemaakt van verhoogde leverenzymwaarden wat in verband werd gebracht met het gebruik van tramadol

6 Datum: februari 2019 pagina 6/9 Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering De verschijnselen bij overdosering zijn: braken, miosis, sedatie, stuipen, ademhalingsdepressie en hypotensie, met cardiovasculaire collaps en coma. Respiratoire collaps kan ook voorkomen. Deze verschijnselen zijn typerend voor opioïde analgetica. De behandeling van overdosering bestaat uit het in stand houden van de respiratoire en cardiovasculaire functies. Naloxon kan worden gebruikt om de respiratoire depressie te verminderen; convulsies kunnen worden bestreden met diazepam. Naloxon kan de kans op stuipen verhogen. De behandeling van een acute overdosering met Tramadolhydrochloride door hemodialyse of hemofiltratie alleen is niet zinvol, door de langzame uitscheiding van Tramadolhydrochloride vanuit het serum via deze routes. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: andere opioïden; ATC-code N 02 AX 02. Tramadolhydrochloride is een centraal werkend analgeticum, dat effectief is tegen matige tot ernstige acute en chronische pijn. Tramadolhydrochloride bestaat uit twee enantiomeren. De (+)-isomeer is voornamelijk actief als opiaat met een relatief preferentiële affiniteit voor de µ-opiaatreceptor (20 x hogere affiniteit dan de (-)- isomeer). Ook de (+)-desmethylmetaboliet zal zeker bijdragen aan de werking als opiaat. De metaboliet heeft in vivo een 6 x sterkere affiniteit voor de µ-receptor dan tramadol. In vitro is deze affiniteit 170 x sterker. De (-)-isomeer is actief als remmer van de noradrenaline-heropname en potentieert de analgetische werking van de (+)-isomeer. De bijdrage van de stimulatie van de serotonine vrijzetting wordt gering geacht. Tramadolhydrochloride heeft een analgetisch en antitussief effect. In tegenstelling tot morfine is onderdrukking van de ademhaling een effect dat nauwelijks wordt waargenomen bij therapeutische doseringen. Ook de invloed op de gastro-intestinale motiliteit en op het cardiovasculaire systeem is gering bij deze doseringen. Pediatrische populatie Effecten van enterale en parenterale toediening van tramadol zijn onderzocht in klinische studies met meer dan 2000 pediatrische patiënten met een leeftijd gaande van pasgeboren tot en met 17 jaar oud. De indicaties voor pijnbehandeling onderzocht in deze studies zijn onder andere pijn na operatie (vooral abdominaal), na chirurgische tandextracties, na botbreuken, brandwonden en trauma s evenals andere pijnlijke aandoeningen die waarschijnlijk analgetische behandeling vereisen gedurende minstens 7 dagen. Voor enkelvoudige doses tot 2 mg/kg of meervoudige doses tot 8 mg/kg per dag (tot een maximum van 400mg per dag) werd de werkzaamheid van tramadol beter bevonden dan placebo, en beter of gelijk aan paracetamol, nalbufine, pethidine of laag gedoseerde morfine. De uitgevoerde studies bevestigden de werkzaamheid van tramadol. Het veiligheidsprofiel van tramadol was vergelijkbaar in volwassen en pediatrische patiënten ouder dan 1 jaar (zie rubriek 4.2). 5.2 Farmacokinetische eigenschappen

7 Datum: februari 2019 pagina 7/9 Tramadolhydrochloride wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. Ook na rectale toediening wordt Tramadolhydrochloride volledig geabsorbeerd, zij het langzamer. De absolute biologische beschikbaarheid is 60-95%, zowel na orale als na rectale toediening (gemiddeld ± 72% en 78%, respectievelijk). Maximale serumspiegels worden bereikt na ca. 1 en 3 uur, respectievelijk. Na intramusculaire toediening wordt de maximale serumspiegel bereikt na 45 minuten en komt 100% biologisch beschikbaar. De stof heeft een grote weefselaffiniteit: het verdelingsvolume is 203 ± 40 liter. De eiwitbinding bedraagt 20%. Tramadolhydrochloride passeert de bloed-hersen-barrière en de placenta. De uitscheiding van Tramadolhydrochloride of de metabolieten in de moedermelk is gering (± 0.1%). Tramadolhydrochloride wordt met name gemetaboliseerd door demethylering gevolgd door glucuronidering van de O-desmethyl-metaboliet. Alleen het O-desmethyl-tramadol is farmacologisch actief. De remming van één of beide soorten iso-enzymen CYP3A4 en CYP2D6 die een rol spelen bij de biotransformatie van tramadol kan van invloed zijn op de plasmaconcentratie van tramadol of de actieve metaboliet ervan. Tramadolhydrochloride en de metabolieten worden nagenoeg compleet via de nier uitgescheiden, waarvan ongeveer 10% als onveranderd farmacon. De eliminatiehalfwaardetijd van zowel Tramadolhydrochloride als de metabolieten bedraagt ongeveer 6 uur, zowel in jonge vrijwilligers als in oudere patiënten. Daar Tramadolhydrochloride zowel metabool als renaal wordt geklaard, is verlenging van de halfwaardetijd te verwachten bij hepatische of renale insufficiëntie. In die gevallen is de halfwaardetijd verdubbeld. Bij gelijktijdige lever- en nierinsufficiëntie dient het gebruik van Tramadolhydrochloride te worden vermeden. Pediatrische populatie De farmacokinetiek van tramadol en O-desmethyltramadol na enkelvoudige dosis en meervoudige doses orale toediening aan patiënten van 1 tot en met 16 jaar waren vergelijkbaar met deze in volwassenen, wanneer een aangepaste dosis werd gegeven per lichaamsgewicht, maar met een hogere tussen-proefpersoon variabiliteit in kinderen van 8 jaar en jonger. In kinderen jonger dan 1 jaar, werd de farmacokinetiek van tramadol en O-desmethyltramadol onderzocht, maar niet volledig gekarakteriseerd. Informatie afkomstig uit studies in deze leeftijdsgroep geeft aan dat de vormingssnelheid van O-desmethyltramadol via CYP2D6 continu toeneemt bij pasgeborenen, en niveaus van CYP2D6 activiteit zoals bij volwassen worden verondersteld te worden bereikt rond de leeftijd van 1 jaar. Daarenboven kunnen immature glucuronidatiesystemen en een immature nierfunctie resulteren in trage eliminatie en accumulatie van O-desmethyltramadol in kinderen tot 1 jaar. 5.3 Gegevens uit preklinische veiligheidsonderzoek Geen bijzonderheden

8 Datum: februari 2019 pagina 8/9 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen capsule inhoud dibasisch calciumfosfaat colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat capsule wand gelatine titaandioxide (E171) drukinkt (voor opdruk T50 ) schellak ijzeroxide zwart (E172) propyleenglycol ammoniumhydroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakking à 20 en 30 capsules. Verpakt in PVC/PVDC/Al doordrukstrips à 10 capsules. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Mylan B.V. Dieselweg LB Bunschoten 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG

9 Datum: februari 2019 pagina 9/9 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENING VAN DE VERGUNNING Datum eerste verlening van de vergunning:11 juni 1996 Datum laatste verlenging van de vergunning: 11 juni DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 14 februari