Farmacologie van de hypnotica
|
|
- Augusta van Beek
- 6 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 Farmacologie van de hypnotica Het idelale intraveneuze hypnoticum bestaat niet alhoewel de moderne hypnotica een aantal van de kenmerken ervan combineren. Eigenschappen van het ideale intraveneuze hypnoticum zijn de volgende: is stabiel in oplossing veroorzaakt geen pijn bij injectie, geen vene- of weefsel-irritatie veroorzaakt geen histaminevrijzetting of allergische reacties heeft een snelle werking veroorzaakt geen excitatieverschijnselen zoals hik, spiertrekkingen of hypertonie is niet epileptogeen wordt snel gemetaboliseerd tot inactieve substanties en accumuleert niet na herhaalde toediening of langdurig infuus wordt gekenmerkt door een stijle dosis-respons relatie, zodat kleine veranderingen in de concentratie grote veranderingen in de diepte van de anesthesie veroorzaken (dieper slapen of ontwaken) heeft minimale cardiocirculatoire en respiratoire neveneffecten veroorzaakt geen stijging van de intracraniële druk wordt gevolgd door een snel en volledig ontwaken zonder kater zelfs na langdurige toediening veroorzaakt geen nausea en braken, psychomimetische effecten, hoofdpijn, vertigo of sedatie tijdens de recovery. De zoektocht naar het ideale hypnoticum heeft een groot aantal producten opgeleverd waarvan vele in onbruik zijn geraakt omwille van majeure tekortkomingen. Andere worden slechts beperkt gebruikt voor specifieke indicaties. Werkingsmechanismen Het voornaamste werkingsmechanisme van de meeste intraveneuze hypnotica in het centrale zenuwstelsel berust op de interactie met het inhibitorische gamma amino boterzuur (GABA) neurotransmittor systeem. GABA, de voornaamste inhibitorische neurotransmittor, regelt de transmembranaire chloride conductantie via de transmembranaire GABAA receptor. Door een verhoogde chloride invoer intracellulair wordt het intracellulaire milieu meer electronegatief (gehyperpolariseerd) zodat celdepolarisatie (en dus prikkelgeleiding) minder waarschijnlijk wordt. De GABAA-receptor bestaat uit vijf verschillende glycoproteïne-subunits en de verschillende hypnotica kunnen aan verschillende subunits binden. Meestal maken zij de receptor-activatie door GABA meer efficiënt alhoewel sommige (afhankelijk van de concentratie) ook rechtstreeks de GABA-receptor kunnen activeren. De benzodiazepines binden aan een specifieke bindingsplaats van het GABA-receptorcomplex. Het spectrum van hun werking (van axiolyse, anticonvulsief effect, sedatie tot slaap) is afhankelijk van de affiniteit voor verschillende receptorsubtypes en vooral van de graad van receptorbezetting. Barbituraten blijken de dissociatiegraad van GABA met zijn receptor te verminderen zodat de GABA-geactiveerde opening van het chloride-kanaal langer duurt. Ook etomidate en propofol hebben hun aangrijpingspunt op het GABA-receptor-complex. Ketamine heeft een ander werkingsmechanisme en veroorzaakt daardoor ook een heel ander type van bewusteloosheid: het veroorzaakt een functionele dissociatie tussen het thalamocorticale en het limbische deel van de hersenen, een toestand die men dissociatieve
2 anesthesie heeft genoemd en wordt gekenmerkt door het feit dat de input van signalen van de zintuigen en de pijnbanen wordt geblockeerd ergens op het thalamische niveau, terwijl het limbische systeem (dromen - affectieve gewaarwordingen) actief bijft. Ketamine blockeert vooral het excitatorische systeem van de hersenwerking (in tegenstelling tot de andere hypnotica die het inhibitorische systeem activeren). Het oefent zijn antagonistisch effect uit ter hoogte van de NMDA-receptor, één van de belangrijkste excitatorische receptoren waar glutamaat en aspartaat de normale agonisten zijn. (Over-activatie van de NMDA-receptor door verhoogde glutamaat vrijzetting speelt onder andere een belangrijke rol in de postischemische geprogrammeerde neuronale celdood.) Farmacologie van de moderne hypnotica Barbituraten: thiopental (Pentothal) en methohexital (Brietal) Chemische structuur en fysische eigenschappen. O N CH 3 CH 2 CH 3 (CH 2 ) 2 CH S CH3 O N O N CH 3 CH 2 CHCH 2 CH 3 (CH 2 )CCH O CH3 O Twee barbituraten worden nog gebruikt in de anesthesie: thiopental (Pentothal) en methohexital (Brietal). Thiopental is een thio-barbituraat, d.w.z. de chemische structuur bevat een S-atoom; methohexital is een oxybarbituraat (cfr. figuur). De aanwezigheid van een S-atoom is N
3 verantwoordelijk voor de snelle werking van thiopental; bij methohexital is de aanwezigheid van een methylgroep in positie 1 de snelheidsbepalende factor. Barbituraten bestaan uit stereoisomeren. Alhoewel de l-isomeer van thiopental tweemaal meer potent is dan de d-isomeer bestaat thiopental uit het racemisch mengsel. Methohexital heeft 4 stereoisomeren. De -1-isomeer is 4 maal potenter dan de -1 isomeer maar veroorzaakt sterke motorische excitatie. Daarom bestaat methohexital uit een mengsel van de -1 en -2 isomeren. Thiopental en methohexital zijn beschikbaar als natriumzouten (wit poeder) en moeten worden opgelost in fysiologisch zout of water. De meest gebruikte concentraties zijn 2.5 % thiopental (25 mg/ml) en 1 % methohexital (10 mg/ml). De oplossing blijft hoogstens een paar weken stabiel. Indien de barbituraten worden toegevoegd aan Ringer s lactaat of aan een zure infuusoplossing, of samen worden toegediend met medicatie met zure ph kan precipitatie en verstopping van het infuus optreden. De oplossing van thiopental is erg alkalisch (ph >10) en paraveneuze inspuiting kan ernstige weefselnecrose veroorzaken. Methohexital 1 % is op dit vlak veel minder gevaarlijk. Intra-arteriële injectie van thiopental kan ernstige necrose in het dependente vaatgebied veroorzaken door neerslaan van kristallen en thrombosevorming. Metabolisme en farmacokinetiek Thiopental wordt in de lever gemetaboliseerd tot hydroxy-thiopental en het carboxylzuurderivaat, moleculen die bijna geen hypnotische activiteit hebben. Bij toediening van een grote dosis kan desulfiratie plaats vinden met de vorming van pentobarbital, zelf een hypnoticum. Het beëindigen van het hypnotische effect van een enkelvoudige dosis thiopental is te wijten aan redistributie; de eliminatie clearance is immers laag (3.4 ml/kg/min) en weerspiegelt de lage hepatische extractie-ratio. De lage clearance heeft tot gevolg dat het terminale half-leven lang is (t1/2 12 uur). Een laag albumine gehalte (nierziekte bij voorbeeld) verhoogt de vrije fractie en dus ook de gevoeligheid van de patiënt voor het effect. Bij toediening van een langdurig infuus in hoge dosis is de metabole capaciteit voor thiopental verzadigd en verloopt het metabolisme volgens een zero-orde kinetiek (cfr. supra). Het kan dan heel lang duren eer het centrale effect verdwijnt (de patiënt ontwaakt). Methohexital wordt door de lever omgezet in niet-actieve hydroxyl-derivaten. De eliminatieclearance is hoger dan deze van thiopental (11 ml/kg/min), de hepatische extractie ratio intermedair en het eliminatie half-leven korter (t1/2 4 uur). Klinisch gebruik Bij de gezonde volwassene bedraagt de inductiedosis thiopental 3-5 mg/kg; voor kinderen is de dosis iets hoger 5-6 mg/kg, voor baby s 6-8 mg/kg. Premedicatie, hoge leeftijd en invaliderende ziektetoestanden verlagen de inductiedosis met %. Een dosis methohexital van 1.5 mg/kg is equivalent met 4 mg/kg thiopental. Het feit dat de inductiedosis voor barbituraten op hogere leeftijd kleiner is, is te wijten aan een daling an het centrale distributievolume (waardoor de piek-concentratie na inspuiten relatief hoger is) en een vertraagde redistributie van het eerste (vaatrijke weefsels) naar het tweede compartiment (spieren). Thiopental wordt gezien zijn ongeschikt farmacokinetisch profiel zelden gebruikt om de narcose te onderhouden. Indien men dit toch zou wensen te doen is de typische infuussnelheid 2-4 mg/kg/uur (plasmaconcentratie g/ml). Thiopentalinfusen worden soms wel gebruikt om moeilijk te behandelen stijging van de intracraniële druk of status epilepticus te behandelen: dan is de infuussnelheid 3-5 mg/kg/uur (plasmaconcentratie g/ml). Een isoelectrisch EEG bekomt men met een plasmaconcentratie tussen µg/ml. Methohexital kan wel worden gebruikt om de narcose te onderhouden zonder dat dit leidt tot ondoenbaar lange ontwaaktijden (cfr. de context-sensitive half-life). De infuussnelheid is dan g/kg/min en de plasmaconcentratie 3-5 g/ml.
4 Centraal zenuwstelsel Barbituraten veroorzaken een dosis-afhankelijke daling van het cerebrale metabolisme (CMR) en de cerebrale bloedflow (CBF). De daling in het zuurstofverbruik bereikt een maximum (- 55%) als het EEG isoelektrisch is. De daling can het cerebrale bloedvolume (CBV) die gepaard gaat met de afname van de CBF veroorzaakt een daling van de intracraniële druk (ICP) vooral indien de cerebrale compliance gestoord is. Dit vindt een toepassing in het gebruik van thiopental om hersenrelaxatie te bekomen tijdens hersenchirurgie en in de behandeling van therapie-resistente ICP-stijgingen na schedeltrauma. Indien preventief en in hoge dosis (isoelectrisch EEG) toegediend geven barbituraten (thiopental en pentobarbital) een zekere graad van neuroprotectie in geval van focale hersenischemie, dit althans bij proefdieren. Volgens de meeste auteurs speelt de daling van het zuurstofverbruik in de zones van relatieve ischemie een rol bij de neuroprotectie (minder aanvoer nodig), alhoewel alternatieve mechanismen ook een rol kunnen spelen (inverse steal of Robin Hood-effect, free-radical-scavenging, NMDA-receptor-blockade...). Bij de mens is er maar één studie die een zekere graad van neuroprotectie aantoont, namelijk in het specifieke geval van openhartchirurgie met normotherme cardiopulmonaire bypass (de Nüssmeyer studie). De resultaten van deze studie konden echter niet herhaald worden indien gebruik werd gemaakt van moderne technieken voor de cardiopulmonaire bypass. Nochtans wordt thiopental soms nog gebruikt als neuroprotectief agens bij een geplande periode van hersenischemie (temporaire clip tijdens aneurysmachirurgie, diepe hypothermie met circulatiestilstand...). De grote dosis die nodig is veroorzaakt echter vaak hemodynamische instabiliteit en de efficiëntie is onzeker. Barbituraten veroorzaken dosis-dependente veranderingen van het EEG. Thiopental heeft sterke anticonvulsieve activiteit en een infuus wordt soms gebruikt ter behandeling van therapie-resistente status epilepticus. Methohexital kan aanleiding geven tot spike-activiteit (epileptiforme EEG-activiteit) bij voorbeschikte patiënten (epilepsie). Ook myocloniën en willekeurige spierbewegingen zonder epileptiforme EEG-activiteit komen frequent voor na methohexital. De excitatorische verschijnselen treden minder op bij gebruik van hogere doses. Respiratoir systeem Barbituraten veroorzaken dosis-dependente respiratoire depressie. Broncho- en laryngospasme na inductie met barbituraten zijn meestal het gevolg van een voortijdige manipulatie van de luchtweg, hoewel histamine-vrijzetting soms ook een rol speelt. De laryngeale reflexen zijn meer actief na een inductie met thiopental dan na propofol. Cardiovasculair systeem Barbituraten verminderen het hartdebiet, de perifere vaatweerstand en de veneuze tonus en bij gevolg de bloeddruk. De daling van het hartdebiet is te wijten aan vermindering van de myocardcontractiliteit en een vermindering van de veneuze retour als het gevolg van een dilatatie van de capacitantievaten. De bloeddrukdaling is vaak minder ernstig na methohexital omwille van de meer uitgesproken reflex-tachycardie. De cardiovasculaire veranderingen zijn vooral belangrijk bij oudere patiënten en in geval van een verminderde cardiale reserve. Propofol Chemische structuur en fysische eigenschappen
5 Propofol, 2,6-di-isopropylfenol, is onoplosbaar in water. Daarom wordt de molecule opgelost in een vetemulsie. Het oorspronklijke product, Diprivan, wordt opgelost in Intralipid (10%: soya-olie 10 %, glycerol 2.25 %, eierlecithine 1.2 %), heeft een ph heeft van 7 en een propofolconcentratie van 1% of 2% (10 of 20 mg/ml). EDTA wordt bijgevoegd omwille van het bacteriostatische effect. Omwille van de hoge lipidenload die gepaard gaat met langdurige infusen (hyperlipidemie) is er ook een 2 % oplossing beschikbaar (20 mg/ml) vooral voor langdurige infusen Diprivan wordt best niet gemengd met andere medicatie. De oplossing is een goede voedingsbodem voor bacteriën en moet daarom met de nodige asepsie worden behandeld. De inspuiting van propofol is frequent pijnlijk, alhoewel de infusie van het oplosmiddel pijnloos is. De pijn is te wijten aan vrije propofol moleculen. Inspuiten van een kleine dosis xylocaïne is meestal efficiënt om dit pijnprobleem te voorkomen. Na verstrijken van het octrooi werden andere emulsies van propofol beschikbaar. De meest courante bevatten metabisulfiet in plaats van EDTA. Er worden ook studies uitgevoerd met propofolemulsies die medium chain triglyceriden bevatten, propofol in nano-emulsies, en propofol opgelost in B-cyclodextrines, met de bedoeling sommige negatieve eigenschappen van het oorspronkelijke product te voorkomen. Er bestaat ook een wateroplosbare prodrug, fospropofol (fospropofol disodium), die trager werkt (moet immers in het lichaam omgezet worden tot propofol) met als indicatie sedatie door anesthesisten (niet in België op de markt).
6 Metabolisme en farmacokinetiek De farmacokinetiek van propofol kan worden beschreven aan de hand van een driecompartimenteel systeem. Aanvankelijk berekende men enorm hoge clearance-waarden L/min - dit is hoger dan de leverbloedflow! - en korte plasma half-lifes 1-3 uur. Waarschijnlijk maakte men een methodologische fout door het gebruik van te korte samplingtijden bij de proefpersonen. Als gevolg van de grote lipofiliciteit van propofol blijft het vetweefsel ook nog na langdurige infusen in staat moleculen op te nemen, waardoor men nog in de redistributiefase is, en de plasmaconctratie sneller blijft dalen dan door elimniatie uit het lichaam alleen. Vanuit deze vetdepo sl komt er gedurende lange tijd nog propofol vrij die aanleiding geeft tot zeer lage plasmaconcentraties die geen sedatief effect meer hebben. Latere onderzoeken met verlengde infusen leverden plasma-half-lifes tot 23 uur. Het korte plasmacontext-half-life is te verklaren op dezelfde wijze en geeft aan dat propofol uiterst geschikt is voor toediening als intraveneus infuus. Het Vss bedraagt L. De keo is 0.29 /min en de t1/2keo 2.4 min, berekeningen gemaakt aan de hand van het EEG-effect. Lever- en nieraandoeningen hebben weinig invloed op de kinetiek van propofol. Leeftijd daarentegen wel: boven 60 jaar daalt het centrale distributievolume en de clearance. Propofol wordt gemetaboliseerd tot inactieve, wateroplosbare sulfaat- en glucuronzuurmetabolieten. Klinisch gebruik Propofol neemt een belangrijke plaats in zowel als inductie-hypnoticum als voor het intraveneuze onderhoud van anesthesie en sedatie. De inductiedosis varieert tussen 1.2 en 2.5 mg/kg volgens de leeftijd en de fysisieke toestand van de patiënt. Het therapeutisch venster voor slaap variëert terk (2-8 µg/ml) volgens de leeftijd, de fysieke toestand and vooral de geassociëerde medicatie (opiaten, volatiele anesthetica, lachgas...). De gemiddelde infuussnelheid die nodig is om deze concentratie te bereiken bedraagt 6-12 mg/kg/uur ( µg/kg/min). De meeste patiënten worden wakker wanneer de plasmaconcentratie daalt onder 1.5 µg/ml. Sedatie wordt bekomen met plasmaconcentratie µg/ml en een infuussnelheid van mg/kg/uur (25-75 µg/kg/min). Speciaal gemerkte voorgevulde spuiten werden ontwikkeld door Astra-Zeneca om propofol toe te dienen volgens het princiepe van target concentration controlled infusions bij middel van een door een computerprogramma gestuurde spuitpomp (Diprifusor). Later werd deze techniek meer populair, vooral in Europa, en is de toepassing van target control infusions in de kliniek niet meer beperkt tot de Diprifusor. De inductiedosis (3-4 mg/kg) en het onderhouds-infuus bij kinderen is hoger. Er dient te worden opgemerkt dat het gebruik van propofol bij kinderen jonger dan 3 jaar niet wordt aangeraden omwille van enkele gevallen van langdurige hypertonie en athetose. Bij sedatie met propofol-infuus van kleine kinderen met acute respiratoire infectie op intensieve zorgen werden bovendien enkele gevallen van cardio-circulatoir falen en dood beschreven. Later werd dit syndroom bekend als propofol infusion syndroom. Het komt sporadisch voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen na vrij langdurige infuustoedieningen aan relatief hoge dosis. Milde vormen worden gekenmerkt door een progressieve metabole acidose die verdwijnt bij stoppen van de toediening van propofol. In ernstige vormen treedt rhabdomyolyse op en uiteindelijk circulatoir falen. De oorzaak van het syndroom is niet bekend maar de meeste onderzoekers denken dat het te maken heeft met de invloed van propofol op de oxidatieve keten van de mitochondria. Genetische verschillen zouden kunnen verklaren dat niet iedereen even vatbaar is voor het syndroom. Propofolanesthesie wordt gevolgd door een snel en volledig ontwaken zonder hang-over. Lage concentraties geven een subjectief gevoel van welbehagen en kunnen sexuele fantasiën induceren. Amnesie is niet gegarandeerd bij sedatieve concentraties.
7 Centraal zenuwstelsel Propofol veroorzaakt een concentratie-afhankelijke daling van CMR en CBF met een maximum (-55%) wanneer het EEG isoelektrisch wordt. De autoregulatie en de CO2 gevoeligheid van de CBF blijven bewaard. De ICP daalt, doch de soms belangrijke daling van de arteriële druk kan een probleem vormen voor de cerebrale perfusiedruk (CPP = MAP - ICP). Hoewel er aanduidingen bestaan voor neuroprotectieve activiteit zijn de dierexperimenten minder conclusief dan voor thiopental. De EEG veranderingen geïnduceerd door propofol zijn analoog aan deze die worden waargenomen met thiopental. Myocloniën zonder epileptiforme EEG-activiteit worden soms waargenomen bij inductie. Hypertonie, in het bijzonder opisthotonus, wordt zelden waargenomen, en dan vooral bij kinderen. Propofol heeft sterke anticonvulsieve eigenschappen, alhoewel ook zeldzame gevallen van propofol-geïnduceerde epilepsie werden beschreven. Niettemin wordt propofol soms gebruikt in de behandeling van therapie-resistente status epilepticus. Respiratoir systeem Propofol veroorzaakt respiratoire depressie. Na inductie treedt apnoe op bij ongeveer 30% van de patiënten. Zowel de CO2-gevoeligheid als de respons op hypoxie zijn verminderd, zelfs bij een sedatief infuus; saturatiemeting en zuurstofsupplementen zijn daarom noodzakelijk. Propofol heeft weinig invloed op de bronchiale tonus in geval van chronisch obsrtuctief longlijden. Propofol (zoals de andere intraveneuze hypnotica) inhibeert de pulmonaire hypoxische vasoconstrictie niet en geeft dus geen toename van de pulmonaire shunt (in tegenstelling tot volatiele anesthetica). Propofol onderdrukt de laryngeale reflexen, wat het tot het eerste keuze hypnoticum maakt (in combinatie met een snel-werkend opiaat) wanneer men een larynxmasker wil plaatsen zonder curarisatie. Cardiovasculair systeem De cardiovasculaire effecten van propofol zijn meer uitgesproken dan deze van thiopental. De bloeddrukdaling is het gevolg van zowel een daling van de perifeer vasculaire weerstand als van het hartdebiet (gevolg van zowel een daling van de veneuze retour als myocarddepressie). De cardiovasculaire effecten zijn het gevolg van een vermindering van de sympathische activiteit en een rechtstreeks effect op de gladde spiercel en de myocardcel. Propofol verandert het baroreflex-mechanisme in die zin dat eenzelfde daling van de bloeddruk minder toename van de hartfrequentie tot gevolg heeft; dit accentueert natuurlijk de bloeddrukdaling. De cardiovasculaire effecten zijn vooral uitgesproken bij oudere patiënten. Propofol vermindert het myocardzuurstofverbruik en veroorzaakt vasodilatatie van de coronaier arteries, althans in geïsoleerde harten. Andere Propofol heeft anti-emetische eigenschappen, zelfs aan subsedatieve concentraties. De incidentie van nausea en braken is dan ook lager na een intraveneuze anesthesie met propofol dan na volatiele anesthetica en laag-gedoseerde propofolinfusen werden soms gebruikt als antiemetische therapie bij chemotherapie (voor de introductie van setronen). Propofol is veilig voor patiënten met maligne hyperthermie.
8 Benzodiazepines: midazolam (Dormicum), diazepam (Valium), lorazepam (Temesta) en de antagonist, flumazenil (Anexate) Chemische structuur en fysische eigenschappen Drie inspuitbare benzodiazepines worden nog veel gebruikt in de anesthesie: diazepam (Valium), lorazepam (Temesta), en vooral midazolam (Dormicum),. Diazepam en lorazepam zijn niet wateroplosbaar, injectie is pijnlijk en de absorptie na intramusculaire injectie onvoorspelbaar. Diazepam bestaat ook in een emulsie-preparatie (Dazemuls) die minder venoirriterend is doch gekenmerkt wordt door een licht verminderde biologische beschikbaarheid. Midazolam is water-oplosbaar in zuur milieu (ph 3.5). Deze oplossing veroorzaakt geen pijn bij injectie en wordt ook intramusculair goed geresorbeerd en verdragen. Bij fysiologische ph ondergaat midazolam een intramoleculaire sterische verandering en wordt de molecule meer vetoplosbaar waardoor midazolam toch snel werkt (in tegenstelling met lorazepam bv.) Midazolam kan worden opgelost met de meeste infuusoplossingen, in tegenstelling tot diazepam. Metabolisme en farmacokinetiek Diazepam wordt gemetaboliseerd tot actieve metabolieten (desmethyldiazepam, methyloxazepam, oxazepam) die het sedatieve effect nog verlengen. Medicatie die interfereert met de oxidatie (zelfde CYP) kan de werkingsduur van benzodiazepines verlengen; een voorbeeld is de interactie met cimetidine. Het half-leven van diazepam is verlengd bij leverinsufficiëntie en oudere mensen; nierinsufficiëntie verhoogt in tegendeel de clearance omdat de vrije fractie toeneemt. Lorazepam wordt geconjugeerd tot het inactieve glucuronide. Leeftijd en nierinsufficiëntie hebben weinig invloed op de clearance van lorazepam, leverinsufficiëntie daarentegen wel. Midazolam ondergaat extensieve hydroxylatie. De voornaamste metaboliet, 1- hydroxymethylmidazolam, heeft enige centrale activiteit, doch de renale excretie gebeurt snel. De clearance van midazolam is vijfmaal groter dan deze van lorazepam en tienmaal groter dan die van diazepam. Leeftijd heeft weinig invloed op het eliminatie half-life. Midazolam wordt beschouwd als kortwerkend, lorazepam intermediair, en diazepam als langwerkend. Aangezien het distributievolume ongeveer identiek is, is het verschil in eliminatie half-leven ( uur voor midazolam, uur voor lorazepam en uur voor diazepam) te wijten aan verschillen in de clearance (respectievelijk , , en ml/kg/minuut). De context-sensitive half-lifes gedragen zich zoals de eliminatie-half-lifes, en enkel midazolam komt in aanmerking om als langdurig infuus te worden gebruikt. Klinisch gebruik
9 Benzodiazepines hebben een breed spectrum van activiteit: anxiolyse, amnesie, sedatie, hypnos, anticonvulsief effect, spierverslapping van centrale oorsprong. De benzodiazepines verschillen in potentie voor de verschillende aspecten van hun farmacologische activiteit: sommige zijn vooral goeie anxiolytica, andere hebben meer sedatief effect... Voor ieder product is de activiteit bovendien afhankelijk van de dosis: een kleine dosis geeft vooral anxiolyse, een grotere dosis amnesie en sedatie, nog een hoger dosis hypnos... Het effect hangt af van de affiniteit voor het receptor-subtype en de graad van receptorbezetting. In de anesthesie worden benzodiazepines vooral gebruikt als adjuvantia, omwille van de anxiolyse, de amnesie en de sedatie, en veel minder als inductiemiddel. De amnesie is enkel anterograad, nooit retrograad: toediening na een awareness episode zal dan ook meestal recall niet voorkomen. Midazolam mg/kg per os is een goed premedicans voor kinderen. Het piekeffect na per orale toediening treedt vrij snel op (30 min) en de werkingsduur is vrij kort (60-90 min): timing van de premedicatie is dus belangrijk. Merk op dat de per orale dosis aanzienlijk hoger is dan de parenterale dosis ( mg/kg), wat duidt op een belangrijk first pass-effect. Andere benzodiazepines, p.o., worden veelvuldig gebruikt als anxiolytisch-sedatief premedicans (Xanax, Temesta...) voor volwassenen. In de cardioanesthesie is de dosis hoger (bij voorbeeld Temesta mg/kg), niet alleen om meer sedatie te verkrijgen, maar vooral omdat de amnesie een zeer belangrijke component is van de anesthesie. Midazolam wordt ook gebruikt als intraveneuze dosis onmiddellijk voor de eigenlijke inductie, dit om de dosis van het eigenlijke hypnoticum (veelal propofol) in belangrijke mate te kunnen verminderen, dit als gevolg van de synergie tussen beide agentia. Ook voor het onderhoud van de narcose kan men gebruik maken van de synergie tussen benzodiazepines en hypnotica, en zo kan men bovendien de kans op recall verminderen. Als inductiemiddel is het effect van benzodiazepines minder voorspelbaar als dit van de meer specifieke hypnotica. Bovendien is de tijd tot hun piekeffect langer. Het half-life voor de equilibratie tussen de plasmaconcentratieverandering en het EEG effect van midazolam is 2-3 min (t1/2 keo). Waar inductie met diazepam of midazolam mogelijk is, is de tijd tot piekeffect voor lorazepam te lang om het te gebruiken als inductiemiddel. Het therapeutisch venster voor bewusteloosheid met midazolam bedraagt ng/ml en de patiënt wordt wakker wanneer de concentratie lager is dan 50 ng/ml. De inductiedosis voor midazolam bedraagt mg/kl. Een infuussnelheid van µg/kg/min is nodig om de plasmaconcentratie boven 50 ng/ml te houden. Lagere infuussnelheden zijn voldoende om amnesie te bekomen. Langdurige infusen of hogere infuussnelheden geven aanleiding tot accumulatie en laattijdig ontwaken (cfr. het context-sensitive half-life). Centraal zenuwstelsel Benzodiazepines verminderen het CMR en de CBF, doch het plateau van de concentratie-effect relatie ligt iets lager dan voor de barbituraten en propofol, zo blijkt althans uit dierexperimenteel onderzoek (maximaal 40% vermindering). Het is dan ook moeilijk of onmogelijk een isoelectrisch EEG te verkrijgen met benzodiazepines. Benzodiazepines zijn efficiënte antiepileptica. Respiratoir systeem Ook benzodiazepines veroorzaken respiratoire depressie, vooral bij respiratoir belaste patiënten. Ook de slikreflex en de hoge luchtwegreflexen (hoesten) worden onderdrukt. Cardiovasculair systeem
10 De cardiocirculatoire veranderingen met benzodiazepines zijn weing uitgesproken en vooral een matige daling van de perifeer vasculaire weerstand wordt waargenomen. De vermindering van preload en afterload kunnen nuttig zijn in geval van hartfalen. Flumazenil In tegenstelling tot andere hypnotica is er voor benzodiazepines een zuivere competitieve antagonist bekend: flumazenil. Flumazenil bezit alle kenmerken van een competitieve antagonist: een realtief korte werkingsduur met gevaar voor resedatie als de nog aanwezige agonist opnieuw de bovenhand neemt. Ook de effecten van een plots wegvallen van de agonist activiteit kunnen gevaarlijk zijn. De cardiovasculaire veranderingen bij antagonisering zijn nochtans relatief beperkt. Wel werd een belangrijke stijging van CMR, CBF en ICP waargenomen bij antagoniseren van de effecten van midazolam bij patiënten met schedeltrauma. Een dosis van 3 mg flumazenil werkt ongeveer 45 tot 90 minuten, maar het effect is natuurlijk afhankelijk van de relatieve concentraties van de agonist en de antagonist. Etomidate (Hypnomidate, Etomidate Lipuro) Chemische structuur en fysische eigenschappen Etomidate is een imidazolderivaat en vormt een apparte chemische klasse onder de hypnotica. Enkel de D-isomeer heeft hypnotische activiteit. Zoals midazolam ondergaat etomidate bij fysiologische ph een chemische verandering (sluiten van een ringstructuur) waardoor de molecule meer lipofiel wordt. De waterige oplossing van etomidate is niet stabiel. De oplossing Hypnomidate (0.2 %, 2 mg/ml) bevat 35 % propyleenglycol wat de oorzaak is van veno-irritatie en pijn bij injectie. Etomidate Lipuro is een formule waarbij etomidate wordt opgelost in een vetemulsie in analogie met propofol; met dit product is er geen pijn bij injectie. Metabolisme en farmacokinetiek De farmacokinetiek kan worden beschreven aan de hand van een drie-compartimenteel systeem. De eliminatie half-life is vrij kort, uur en het context senstive half-life geeft aan dat etomidate zou kunnnen gebruikt worden in infuus. Het Vdss is L/kg en de clearance is groot (18-25 ml/kg/min). Klinisch gebruik De inductiedosis bedraagt 0.2 mg/kg. De aanzet van de anesthesie is snel. Frequent ziet men myocloniën, vooral indien etomidate alleen wordt gebruikt en bij jongere patiënten. Deze myocloniënen zijn waarschijnlijk te wijten aan een onevenwicht tussen de corticale en subcorticale effecten van etomidate, waardoor de corticale onderdrukking van de subcorticale
11 activiteit wegvalt. Nochtans werden in sommige EEG-studies spike-activiteit waargenomen, wat wijst op proconvulsieve eigenschappen. De ontwaaktijd na een enkele bolusdosis is kort en ook na een infuus blijft de recoverytijd aanvaardbaar kort. Het gebruik van infusen werd beperkt tot enkele zeer specifieke indicaties na de ontdekking van het feit dat etomidate enzymen blockeert die tussenkomen in de synthese van cortisol en aldosterone (11 -hydroxylase, CYP11B1, en aldolase, CYP11B2). Hierdoor daalt de cortisolemie gedurende geruime tijd (dagen na een infuus) tot zeer lage waarden. Dit was geassocieerd met verhoogde mortaliteit bij ITE-patiënten die werden gesedeerd met hypnomidate. Een eenmalige dosis blockeert de enzymen gedurende een achttal uur, doch de klinische relevantie hiervan is niet duidelijk. Het therapeutisch venster voor onderhoudsnarcose is ng/ml. Dit kan worden bereikt met het volgende infuusregime: 100 µg/kg/min voor 10 minuten gevolgd door µg/kg/min. Sinds de introductie van propofol is etomidate als onderhoudsinfuus in onbruik geraakt. Centraal zenuwstelsel Ook etomidate verlaagt het CMR, de CBF en ICP. De CPP is beter bewaard dan met barbituraten of propofol wegens de geringe invloed op de bloeddruk. Langdurig gebruik van etomidate is uitgesloten wegens de invloed op de cortisolsynthese. Het gebruik van etomidate als neuroprotectivum is minstens controversieel in het licht van publicaties die aantonen dat de ischemische indices toenemen en de locale zuurstofspanning in de hersenen afneemt wanneer etomidate in ischemische omstandigheden wordt toegediend. Etomidate kan de epileptiforme EEG-activiteit doen toenemen bij epilepsiepatiënten, een eigenschap die kan gebruikt worden om epileptogene foci in het licht te stellen (epilepsiechirurgie). De amplitudo van somatosensorisch geëvoceerde potentialen neemt toe onder invloed van etomidate, een eigenschap die kan gebruikt worden om de monitoring ervan tijdens anesthesie eenvoudiger te maken. Respiratoir systeem Etomidate veroorzaakt geringe respiratoire depressie. Bovendien induceert etomidate geen histaminerelease. Hierdoor is het geschikt voor de inductie van de anesthesie bij asthmatici en polyallergische patiënten. Cardiovasculair systeem Etomidate heeft weinig of geen cardiocirculatoire nevenwerkingen wat het tot keuzeproduct maakt voor de patiënt met gestoorde myocardfunctie. Ook in geval het bewaren van de preoperatieve bloeddruk van cruciaal belang is (carotisstenose vb.) is etomidate aangewezen. Op zichzelf onderdrukt etomidate de circulatoire response op pijnprikkels niet (intubatie!), wat aanleiding kan geven tot hypertensie, tachycardie en eventueel myocardischemie; als gevolg hiervan zal de dosis opiaat gebruikt bij inductie best hoger zijn dan in associatie met andere inductiemiddelen. Andere Etomidate geeft frequent aanleiding tot postoperatieve nausea en braken. De voornaamste indicaties voor het gebruik van etomidate als inductiehypnoticum zijn de polyallergische patiënt, de circulatoir instabiele patiënt en de asthmaticus.
12 Ketamine (Ketalar, Ketanest) Chemische structuur en fysische eigenschappen Ketamine is een arylcyclohexylamine, chemisch verwant met phencyclidine (PCP), een hallucinogeen. De molecule is wateroplosbaar (pka 7.5) en is beschikbaar als een 5 % oplossing (50 mg/ml). De oplossing bevat benzothonium chloride als additivum, wat neurotoxisch is en spinale toediening gecontraïndiceerd maakt. Ketamine komt voor als twee optische isomeren, S(+)- en R(-)-ketamine. De in België beschikbare Ketalar is het racemische mengsel. In sommige landen (Duitsland) is de geïsoleerde S(+)-isomeer beschikbaar, die een 3 maal hogere anesthetische en analgetische activiteit heeft. Hierdoor kan de dosis worden verminderd wat toelaat de ongewenste bijwerkingen (cfr. infra) te beperken. Bovendien gebeurt de hepatische biotransformatie van S(+)-ketamine 20 % sneller, wat een sneller ontwaken als gevolg heeft. Metabolisme en farmacokinetiek Ketamine wordt extensief gemetaboliseerd door het cytochroom P-450 enzymecomplex. De voornaamste metaboliet, norketamine, heeft 1/5 van de activiteit van het racemisch mengsel. De metabolieten worden gehydroxyleerd en geconjugeerd en verder renaal geexcreteerd. Het distributie half-leven bedraagt 11 tot 16 minuten, zodat ketamine na enkelvoudige dosis langer werkt dan de andere hypnotica. De hepatische clearance is hoog (1 L/min), alsook het distributievolume (3 L/kg), resulterend in een eliminatie half-life van 2-3 uur. Klinisch gebruik Ketamine oefent zijn cerebrale activiteit uit door blokkade van de NMDA-receptors. Ketamine produceert bewusteloosheid en analgesie. Deze eigenschappen zijn vooral te wijten aan ketamines activiteit t.h.v. het thalamische en limbische systeem. De bewusteloosheid verschilt grondig van de toestand die optreedt na andere hypnotica en heeft men dissociatieve anesthesie genoemd, omdat het limbische systeem gedissocieerd lijkt van prikkels uit de buitenwereld. Frequent gaat deze toestand gepaard met hallucinaties en dromen. De ogen blijven vaak open, salivatie is frequent (atropine aangewezen) en de patiënt brengt soms klanken voort; reflexen kunnen bewaard blijven. De analgesie tijdens bewusteloosheid is intens en subanesthetische dosissen hebben reeds een analgetisch effect; binding aan de spinale opiaatreceptoren is aangetoond, doch de blockering van de NMDA-receptoren, die ook bij de pijnmodulatie een belangrijke rol spelen, is de voornaamste factor voor de analgetische activiteit. Ketamine werkt ook bij intramusculaire toediening; in een dosis van 4-8 mg/kg induceert het dan bewusteloosheid na een tiental minuten. Deze toedieningsvorm kan interessant zijn indien een intraveneuze toegangsweg moeilijk kan worden aangelegd. De intraveneuze inductiedosis bedraagt mg/kg. De duur van de chirurgische anesthesie is dosis-afhankelijk en bedraagt
13 ongeveer tien minuten na een dosis van 2 mg/kg, doch volledig ontwaken vraagt een dertigtal minuten. Na herhaalde doses neemt de duur van de ontwaakfase toe. Vooral tijdens de ontwaakfase is de patiënt vatbaar voor negatieve suggesties die nachtmerries kunnen induceren. De ongewenste neveneffecten kunnen worden verminderd door de associatie met benzodiazepines of propofol en komen minder voor bij kinderen. Het therapeutisch venster voor het onderhouden van bewusteloosheid bedraagt µg/ml. Een plasmaconcentratie van 0,1 µg/kg geeft reeds een belangrijke analgesie (0.5-2 mg/kg/uur). Ketamine kan worden gebruikt indien er een gekend risico voor maligne hyperthermie bestaat (sommige spierziekten). Centraal zenuwstelsel Ketamine verhoogt de CBF en in zekere mate ook het CMR. Ook de ICP kan toenemen. Deze voor de neuroanesthesie ongewenste effecten kunnen echter worden voorkomen door de associatie andere hypnotica (benzodiazepines bv.), alhoewel het niet heel duidelijk is of dit ook het geval is in aanwezigheid van een verminderde cerebrale compliance (trauma, tumor...). Ketamine wordt daarom meestal beschouwd als gecontra-indiceerd voor neurochirurgie en patiënten met vermoeden van intracraniële overdruk. Niettemin is het niet uitgesloten dat ketamine, of analogen met minder nadelige bijwerkingen, in de toekomst een plaats vinden in de behandeling van hersentrauma en hersenischemie in het licht van een potentieel cerebroprotectieve werking van NMDA-blockade. Respiratoir systeem Ketamine is een goede bronchodilatator en kan worden gebruikt bij de patiënt met actieve asthma. Ketamine geeft bijna geen respiratoire suppressie: de spontane ademhaling en de spiertonus van de luchtweg blijven bestaan en intubatie is niet noodzakelijk. De protectieve luchtwegreflexen blijven beter bewaard dan met andere hypnotica, doch aspiratie van maaginhoud tijdens ketamine-anesthesie is niet uitgesloten. Cardiovasculair systeem Ketamine stimuleert het orthosympathische zenuwstelsel en veroorzaakt dus vaak tachycardie en bloeddrukstijging. Dit kan een negatieve invloed hebben op de myocardzuurstofbalans; gebruik bij coronair patiënten is dan ook relatief gecontraïndiceerd. In contrast met de onrechtstreekse cardiale stimulatie, vermindert ketamine zelf ook de contractiele functie van het hart door een intrinsiek effect; hierdoor komt het dat hartdebiet en bloeddruk kunnen dalen bij patiënten waarbij het orthosympathische zenuwstelsel gedepleteerd is.
14 Farmacologie van de opioïden Classificatie De morfinomimetica worden op verschillende wijzen geclassificeerd. Morfine, codeïne, en papaverine zijn natuurlijk voorkomende opiaten die uit papaver somniferum worden verkregen en nog worden gebruikt in de kliniek. De semi-synthetische opioïden worden verkregen door modificatie van natuurlijk voorkomende opiaten. De synthetische behoren tot vier scheikundige groepen: morfinan-derivaten, difenylpropylamines of methadone derivaten, de benzomorfans en de fenylpiperidinederivaten. Natuurlijke Morfine Codeine Papaverine Thebaine (basismolecule voor productie semisynthetische) Semisynthetische Heroin Dihydromorfone Thebaine derivaten: etorfine, buprenorfine (Temgesic) Synthetische Morfinan serie: levorphanol, buthorphanol Difenylpropylamine serie: methadone Benzomorfinan serie: pentazocine (Fortal) Fenylpiperidine serie: meperidine, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil Een veel gebruikte klinische indeling berust op de aard van receptor-interactie zoals hoger besproken (cfr. farmacodymamische begrippen): Agonisten: codeïne (Demerol), morfine, fentanyl, sufentanil (Sufenta), alfentanil (Rapifen), remifentanil (Ultiva), meperidine (=pethidine, Dolantine), tramadol (Contramal), piritramide (Dipidolor) Partiële agonisten: buprenorphine (Temgesic) Agonist-antagonisten: pentazocine (Fortal), butophanol, nalbuphine, nalorphine Antagonisten: naloxone (Narcan), naltrexone, nalmefene
15 Werkingsmechanisme Pijn, de opiaat-receptor en endogene opioïden Bij weefselbeschadiging wordt het nociceptieve zenuwstelsel geactiveerd. De informatie wordt langs het dorsale ruggemerg en de spinothalamische baan naar de hersenen getransfereerd. Vanuit het spinoreticulaire systeem vindt biofeedback plaats naar het ruggemerg. Hierdoor wordt de nociceptieve perceptie gemoduleerd. Deze modulatie berust oa. door de activatie van de opiaat-receptoren (ontdekt in 1973) door endogene opioïden: de endorphines en enkephalines. Deze endogene morfine-achtige stoffen hebben een inhibitorisch effect op de neurotransmissie van de afferente nociceptieve banen. Men onderscheidt verscheidene endogene opioïden oa. twee alfa-peptiden, nl. methionineenkephaline en leucine-enkephaline, en de endorphines, nl. beta-endorphine en dynorphine (dynorphine komt vooral t.h.v. ruggemerg voor). Naast de modulatie van de nociceptie spelen de endogene opioïden een rol in de centrale regulatie van het cardiocirculatoir stelsel en de hormoonhuishouding. De endorphines zijn grotere moleculen en hebben een lang half-leven. Het zijn in feite neurohormonen. Hun concentratie is bepalend voor de regeling van de tonus van het systeem tijdens stresstoestanden: de endorphine-spiegel neemt bij voorbeeld toe door psychische stress, fysische training, zwangerschap. Endorphine-synthese wordt ook geïnduceerd door accupunctuur en door peri-aqueductale stimulatie waarvan oa. soms wordt gebruik gemaakt in de neurochirurgische pijnbehandeling. De enkephalines zijn korte peptiden, zijn meer verspreid dan de endorphines en hebben een kort half-leven. Release veroorzaakt Ca-afhankelijke depolarisatie van de celmembraan. Enkephalines werken dus als een neurotransmitter. Zowel de endogene als de exogene opioïden binden aan de opiaat-receptor. Vermits de endogene opioïden een brede functie hebben, die zich niet alleen beperkt tot de modulatie van de nociceptie, is het niet verwonderlijk dat de effecten van exogene opioïden zich ook niet beperken tot de analgesie. De brede activiteit van de endorphines verklaart ook de aanwezigheid van opiaatreceptoren in vele delen van het zenuwstelsel, centraal en ook perifeer. Hoge concentraties opiaatreceptoren vindt men in het limbische systeem, de hypothalamus, de mediale thalamus, de peri-aqueductale grijze stof, het extrapyramidale gebied (nucleus caudatus, corpus striatum en putamen), de substantia gelatinosa van het dorsale ruggemerg (efferente pijnmodualtie, spinale en epidurale toediening van opioïden), en het preganglionaire sympathische systeem. De aanwezigheid t.h.v. het extrapyramidale systeem verklaart het optreden van spierrigiditeit bij toediening van sommige opiaten. De aanwezigheid van receptoren t.h.v. de perifere zenuwen vindt bij voorbeeld een toepassing in de intra-articulaire toediening van opiaten. Er bestaan verscheidene subtypes van de opiaat-receptor die bij stimulatie andere effecten resulteren. De verschillende subtypes zijn niet overal evenredig verdeeld in het zenuwstelsel. Liganden, zowel endogene als exogene (farmaca), hebben minder of meer affiniteit voor één of meer subtypes en worden dan ook gekenmerkt door andere (farmacologische) effecten.
16 De mu-receptor: Men onderscheidt de mu 1- en de mu 2-receptor. Mu 1-receptor-activatie geeft supraspinale analgesie, mu 2-receptor-activatie (en/of delta-receptor -activatie) waarschijnlijk vooral ademhalingsdepressie. Helaas zijn er momenteel nog geen selectieve mu 1-receptor-agonisten beschikbaar voor klinisch gebruik. Andere mu-receptor geassocieerde effecten zijn hypothermie, bradycardie, euforie, fysieke afhankelijkheid, miosis, catalepsie, bewegingsonrust, remming van LH en testosteroneproductie, afgenomen gastro-intestinale motiliteit en baroreceptor-inhibitie (hypotensie). De kappa-receptor: Activatie veroorzaakt sedatie, zwakke (vooral spinale) analgesie, dysforie, miosis, afgenomen motorische activiteit, ADH-remming, afname van eetlust. Er bestaan verschillende subtypes waarvan kappa vooral in de hersenen voorkomt en kappa spinaal. De sigma-receptor: Activatie veroorzaakt centrale stimulatie: dysforie en hallucinaties, tachycardie, tachypnoe, mydriasis, nausea, onrust, hypermobiliteit. Geeft geen analgesie. De delta-receptor: Activatie geeft spinale analgesie, stress-geïnduceerde analgesie, vrijzetting van groeihormoon, respiratoire depressie, hyperthermie, remming van de LH- en testosteron-productie, hypotensie. Structuur-activiteit-relatie Ondanks sterke structurele verschillen hebben de opioïden een gemeenschappelijk werkingsmechanisme. Dat bepaalde sterische eigenschappen belangrijk zijn voor de interactie met de receptor blijkt uit het feit dat de meeste opioïden optische isomeren hebben waarvan enkel de links-draaiende isomeer actief is. Essentiële delen van de opiaat-structuur zijn een tertiair N-atoom met positieve lading, en een quaternair C-atoom (C13 in morfine) dat door een ethaan-keten van de N is gescheiden en waarop verder een fenyl-groep is gekoppeld; verder dient het centrum van de aromatische ring zich op 4.55 Angstöm van het N-atoom te bevinden. Morfine bevat ook de fenylpiperidestructuur (een aromatische ring en een zes-ring die 5 C en 1 N bevat). Substitutie van het N- atoom leidt tot agonist-antagonist activiteit. Hydroxylatie in C14 geeft antagonist-activiteit. (a= fentanyl; b= alfentanil; c= sufentanil)
17 Algemene eigenschappen van opioïden Potentie De potentie wordt bepaald door de receptoraffiniteit en de intrinsieke activiteit. De relatieve potentie wordt meestal weergegeven t.o.v. morfine. Een eenvoudige regel voor de relatieve potentie van een aantal belangrijke producten is de volgende: Morfine 1 Alfentanil 30 Fentanyl 120 (~remifentanil) Sufentanil 1200 In de literatuur vindt men echter grote verschillen naargelang het exiperimentele model dat werd gebruikt om de potentie te bepalen. De veiligheidsindex van sufentanil is en van morfine 30. Pethidine heeft een lage veiligheidsindex. Effecten op het zenuwstelsel Sedatie: opioiden hebben een belangrijk sedatief effect. Nausea en emesis: door stimulatie van de chemoreceptor-triggerzone van de area postrema. Spierrigiditeit: bij hoge dosering veroorzaken alle morfinomimetica spierrigiditeit vooral t.h.v. thorax en romp. Het is een centraal effect (nucleus caudatus). Extreme spierrigiditeit kan interfereren met de beademing van de patiënt en kan de intrathorale druk doen stijgen. Miosis: centraal effect. Urineretentie: sfincter-spasmen. Euforie: waarschijnlijk door receptoren t.h.v. limbische systeem. Jeuk: vooral t.h.v. gelaat en neus. Remming hoestprikkel: codeïne in hoestsiropen. Convulsies: zelden of nooit bij mensen, zelfs in de hoogste dosisen. Komt wel voor bij knaagdieren. Respiratoire effecten Alle opiaten hebben een dosis-afhankelijk deprimerend effect op de ademhalingcentra in de medulla en de pons. De CO2-gevoeligheid en de ademhalingsfrequentie nemen af. Bij overdosis ontstaat gasping en tenslotte apnoe. De gevoeligheid van de admhalingscentra aan hypoxie (hypoxic drive) neemt ook af. De helling van de CO2-respons-curve neemt af met toenemende concentratie van opiaten, m.a.w. voor een zelfde CO2 neemt het ademminutenvolume af. Circulatoire effecten De meeste opiaten veroorzaken bradycardie. Pethidine (=meperidine) daarentegen veroorzaakt polsversnelling (omdat de structuur op atropine gelijkt). De bradycardie is te wijten aan de centrale vermindering van sympathische outflow en een cholinergisch effect. Slechts bij zeer hoge dosis zijn de opiaten negatief inotroop. De vermindering van de hartarbeid, die berust op vermindering van de sympathische tonus en de bradycardie, kan worden aangewend als bescherming tegen myocardischemie. De ventrikelfunctie op zichzelf blijft gespaard. Opiaten, vooral sufentanil, morfine en pethidine, kunnen veneuze pooling veroorzaken vooral in het splanchnische gebied. Dit heeft een vermindering van de preload tot gevolg (minder bloed komt terug naar het rechter hart) en eventueel een daling van hartdebiet en bloeddruk. De
18 hypotensie is vooral uitgesproken bij hypovolemie en cor pulmonale. Het gebruik van opiaten bij de behandeling van longoedeem berust ook op de vermindering van de preload. Eventuele histaminevrijzetting, die vooral bij morfine frequent optreedt, kan belangrijke circulatoire effecten hebben. Gastro-intestinale effecten Het gastro-intestinaal systeem bevat belangrijke hoeveelheden opiaat-receptoren. Opiaten veroorzaken vertraagde maagontlediging en afname van de rusttonus en de peristalsis van de darmen. Dit leidt tot constipatie. Sfinkterspasmen kunnen leiden tot galkolieken (sfinkter van Oddi). Bij perorale toediening van opiaten is er een groot first-pass effect: de lever verwerkt een belangrijke fractie van de opiaten in het portale bloed bij de eerste passage. De per orale dosis zal dan ook voor de meeste producten hoger zijn dan de parenterale dosis. Histamine-release Vooral morfine zet histamine vrij wat kan leiden tot bronchospasme, flushing, vasodilatatie, bloeddrukdaling, stijging van de intracraniële druk. Endocriene invloeden Morfinomimetica remmen de stressrespons, d.i.vooral de secretie van catecholaminen en release van ACTH. De productie van LH en TSH wordt geremd en die van GH en ADH gestimuleerd. Onderdrukking van de stress-respons, die een antwoord is van het organisme op de operatieve aggressie, is een belangrijk aspect in het anesthetisch management vooral van de cardiaal belaste patiënt.
19 Vergelijkende farmacokinetiek van de voornaamste opioïden morfine meperidine fentanyl sufentanil alfentanil pka % niet-geïoniseerd bij 23 <10 < De ph 7.4 Octanol/water partitie coëfficiënt % proteïne binding t1/2, min t1/2, min T1/2, uur Vdc, L/kg Vdss, L/kg Clearance, ml/min/kg Hepatic extraction ratio synthetische morfinomimetica zijn veel meer lipofiel dan morfine en pethidine. Zij penetreren dan ook veel sneller door biologische membranen. Het piek-effect van morfine na intraveneuze toediening treedt dan ook pas op na 20 minuten: dit kan leiden tot overdosering indien supplementaire dosisinjecties elkaar te snel opvolgen. Het piek-effect van de synthetische opioïden treedt reeds op na enkele minuten. Ondanks de relatief lagere lipofiliciteit (in vergelijking met sufentanil bij voorbeeld) werkt alfentanil reeds maximaal na 1.5 min, sneller dus dan fentanyl en sufenanil (3-5 min). Dit heeft drie oorzaken. Ten eerste is de nietgeïoniseerde fractie aan ph 7.4 veel groter voor alfentanil gezien zijn pka (die kleiner is dan 7.4 in tegenstelling met de pka van fentanyl en sufentanil). Ten tweede stijgt de concentratie t.h.v. de receptor voor alfentanil sneller, omdat de moleculen omwille van de lagere lipofiliciteit minder diffunderen in het gedeelte van het sterk vethoudende hersenweefsel waar zich geen receptoren bevinden: het hersendistributie-volume is a.h.w. kleiner. Ten derde is het centrale distributievolume (V1) omwille van de kleinere lipofiliciteit kleiner, zodat de bereikte piekconcentratie in het plasma onmiddellijk na injectie relatief hoger is. Alfentanil heeft (op remifentanil na, cfr later.) de kleinste half-waarde tijd en na een enkelvoudige bolusinjectie ook het kortste klinische effect. De korte half-waarde tijd is enkel te wijten aan het kleinere distributievolume gezien de clearance zelfs iets kleiner is dan deze voor fentanyl en sufentanil. Uit de berekende context-sensitive half-lifes (fig.) blijkt dan vooral sufentanil en alfentanil geschikt zijn voor toediening als intraveneus infuus. Het blijkt dat sufentanil iets beter geschikt is voor infusen tot een duur van 8 uur. Voor nog langer durende infusen blijkt dat de tijd nodig om een halvering van de plasmaconcentratie te verkrijgen na het stoppen van het infuus enkel voor alfentanil (en voor remifenatnil, cfr.later) onafhankelijk is van de infuusduur: voor zeer langdurige infusen is alfentanil dus theoretisch althans een betere keuzedan sufentanil (in de praktijk vormt de hoge kostprijs een bezwaar). Na een bolusinjectie van fentanyl is de tijd gedurende de welke een therapeutische plasmaconcentratie wordt aangehouden sterk afhankelijk van de grootte van de bolusinjectie. Hieruit blijkt dat fentanyl enkel als een kort-werkend opiaat kan worden beschouwd indien toegediend in relatief lage dosis. Een grote bolusdosis zorgt voor tamelijk lange effectieve concentraties t.h.v. de receptoren. Remifentanil heeft een kort half-leven dank zij een snelle metabolisatie door esterasen. De klinische werkingsduur van remifentanil wordt dan ook niet bepaald door redistributie maar door metabolisatie. Het context-sesitive half-life van remifentanil bedraagt slechts een zestal minuten en is onafhankelijk van de infuusduur.
Farmacologie van de hypnotica
1 Farmacologie van de hypnotica Het idelale intraveneuze hypnoticum bestaat niet alhoewel de moderne hypnotica een aantal van de kenmerken ervan combineren. Eigenschappen van het ideale intraveneuze hypnoticum
Farmacologie van de opioïden
1 Farmacologie van de opioïden Classificatie De morfinomimetica worden op verschillende wijzen geclassificeerd. Morfine, codeïne, en papaverine zijn natuurlijk voorkomende opiaten die uit papaver somniferum
Farmacologie van de opioïden. Prof. J. Van Hemelrijck
Farmacologie van de opioïden Prof. J. Van Hemelrijck Classificaties Volgens afkomst en chemische structuur Natuurlijke: morfine, codeine (Demerol), papaverine, thebaïne (basis voor semi-synthetische) Semisynthetische:
Intraveneuze Hypnotica
Werkingsmechanisme: de GABA A receptor Intraveneuze Hypnotica J. Van Hemelrijck Pentamere ion-gate receptor Gamma-amino-butyric acid: inhibitorisch systeem Chloride-conductantie stijgt Hyperpolarisatie
Intraveneuze Hypnotica. J. Van Hemelrijck
Intraveneuze Hypnotica J. Van Hemelrijck Werkingsmechanisme: de GABA A receptor Pentamere ion-gate receptor Gamma-amino-butyric acid: inhibitorisch systeem Chloride-conductantie stijgt Hyperpolarisatie
INHOUD Anesthesie. Farmacologie in de Anesthesie : OPIOÏDEN. Geschiedenis terminologie. Geschiedenis terminologie. Papaver somniferum
INHOUD Geschiedenis terminologie Farmacologie in de Anesthesie : OPIOÏDEN Classificatie Werkingsmechanisme Opioïd-receptoren Dr. D. Van Beersel Lessenreeks verdiepende stagiairs 2019 Farmacokinetiek Geschiedenis
Achtereenvolgens zullen we bij de bespreking van de farmacokinetiek het distributievolume, de clearance van een medicament, de verdeling van een
1 2 Achtereenvolgens zullen we bij de bespreking van de farmacokinetiek het distributievolume, de clearance van een medicament, de verdeling van een medicament tussen plasma en weefsels en de effecten
Het ideale intraveneuze hypnoticum bestaat niet alhoewel de moderne hypnotica een aantal van de kenmerken ervan combineren. Eigenschappen van het
Het ideale intraveneuze hypnoticum bestaat niet, alhoewel de moderne hypnotica een aantal van de kenmerken ervan combineren. Eigenschappen van het ideale intraveneuze hypnoticum zijn de volgende: - is
Eerst wil ik heb even hebben over de veranderende wereld van de gastro-intestinale endoscopie. Daarna geef ik een woordje uitleg over de
1 Eerst wil ik heb even hebben over de veranderende wereld van de gastro-intestinale endoscopie. Daarna geef ik een woordje uitleg over de verschillende sedativa die gebruikt worden. 2 Vroeger was het
ANESTHESIE TIJDENS LACTATIE
ANESTHESIE TIJDENS LACTATIE Inleiding Borstvoeding is momenteel gouden standaard WHO en AAP bevelen borstvoeding gedurende 6 maanden aan meer en meer moeders die operatie (vb. Sterilisatie-curretage) ondergaan
SEDATIE Dr. Frederik De Buck Dienst Anesthesie UZ Leuven. Procedural sedation and analgesia (PSA) Verschillende soorten sedatie. Dieptes van sedatie
Verschillende soorten sedatie SEDATIE Dr. Frederik De Buck Dienst Anesthesie UZ Leuven Sedatie als onderdeel van algemene anestesie Sedatie van beademde patiënten Sedatie tijdens onaangename en/of pijnlijke
METHADON ALS PIJNSTILLER IN DE PALLIATIEVE ZORG
METHADON ALS PIJNSTILLER IN DE PALLIATIEVE ZORG RUBEN VAN COEVORDEN HUISARTS HOSPICE ARTS JHI CONSULENT PALLIATIEVE ZORG WAT KOMT AAN BOD? Indicaties Beschikbare preparaten Farmacokinetiek Farmacodynamiek
Pijn en pijnbehandeling. Vincent Baartmans 5 e jaars AIOS Anesthesiologie / Fellow IC LUMC LEIDEN
Pijn en pijnbehandeling Vincent Baartmans 5 e jaars AIOS Anesthesiologie / Fellow IC LUMC LEIDEN Inhoud - Casus - Wat is pijn? - Classificatie - Waarom pijn? - Hoe ontstaat het? - Waarom behandelen? -
Wetenschappelijke bijsluiter. Benaming Dipidolor. Registratiehouder Janssen-Cilag N.V. Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse. Fabrikant
Wetenschappelijke bijsluiter Benaming Dipidolor Registratiehouder Janssen-Cilag N.V. Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Fabrikant GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana N. 90 (loc
Hoofdstuk 8. Samenvatting en conclusies
Hoofdstuk 8 Samenvatting en conclusies Samenvatting en conclusies Al vele decennia vormen opioïden de gouden standaard in behandeling van acute en chronische pijn, ondanks de grote hoeveelheid bijwerkingen
Methadon... als pijnstiller?
Methadon... als pijnstiller? Amon Heijne AIOS anesthesiologie Imago probleem Ook iets voor de OK? Inhoud Waar of niet waar? Historisch perspectief Wat gebeurt er in het lichaam met methadon? Waarom zouden
Samenstelling Fentanyl. citras 0,0785 mg (R 5240) (= fentanyl. 0,05 mg (R 4263)), natr.chlorid., aqua ad iniect. q.s. ad 1 ml.
Wetenschappelijke bijsluiter Benaming Fentanyl -Janssen Registratiehouder Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Fabrikant GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana N.
BIJLAGE A SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
BIJLAGE A SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL: DOMITOR, 1 mg/ml, inspuitbare oplossing 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzaam bestanddeel: Medetomidin.
4.4 Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is Geen.
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL Dormazolam 5 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml bevat: Werkzaam bestanddeel:
Protocol procedurele sedatie volwassenen op spoedgevallendienst UZ Gent
Protocol procedurele sedatie volwassenen op spoedgevallendienst UZ Gent 1. Definitie procedurele sedatie = Gemonitord gebruik van kortwerkende analgetica en sedativa om toe te laten een klinische handeling
NEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat verandert er in het zenuwstelsel als een dier iets leert? Hoe worden herinneringen opgeslagen in de hersenen? Hieraan ten grondslag ligt het vermogen van het zenuwstelsel om
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL Synthadon 10 mg/ml, oplossing voor injectie voor honden en katten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Per ml: Werkzaam
BIJSLUITER Bupaq Multidose 0,3 mg/ml - oplossing voor injectie voor honden en katten
Notice Version NL Bupaq Multidose 0,3 mg/ml BIJSLUITER Bupaq Multidose 0,3 mg/ml - oplossing voor injectie voor honden en katten 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Acute pijntherapie voor de geriatrische patiënt
Acute pijntherapie voor de geriatrische patiënt Jona Houthuys promotor: Dr. Gert Poortmans Pijn bij de geriatrische patiënt Prevalentie Evaluatie van pijn Complicaties van pijn vertraagd herstel verminderde
SAMENVATTING EN CONCLUSIES
SAMENVATTING EN CONCLUSIES De afgelopen 10 jaar hebben de taxanen paclitaxel (Taxol ) en docetaxel (Taxotere ) een belangrijke plaats verworven in de chemotherapeutische behandeling van kanker. Beide geneesmiddelen
Pitfalls in Oncologische Pijnbehandeling
Pitfalls in Oncologische Pijnbehandeling R.L van Leersum Anesthesioloog / Pijnbehandelaar Bronovo Ziekenhuis Indeling Inleiding Doorbraakpijn Bijwerkingen Opioïden Hyperalgesie Multimodale Aanpak Farmacotherapie
Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/20616 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Lichtenbelt, Bart Jan Title: PK-PD modelling of the interaction of propofol and
Propofol infusie syndroom. Maartje de Gier AIOS anesthesiologie MDO praatje oktober 2016
Propofol infusie syndroom Maartje de Gier AIOS anesthesiologie MDO praatje oktober 2016 Man, 54 jaar RvO: sedatie bij wilsonbekwamepatient met glioblastoom Sedatie met o.a propofol: stand 20-25ml/uur gedurende±
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Hypnomidate 2 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ampul van 10 ml bevat 20 mg etomidaat (2
Samenvatting. Psoas compartiment nervus ischiadicus blokkade voor. prothetische heup chirurgie. Klinische effectiviteit versus ongewenste bijwerkingen
Psoas compartiment nervus ischiadicus blokkade voor prothetische heup chirurgie Klinische effectiviteit versus ongewenste bijwerkingen In dit proefschrift presenteren wij een risk / benefit analyse van
Summary of product characteristics / 1 van 7
1.3.1.1 Summary of product characteristics 1.3.1.1 / 1 van 7 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING : Elke ml oplossing voor injectie bevat 10 mg. : Elke ml oplossing
Sectie 15 FARMACOTHERAPIE Protocol : Medicatie bij intubatie van neonaten
Sectie 15 FARMACOTHERAPIE 15.5 Protocol : Medicatie bij intubatie van neonaten Achtergrond Intubatie van neonaten is een stressvolle en pijnlijke procedure. Zonder adequate sedatie en analgesie leidt intubatie
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Hypnomidate oplossing voor injectie 2 mg/ml. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Hypnomidate bevat 2 mg etomidaat per ml. Voor
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fentanyl-Janssen 0,05 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml Fentanyl-Janssen bevat 0,05 mg
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. 10 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL 10 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml bevat: Werkzaam
BIJSLUITER. Dolorex 10 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten
BIJSLUITER 10 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE,
SAMEN ME VAT A T T I T N I G
SAMENVATTING 186 Inleiding Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een hormonaal systeem dat in belangrijke mate betrokken is bij de regulatie van bloeddruk en nierfunctie. Het RAAS is een
Casusbespreking IC Local anesthetic systemic toxicity (LAST)
Casusbespreking IC Local anesthetic systemic toxicity (LAST) Maaike Fenten 5-7-2017 Achtergrond Lokaal anesthetica op de IC Epidurale anesthesie Locoregionale anesthesie Intraveneus lidocaïne? Inhoud Fysiologie
Deel IB1 Dipidolor 1/5
Deel IB1 Dipidolor 1/5 1. NAAM GENEESMIDDEL Dipidolor oplossing voor injectie 10 mg/ml. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Dipidolor bevat 10 mg piritramide per ml. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Rapifen 0,5 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml Rapifen oplossing voor injectie bevat 0,544
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. PropoVet Multidose, 10 mg/ml, emulsie voor injectie voor honden en katten
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL PropoVet Multidose, 10 mg/ml, emulsie voor injectie voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml bevat:
BIJSLUITER Dolorex 10 mg/ml, oplossing voor injectie voor paard, hond en kat
BIJSLUITER Dolorex 10 mg/ml, oplossing voor injectie voor paard, hond en kat 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE,
Wat gaan we doen. Van LPA 7 naar LPA 8 Verschillen Overeenkomsten. Medicamenten Voor- en nadelen. Pijnstilling in de LPA 8
Wat gaan we doen Pijnstilling in de LPA 8 17 september 2014 Fabian Kooij Anesthesioloog, AMC MMT arts, Lifeliner 1 Van LPA 7 naar LPA 8 Verschillen Overeenkomsten Medicamenten Voor- en nadelen Wat gaat
SPC Rapifen 08/12/2009 pag. 1/8
SPC Rapifen 08/12/2009 pag. 1/8 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Rapifen oplossing voor injectie 0,5 mg/ml. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Rapifen bevat per ml oplossing voor injectie een hoeveelheid
Behandeling van pijn bij kanker. Dr. S. De Wulf Anesthesioloog/pijnbestrijder 21/02/2017
Behandeling van pijn bij kanker Dr. S. De Wulf Anesthesioloog/pijnbestrijder 21/02/2017 Oorzaken en karakteristieken van kanker pijn Somatische ( nociceptieve ) pijn Opioiden, NSAID, blokkades Viscerale
Publieksbijsluiter Fentanyl-Janssen
Publieksbijsluiter Fentanyl-Janssen Lees deze bijsluiter zorgvuldig vóór u dit geneesmiddel gaat gebruiken. Doe dat ook als u Fentanyl-Janssen al vaker hebt gebruikt; er kan immers belangrijke nieuwe informatie
BIJSLUITER Comfortan 10 mg/ml, oplossing voor injectie voor honden en katten.
BIJSLUITER Comfortan 10 mg/ml, oplossing voor injectie voor honden en katten. 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE,
BIJSLUITER. Bupredine Multidose 0,3 mg/ml oplossing voor injectie voor honden, katten en paarden
BIJSLUITER Bupredine Multidose 0,3 mg/ml oplossing voor injectie voor honden, katten en paarden 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK
Hoogteziekte. PHC cursus 1-6 april 2018 Stichting Kilimanjaro Paramaribo, Suriname
Hoogteziekte PHC cursus 1-6 april 2018 Stichting Kilimanjaro Paramaribo, Suriname Hoe hoog is hoog? High altitude : 1500-3000m Very high altitude : 3000-5000m Extreme altitude : above 5000m Death zone
Midazolam. Benzodiazepinen. Volwassenen Intramusculair/subcutaan: onverdund, 5 mg/ml Intraveneus als bolusinjectie: onverdund, 1 mg/ml, de
Midazolam Afleveringsvorm F.T.G. Toedieningsroute Toedieningscategorie Ampul met 5 mg = 5 ml (1 mg/ml) midazolam (als hydrochloride) Ampul met 5 mg = 1 ml, 15 mg = 3 ml en 50 mg = 10 ml (5 mg/ml) midazolam
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. NARCOSTOP 5 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL NARCOSTOP 5 mg/ml voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat: Werkzaam bestanddeel: Atipamezol
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Dipidolor 10 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ampul Dipidolor bevat 10 mg piritramide per
Is er een rol voor lachgas tijdens procedurele sedatie bij kinderen? Xandra Schyns-van den Berg LOL?
Is er een rol voor lachgas tijdens procedurele sedatie bij kinderen? Xandra Schyns-van den Berg LOL? 1 N₂O:Fysisch chemische eigenschappen Second gas effect MAC in O2: 104% Bloed-gas VK: 0,47 Hersen-bloed
BUPAQ MULTIDOSE 0,3 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL BUPAQ MULTIDOSE 0,3 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Per ml: Werkzaam
Chapter 9. Samenvatting en conclusie
Chapter 9 Samenvatting en conclusie Samenvatting en conclusie Samenvatting en Conclusie Chronische pijn is een wijdverbreide aandoening in de algemene populatie. Zowel in de klinische praktijk als in
Indeling: Definitie Cardiopulmonale bypass Pathofysiologie. Risicofactoren Behandeling Conclusie
Koen Bos Indeling: Definitie Cardiopulmonale bypass Pathofysiologie Verschil vasoplegie tijdens en na cardiopulmonale bypass Regulatie van de vaattonus Katp-kanalen, NO synthase, vasopressine Risicofactoren
Workshop Toxicologie Casuistiek. PAO Labdag 4 december 2014 Inge van Berlo
Workshop Toxicologie Casuistiek PAO Labdag 4 december 2014 Inge van Berlo Casus 1 48 jarige man opgenomen met trekkingen thuis en in de ambulance - Op SEH ademstilstand en asystolie - Bradycardie - Insulten
Farmacologie van de inhalatie anesthetica.
Farmacologie van de inhalatie anesthetica. Les Co-assistenten 2015 Inleiding Inhalatie anesthetica zijn anesthetica die toegediend worden via de longen en grotendeels via de ademhaling geëlimineerd worden.
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. REVERTOR 5 mg/ml Oplossing voor Injectie voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL REVERTOR 5 mg/ml Oplossing voor Injectie voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat: Werkzaam
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Dipidolor 10 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ampul Dipidolor bevat 10 mg piritramide per
HALDOL tabletten en drank
Een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) is een schrijven dat naar de gezondheidszorgbeoefenaars wordt gezonden door de farmaceutische firma s, om hen te informeren over mogelijke risico
Basisbegrippen in de anesthesie tijdens verdiepende stage (groep 2 - startend 8 april 2019):
Basisbegrippen in de anesthesie tijdens verdiepende stage (groep 2 - startend 8 april 2019): Aanpassingen op 19/03/2019 in t groen Aanpassingen op 25/03/2019 in t rood Maandag 8 april leslokaal 1 (1400-1830)
PP. overeenkomend met epinefrine 5 µg/ml. Marcaine 0,5%-Adrenaline 1: : bevat bupivacaïnehydrochloride-monohydraat,
april 26, 2001 Marca090.B1D -1- Marcaine 7 Injectievloeistof voor perineurale en epidurale toediening 4.3300.3PP Samenstelling Marcaine 0,25%: bevat bupivacaïnehydrochloride-monohydraat, overeenkomend
Bijlage III. Wijzigingen die moeten worden aangebracht in de desbetreffende rubrieken van de Samenvatting van de Productkenmerken en de Bijsluiter
Bijlage III Wijzigingen die moeten worden aangebracht in de desbetreffende rubrieken van de Samenvatting van de Productkenmerken en de Bijsluiter NB: Deze Samenvatting van de productkenmerken, Etikettering
BIJSLUITER. Honden: Als analgeticum: ter verlichting van lichte tot matige viscerale pijn. Als sedativum: in combinatie met medetomidine.
BIJSLUITER Morphasol 4 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE, INDIEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL Atipam 5 mg/ml, oplossing voor injectie voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke ml bevat: Werkzame
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. MORPHASOL 4 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL MORPHASOL 4 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten 2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Per ml: Werkzaam bestanddeel:
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Bupredine Multidose 0,3 mg/ml oplossing voor injectie voor honden, katten en paarden
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL Bupredine Multidose 0,3 mg/ml oplossing voor injectie voor honden, katten en paarden 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL ZOLETIL 100 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzame bestanddelen: Tiletamine base... 250 mg Zolazepam base...
Pijn en angst bestrijden op de IZ-P. Wim Vandenberghe Intensivist UZ Gent
Pijn en angst bestrijden op de IZ-P Wim Vandenberghe Intensivist UZ Gent Pijn en angst Vreemde omgeving/personen Onderliggende aandoening Heelkunde Invasieve procedures Mechanische ventilatie Verlies van
Postoperatieve complicaties. Dr.Dewinter UZ Leuven
Postoperatieve complicaties Dr.Dewinter UZ Leuven Overzicht 1. Postoperatieve pijn 2. Cardiovaculaire complicaties 3. Respiratoire complicaties 4. Renale complicaties 5. Metabole complicacties 6. andere
Notice Version NL Zoletil 100 B. BIJSLUITER
B. BIJSLUITER BIJSLUITER ZOLETIL 100 lyofilisaat en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK
PETHIDINE HCl 50 MG/ML PCH oplossing voor injectie. MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS Datum : 22 september 2011 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 1
1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Pethidine HCl 50 mg/ml PCH,. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Pethidine HCl 50 mg/ml PCH bevat 50 mg pethidinehydrochloride
BIJSLUITER. Butomidor 10 mg/ml - oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten
BIJSLUITER Butomidor 10 mg/ml - oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
(JANSSEN-CILAG) Farmaceutisch bedrijf
Farmaceutisch bedrijf (JANSSEN-CILAG) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Rapifen 0,5 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml Rapifen oplossing voor injectie bevat 0,544
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Dipidolor 10 mg/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ampul Dipidolor bevat 10 mg piritramide per
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL Vetergesic Multidosis 0,3 mg/ml, oplossing voor injectie bij honden en katten (AT, BE, CZ, DE, ES, FR, IE, NL, SK, UK) Vetergesic Multidose
BIJSLUITER Torbugesic Vet 10 mg/ml Oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten
BD/2017/REG NL 110896/zaak 588864 20 BIJSLUITER Torbugesic Vet 10 mg/ml Oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIJSLUITER Morphasol 10 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden
BIJSLUITER Morphasol 10 mg/ml oplossing voor injectie voor paarden 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE, INDIEN
Samenvatting Hoofdstuk 1 Farmacotherapie op maat
Samenvatting Hoofdstuk 1 Farmacotherapie op maat Patiënt komt bij arts en na diagnose schrijft hij of: Geen therapie voor. Niet medicamenteuze therapie voor. Farmacotherapie voor. Een combinatie van mogelijkheden
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. Butomidor 10 mg/ml - oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL Butomidor 10 mg/ml - oplossing voor injectie voor paarden, honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml bevat:
In overeenstemming met de MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN SPORT,
BD/2010/REG NL 7823/case 144620 In overeenstemming met de MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN SPORT, Gezien het verzoek van Pfizer Animal Health B.V. te CAPELLE A/D IJSSEL d.d. 23 februari 2010 tot
BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR GEBRUIKERS. XYLOCAINE 5 %, zalf. Lidocaïne
BIJSLUITER BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR GEBRUIKERS XYLOCAINE 5 %, zalf Lidocaïne Lees goed de hele bijsluiter, want deze bevat belangrijke informatie Dit geneesmiddel kunt u zonder voorschrift krijgen.
BIJSLUITER Synthadon 10 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten
BIJSLUITER Synthadon 10 mg/ml oplossing voor injectie voor honden en katten 1. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE,
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. ATIPAZOLE 5 mg/ml, oplossing voor injectie voor honden en katten
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL ATIPAZOLE 5 mg/ml, voor honden en katten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Per ml: Werkzaam bestanddeel: Atipamezole:
Anatomie / Fysiologie Ischemie Fysiologie Monitoring. Anesthesiebeleid Inductie Onderhoud. Ischemie R/ Anticoagulatie
Anesthesie voor opcabg. Gert Poortmans Kliniekhoofd Anesthesie UZ Leuven Anatomie / Fysiologie Ischemie Fysiologie Monitoring Anesthesiebeleid Inductie Onderhoud Ischemie R/ Anticoagulatie 1 Coronary anatomy
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN. 1 ml emulsie voor injectie bevat 2 mg etomidaat 10 ml emulsie voor injectie (= 1 ampul) bevat 20 mg etomidaat
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Etomidaat-Lipuro 2 mg/ml, emulsie voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml emulsie voor injectie bevat 2 mg etomidaat
OPIOÏDEN IN DE PIJNBESTRIJDING BIJ VOGELS
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014 OPIOÏDEN IN DE PIJNBESTRIJDING BIJ VOGELS door Tanya VAN DOMMELEN Promotor: Dierenarts Gunther Antonissen Co-promoter: Prof. dr. Siska
Preventie van myocardischemie gedurende anesthesie bij patiënten met coronaire aandoeningen
Deel IB1 - Samenvatting van de kenmerken van het product 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tildiem injectie 25/5 ml. Tildiem injectie 100/5 ml. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Tildiem injectie
Dexmedetomidine and Neuroprotection. A systematic review of currently available evidence from human, animal and in vitro primary research
Dexmedetomidine and Neuroprotection A systematic review of currently available evidence from human, animal and in vitro primary research Lisa Van Dyck Promotor: Prof. Dr. S. Rex Overzicht Inleiding Methods
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN - 1 - 1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL inspuitbare oplossing 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzaam bestanddeel : Procaini hydrochloridum
Behandeling van pijn bij kanker
Behandeling van pijn bij kanker Pijn bij kanker kan ontstaan door de ziekte zelf, maar ook door de behandeling ervan. Niet alle patiënten met kanker hebben pijn. In de beginfase van de ziekte heeft 30%
Opioïden bij benigne pijn
Opioïden bij benigne pijn Anesthesie Locatie Hoorn/Enkhuizen Inleiding Uw behandelend arts zal uw pijn gaan bestrijden met opioïden. Dit zijn sterk werkende morfine-achtige pijnstillers. Deze informatie
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Remifentanil B. Braun 1 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of infusie Remifentanil B. Braun 2 mg, poeder voor concentraat
APO 4-02 SPC Voorraadproducten
APO 4-02 SPC Voorraadproducten Apotheek Catharina Ziekenhuis SPC Voorraadproducten Morfine HCl infusievloeistof 1 mg/ml halffabrikaat 1000 ml zak 1. Naam van het geneesmiddel Morfine HCl infusievloeistof
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1/5
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1/5 1 NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL PLACIVET 2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzaam bestanddeel: Acepromazine maleaat: 20 mg/ml. Hulpstoffen:
Basale Farmacokinetiek op de Intensive care Armand R.J. Girbes & Noortje Swart
Basale Farmacokinetiek op de Intensive care Armand R.J. Girbes & Noortje Swart Intensive Care & Apotheek VU medisch centrum Netherlands Farmaco-terminologie Farmacologie de studie van geneesmiddelen observeerbare
Kruidvat Paracetamol 120, 240, 500 en 1000 mg, zetpillen bevatten als werkzaam bestanddeel per zetpil 120, 240, 500 resp. 1000 mg paracetamol.
1.3.1.1 SmPC Page 1 of 5 1.3.1.1 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS Samenvatting van de productkenmerken 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Kruidvat Paracetamol 120 mg, zetpillen. Kruidvat Paracetamol 240 mg,
DE STAATSSECRETARIS VAN ECONOMISCHE ZAKEN, In overeenstemming met de MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN SPORT,
BD/2015/REG NL 113854/zaak 496786 DE STAATSSECRETARIS VAN ECONOMISCHE ZAKEN, In overeenstemming met de MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN SPORT, Gezien het verzoek van Le Vet Beheer B.V. te Oudewater
16024 GHRH SPC SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL GHRH Ferring 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ampul poeder voor injectievloeistof bevat 66,7 µg somatorelineacetaat,