capita selecta Mitochondriale ziekten; orgaanspecialisme-overstijgend denken gevraagd B.W.Smits, J.A.M.Smeitink en B.G.M.van Engelen Zie ook het artikel op bl. 2298. Mitochondriale ziekten zijn het gevolg van een stoornis in de intracellulaire energieproductie. Het zijn vaak multisysteemaandoeningen, waarbij voornamelijk orgaansystemen met een hoge energiebehoefte zijn aangedaan. Aangezien mitochondriale ziekten niet zo zeldzaam zijn als algemeen wordt aangenomen en gezien de diversiteit in symptomen, zullen veel artsen van verschillende specialismen ooit een patiënt met een mitochondriale ziekte in hun praktijk krijgen. Vroege herkenning voorkomt onzekerheid bij de patiënt, overbodig aanvullend onderzoek en potentieel schadelijke behandelingen. Een mitochondriale ziekte moet worden overwogen bij disfunctie van meer dan 2 orgaansystemen of processen met een hoge energiebehoefte, zeker bij een positieve maternale familieanamnese. Als moeheid een inspanningsgebonden spierpijn of spierzwakte inhoudt en als spierpijn vooral tijdens inspanning optreedt, moet men wel bedacht zijn op een mitochondriale aandoening. Ook de combinatie van diabetes mellitus en doofheid is een sterke aanwijzing voor een mitochondriale ziekte. Verder mag een uitgebreide familieanamnese niet ontbreken. Op volwassen leeftijd zijn de meest voorkomende mitochondriale syndromen chronisch progressieve externe oftalmoplegie (CPEO), maternaal overgeërfd diabetes-doofheidsyndroom (MIDDS) en hereditaire opticusneuropathie van Leber. Aangezien op dit moment veel onderzoek gedaan wordt naar causale medicamenteuze behandelingen, wordt het belang van een vroege diagnose van mitochondriale ziekten in de toekomst mogelijk alleen nog maar groter. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2275-81 De laatste twee decennia is een groot aantal ziekten beschreven die het gevolg zijn van een gestoorde mitochondriale functie. 1 Mitochondriën zijn celorganellen die een es sen tiële rol vervullen in de intracellulaire energievoorziening en mitochondriale ziekten leiden dan ook vooral tot symptomen van organen met een hoge energiebehoefte, zoals onder andere hersenen, spieren, retina, cochlea en hart. Mitochondriale ziekten zijn onder te verdelen in enkele goed omschreven syndromen, maar bij een grote groep patiënten met mitochondropathie is het ziektebeeld niet nader te classificeren. Bij beide groepen gaat het vaak om multi systeemzieken, met klachten van meerdere orgaansys temen. Sinds het verschijnen van enkele artikelen over mitochondriale ziekten in dit tijdschrift, is de kennis van mitochondriale pathofysiologie en genetica sterk toegenomen, 2 3 Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Neuromusculair Centrum Nijmegen, afd. Neurologie: hr.drs.b.w.smits, arts in opleiding tot neuroloog; hr.prof.dr.b.g.m.van Engelen, neuroloog. Nijmegen Centrum voor Mitochondriële Ziekten: hr.prof.dr. J. A. M. Smeitink, kinderarts. Correspondentieadres: hr.drs.b.w.smits (b.smits@neuro.umcn.nl). vooral de laatste jaren. Desondanks begint de begeleiding van een patiënt bij het herkennen van het klinische beeld. Aangezien patiënten vaak al jaren bij diverse specialisten onder behandeling zijn voordat een mitochondriale ziekte gediagnosticeerd wordt, lijkt hierin nog veel ruimte voor verbetering te bestaan. Deze vertraging in het stellen van de diagnose kan meerdere oorzaken hebben; zo denken veel artsen dat mitochondriale ziekten zeer zeldzaam zijn. Maar de prevalentie van de totale groep van mitochondriale ziekten bedraagt ongeveer 1:5000, wat ongeveer gelijk is aan bijvoorbeeld die van sarcoïdose, hemofilie of amyotrofische laterale sclerose. Verder zijn mitochondriale ziekten doorgaans multisysteemaandoeningen. Hierdoor worden patiënten vaak naar meerdere verschillende specialisten verwezen. Als dezen vervolgens alleen oog hebben voor hun eigen specialisme en niet voor bijkomende andere symptomen, dan wordt de aandoening soms over het hoofd gezien. Vertraging in het stellen van de juiste diagnose kan leiden tot onzekerheid bij de patiënt, onnodig veel aanvullend onderzoek, potentieel schadelijke therapieën en het uitblijven van een adequaat erfelijkheidsadvies. In dit artikel geven wij een overzicht van de klinische verschijnselen, de pathofysiologie, de genetica, de diagnostiek 2275
tabel 1. Overzicht van specifieke mitochondriale syndromen met wijze van overerving ziekte/acroniem fenotype genotype overerving CPEO chronisch progressieve externe oftalmoplegie (bilateraal) deletie, soms meestal sporadisch puntmutatie syndroom van Kearns-Sayre CPEO-fenotype met cardiomyopathie en retinitis pigmentosa deletie meestal sporadisch LHON hereditaire opticusneuropathie van Leber puntmutatie maternaal MIDDS maternaal overgeërfd diabetes-doofheidsyndroom puntmutatie maternaal MELAS myopathie, encefalopathie, lactaatacidose en beroerteachtige puntmutatie maternaal episoden ( stroke-like episodes ) MERRF myoklonische epilepsie en ragged red fibers puntmutatie maternaal NARP neuropathie, ataxie en retinitis pigmentosa puntmutatie maternaal syndroom van Leigh psychomotore retardatie, bilaterale necrose van de basale puntmutatie maternaal ganglia, lactaatacidose syndroom van Pearson pancytopenie, pancreasinsufficiëntie deletie sporadisch en de behandeling. Het symptomenbeeld en de diagnostiek van mitochondriale ziekten verschillen bij volwassenen en kinderen; hier gaan wij alleen in op de praktijk bij volwassenen. Verder bespreken wij het vakoverstijgende karakter van mitochondriale ziekten meer in detail aan de hand van 2 casussen van de relatief frequent voorkomende ziektebeelden: chronisch progressieve externe oftalmoplegie (CPEO) en het maternaal overgeërfde diabetes-doofheidsyndroom (MIDDS). algemene kenmerken van mitochondriale ziekten Epidemiologie. Ondanks de relatief hoge prevalentie van de totale groep van mitochondriale ziekten tezamen zijn de meeste afzonderlijke mitochondriale fenotypen zeldzaam en zijn exacte incidenties en prevalenties niet bekend. Waarschijnlijk zijn MIDDS, CPEO en hereditaire opticusneuropathie van Leber de meest voorkomende specifieke mitochondriale syndromen op volwassen leeftijd. Klinische verschijnselen. De bekendste specifieke mitochondriale syndromen staan in tabel 1. Daarnaast bestaat nog een grote categorie patiënten met een mitochondriaal fenotype dat niet bekend is als specifieke ziekte-entiteit, maar waarbij één of meer orgaansystemen met een hoge energiebehoefte zijn aangedaan (tabel 2). Er is geen standaardbeslisregel om deze aandoeningen met zekerheid te identificeren. Een mitochondriale ziekte moet worden overwogen bij disfunctie van meer dan 2 orgaansystemen of processen met een hoge energiebehoefte, zeker bij een positieve maternale familieanamnese. 4 Pathofysiologie en genetica. Een mitochondrion bestaat uit een buitenmembraan en een sterk gevouwen binnenmembraan, met daarbinnen de matrix (figuur 1a). In de matrix bevinden zich enzymen die betrokken zijn bij glycolyse en vetzuuroxidatie. De hoofdfunctie van mitochondriën is het tabel 2. Overzicht van vaak voorkomende symptomen en bevindingen bij mitochondriale ziekten, uitgesplitst per orgaansysteem; de meest voorkomende symptomen zijn groen gedrukt centraal zenuwstelsel psychomotore retardatie psychomotore regressie epilepsie ataxie myoklonieëndystonie hemiparese, hemianopsie corticale blindheid migraineuze hoofdpijn perifeer zenuwstelsel perifere (sensorische) neuropathie inspanningsintolerantie (proximale) spierzwakte oftalmoplegie en ptosis oor/oog perceptiedoofheid retinitis pigmentosa opticusatrofie bloed sideroblastische anemie hart geleidingsstoornissen cardiomyopathie endocrien systeem diabetes mellitus groeiachterstand hypoparathyreoïdie spijsverteringsstelsel pancreasinsufficiëntie pseudo-obstructie nier fanconi-syndroom laboratoriumbevindingen verhoogde liquor- of serumlactaatwaarde ragged red fibers 2276
figuur 1. (a) Een klassieke weergave van een mitochondrion, bestaande uit een gladde buitenmembraan en een sterk geplooide binnen membraan. (b) Het mitochondriaal DNA (mtdna), een circulair stukje DNA van 16.569 basenparen; daarvan zijn ND1 en ND2 subunits. (c) Een mitochondriaal transfer-rna (trna), in dit geval het trna dat zorgt voor het inbouwen van het aminozuur leucine in diverse eiwitten. Op positie 3243 bevindt zich een mutatie, waarbij een nucleotide adenosine (A) vervangen is door een guanine (G). (d) Oxidatieve fosforylering: in de mitochondriale matrix worden pyruvaat en vetzuren gemetaboliseerd, waarbij de uiteindelijk eindproducten dienen als donor van elektronen (e ) aan enzymcomplex I tot en met IV, gelegen in de binnenmembraan. Elektronentransport over complex I-IV is gekoppeld aan transport van waterstofionen (H + ) over de binnenmembraan naar de intermembraanruimte. De H + -gradiënt, die hierdoor ontstaat, wordt door complex V gebruikt als energiebron om adenosinedifosfaat (ADP) om te zetten in adenosinetrifosfaat (ATP). In rood zijn de gevolgen van de m.3243a G-mutatie aangegeven. Door een mutatie in het trna wordt leucine niet meer goed ingebouwd in complex I, III en IV. Dit resulteert in functieverlies van deze complexen, waardoor H + niet meer goed over de binnenmembraan worden getransporteerd. Dientengevolge heeft complex V minder capaciteit om ADP om te zetten in ATP. genereren van adenosinetrifosfaat (ATP) via oxidatieve fosforylering (zie figuur 1d). Mitochondriën bevatten een eigen stukje DNA van 16.569 basenparen (zie figuur 1b). Mutaties in dit mitochondriaal DNA (mtdna) kunnen globaal worden onderverdeeld in puntmutaties, dat wil zeggen de vervanging van 1 basenpaar, en grote defecten in het mtdna, zoals deleties en duplicaties. 5 Doordat een eicel enkele honderden mitochondriën bevat en een zaadcel maar enkele, die ook nog eens na de bevruchting actief worden afgebroken, erft men het gehele mtdna over van de moeder. Dientengevolge worden puntmutaties ook alleen maar van moeder op kind overgedragen. De penetrantie is echter zeer wisselend en er bestaat een slechte correlatie tussen genotype en fenotype, waardoor binnen één familie meerdere mitochondriale fenotypen kunnen vóórkomen. Deleties en duplicaties zijn doorgaans sporadisch en erven meestal niet over. De exacte oorzaak hiervan is onduidelijk. Heteroplasmie. De meeste cellen in het lichaam bevatten tientallen tot honderden mitochondriën. Bij cellen met mutaties in het mitochondriale DNA komen mitochondriën met gemuteerd mtdna voor naast mitochondriën met nietgemuteerd mtdna. Dit principe wordt heteroplasmie genoemd. Bij één individu kan het percentage heteroplasmie 2277
sterk wisselen in verschillende weefsels. Postmitotische weefsels, waaronder retina, cochlea en hart en de meeste neurologische structuren (cerebrum, cerebellum, myelum, perifere zenuwen en skeletspieren), hebben vaak een hoog percentage heteroplasmie (relatief veel gemuteerd mtdna). Dit komt waarschijnlijk doordat in niet of langzaam delende weefsels cellen met een hoog percentage heteroplasmie niet door natuurlijke selectie te gronde gaan, terwijl dit wel het geval is in snel delende weefsels. De vuistregel is: hoe hoger het percentage heteroplasmie, des te ernstiger de ziekteverschijnselen. 6 Het mtdna codeert onder andere voor een deel van de componenten van de respiratoire enzymcomplexen betrokken bij de energievoorziening. Mutaties in deze gebieden van het mtdna kunnen leiden tot een deficiëntie van het betreffende enzym. De andere delen van de enzymcomplexen worden gecodeerd door het DNA in de celkern (nucleair DNA). Mutaties in deze nucleaire genen kunnen leiden tot autosomaal dominant of recessief overervende mitochondriale ziekten. Behalve voor respiratoire enzymcomplexen codeert het mtdna ook voor 22 transfer-rna s (trna s) en 2 ribosomale RNA s (zie figuur 1c). Via trna wordt normaal gesproken de basenpaarsequentie van DNA vertaald naar een reeks aminozuren, waaruit uiteindelijk een eiwit gevormd wordt. Een puntmutatie in een deel van het mtdna dat codeert voor een trna kan leiden tot een verstoorde opbouw van de respiratoire enzymcomplexen (zie figuur 1d). Dit veroorzaakt een verminderde ATP-productie, wat in weefsels met een hoge energiebehoefte tot functieverlies kan leiden. In figuur 1 is geïllustreerd hoe de meest voorkomende mtdnapuntmutatie (de m.3243a G-mutatie, waarbij de m slaat op mitochondriaal ) kan leiden tot een gecombineerde enzymcomplex I-, -III- en -IV-deficiëntie, met in spierweefsel rafelige rode vezels, zogenaamde ragged red fibers (figuur 2) en een multisysteemziekte tot gevolg (figuur 3). (Ragged a b c figuur 2. Enkele beelden van patiënt A: (a) externe oftalmoplegie (afgedrukt met toestemming van belanghebbende); (b, c) skeletspierbiopt met (b) een cytochroom c-oxidase-negatieve vezel (cytochroom c-oxidasekleuring, circa 450 maal vergroot), die (c) in gomori-kleuring het aspect van een ragged red fiber heeft, dat wil zeggen een vezel met een onregelmatig, rafelig aspect van de randzone door subsarcolemmale ophopingen van afwijkende, rood gekleurde mitochondriën, een typische afwijking wijzend op een mitochondriale aandoening (circa 450 maal vergroot). 2278
red fibers worden gekenmerkt door subsarcolemmale, rode ophopingen van afwijkende mitochondriën in een gomorikleuring, met een onregelmatig, rafelig aspect van de randzone in dwarse coupes.) Diagnostiek. Zoals gebruikelijk zijn anamnese en lichamelijk onderzoek essentieel voor het stellen van de juiste diagnose. Klachten zoals moeheid en spierpijn worden vaak gemeld, maar zijn weinig specifiek. Als moeheid een inspanningsgebonden spierpijn of spierzwakte inhoudt en als spierpijn vooral tijdens inspanning optreedt, moet men wel bedacht zijn op een mitochondriale aandoening. Ook de combinatie van diabetes mellitus en doofheid is een sterke aanwijzing voor een mitochondriale ziekte. Verder mag een uitgebreide familieanamnese niet ontbreken. Vraag hierbij niet alleen specifiek naar de klachten van de patiënt, maar ook naar vaak voorkomende mitochondriale verschijnselen zoals diabetes, gehoor- en visusverlies, mentale retardatie, epilepsie en spierpijn en spierzwakte. Lichamelijk onderzoek geeft vaak opvallend ongestoorde bevindingen, vooral in rust. Screening op een mitochondriale ziekte begint vaak met bepaling van serum- en liquorlactaatconcentratie, creatinekinase (CK) of aminozuren, al zijn deze bepalingen in onze ervaring bij volwassenen weinig sensitief. Enkele mitochondriale syndromen houden verband met één of enkele specifieke puntmutaties in het mtdna (zie tabel 1). Voor bevestigen van de diagnose volstaat in dat geval meestal gerichte mutatieanalyse in bloed. Indien het niet gaat om een dergelijk syndroom of als er geen mutatie in bloed gevonden is, dan is een biopt of naaldbiopt uit een skeletspier de basis van het verdere aanvullende onderzoek. Typische histologische kenmerken voor een mitochondriale aandoening zijn de genoemde ragged red fibers en cytochroom c-oxidase-negatieve vezels (zie figuur 2). Daarnaast is spierweefsel geschikt voor het meten van de activiteiten van complex I-V en de totale ATP-productiecapaciteit en voor het screenen op mtdna-mutaties. Behandeling. Er bestaat geen causale behandeling voor mitochondriale ziekten. Van verschillende voedingssupplementen denkt men dat deze de functie van mitochondriën kunnen verbeteren en daarmee mogelijk de ziekteprogressie kunnen tegengaan. Weinig van deze behandelingen zijn evidence-based en adviezen berusten vooral op de mening van deskundigen of casuïstische mededelingen. Enkele studies lieten een gunstig effect zien van aerobe training op zowel de activiteit van de mitochondriale enzymcomplexen in spierweefsel als ook op het uithoudingsvermogen en de kwaliteit van leven bij patiënten met een mitochondriale spierziekte. 7 Potentieel gevaarlijke medicamenten zijn het anti-epilepticum valproïnezuur met het oog op acuut leverfalen en depolariserende spierverslappers met het oog op maligne hyperthermie. b a Patiënt A, een vrouw van 33 jaar, meldde vanaf haar 14e levensjaar langzaam progressief afzakken van het rechter ooglid. Tien jaar later kreeg zij ook klachten van een afzakkend ooglid links en van dubbelzien. In de loop der jaren onderging zij 3 maal een ptosiscorrectie rechts. Verder had zij progressief klachten van inspanningsgeïnduceerde spierpijn en -zwakte, maar zij kon desondanks haar partfiguur 3. Enkele beelden van patiënt B: (a) links temporale haard met veel trage activiteit (0,5-4 Hz) bij elektro-encefalografie (rood = veel trage activiteit, blauw = weinig trage activiteit); (b) cerebellaire atrofie op een axiale MRI-scan. Beloop en prognose. Er bestaat een grote variabiliteit tussen de verschillende mitochondriale ziekten in beginleeftijd, symptomenbeeld en beloop: enerzijds kunnen kinderen met het syndroom van Leigh in het eerste levensjaar overlijden ten gevolge van ernstig multiorgaanfalen, anderzijds kan diabetes de enige uiting van een mitochondriale ziekte zijn. Er zijn geen beloop- of prognosestudies naar mitochondriale ziekten als groep, wat gezien de grote diversiteit ook niet goed mogelijk is. Globaal kan men aanhouden dat, hoe eerder de ziekte zich presenteert en hoe meer organen betrokken zijn, des te slechter de prognose is. ziektegeschiedenissen 2279
timebaan als wijkverpleegkundige blijven uitoefenen. De medische voorgeschiedenis vermeldde migraine zonder aura en ooit een depressie. De familieanamnese was blanco voor soortgelijke klachten. Behoudens bilaterale ptosis en beperking van de oogbewegingen in alle blikrichtingen liet het verdere neurologisch onderzoek geen afwijkingen zien (figuur 2a). Bij aanvullend onderzoek werden niet-afwijkende serumwaarden gevonden voor creatinekinase (CK), lactaat en glucose. Een spierbiopt uit de M. quadriceps vertoonde 4% ragged red fibers en 25% cytochroom c-oxidasenegatieve vezels (zie figuur 2b en 2c) en een verminderde activiteit van complex I en III en van de totale ATP-productie. Genetisch onderzoek in spierweefsel liet een deletie zien in 40% van het mtdna, wat de diagnose chronisch progressieve externe oftalmoplegie (CPEO) bevestigde. Chronische progressieve externe oftalmoplegie. CPEO begint doorgaans met een langzaam progressieve zwakte van de externe oogspieren. Daarnaast krijgen patiënten in de loop der jaren vaak progressief klachten van spierzwakte in de ledematen, slikstoornissen, visus- en gehoorverlies, card iale geleidingsstoornissen, en uiteindelijk ook cognitieve stoornissen. 8 De mate waarin de verschillende orgaansys temen zijn aangedaan, is zeer variabel, evenals de beginleeftijd en de ernst van de ziekte. De prevalentie van CPEO wordt geschat op 1:40.000. 9 Bij 52-68% van alle CPEO-patiënten wordt een groot defect in het mtdna, zoals een deletie of een duplicatie, gevonden. 10 Deze defecten zijn vrijwel altijd sporadisch, dat wil zeggen niet erfelijk. CPEO kan ook het gevolg zijn van diverse pathogene puntmutaties in het mtdna, die wel van moeder op kind kunnen overerven. 5 Verder zijn er 3 verschillende nucleaire genen bekend die samenhangen met een autosomaal dominante vorm van CPEO (POLG, C10ORF2 en ANT1) en één gen dat samenhangt met een autosomaal recessieve vorm (ECGF1). De differentiaaldiagnose van CPEO is zeer beperkt: oculofaryngeale of -faryngodistale spierdystrofie, myasthenia gravis en enkele subtypen van autosomaal dominante cerebellaire ataxie kunnen een langzaam progressieve externe oftalmoplegie geven, maar zijn op klinische gronden vaak goed te onderscheiden van CPEO. Uit een beloopstudie blijkt dat de meeste CPEO-patiënten overlijden als zij 50-60 jaar oud zijn. 9 Patiënt B, een man van 41 jaar, met sinds de vroege jeugd langzaam progressief bilateraal gehoorverlies en sinds 4 jaar diabetes mellitus, werd na een eerste secundair gegeneraliseerd epileptisch insult gezien op de Spoedeisende Hulp. Als medicatie nam hij glimepride. Zowel diabetes als gehoorverlies kwam ook voor bij zijn moeder en zijn zus. In de verdere diagnostiek van dit epileptisch insult werden een eeg en een MRI van het cerebrum verricht: het eeg vertoonde geen epileptiforme afwijkingen, maar wel een te traag achtergrondritme en een hypofunctionele haard links temporaal (figuur 3a). De MRI van het cerebrum liet behoudens lichte cerebellaire atrofie geen afwijkingen zien (zie figuur 3b). Gezien de combinatie van diabetes en gehoorverlies in de maternale lijn, een epileptisch insult en cerebellaire atrofie werd MIDDS overwogen. Mutatieanalyse in leukocyten liet in 25% van het mtdna de m.3243a G-mutatie zien, wat de diagnose MIDDS bevestigde. Patiënt werd behandeld met carbamazepine 400 mg 2 dd en co-enzym Q10 150 mg 1 dd. Er traden geen nieuwe insulten meer op. Maternaal overgeërfd diabetes-doofheidsyndroom. De voornaamste symptomen van MIDDS zijn een combinatie van langzaam progressief gehoorverlies en diabetes mellitus. De diabetes kenmerkt zich door optreden vanaf een lage leeftijd, een normale tot lage queteletindex en een positieve maternale familieanamnese voor diabetes mellitus bij 70% van de patiënten. Andere vaak voorkomende verschijnselen zijn gastro-intestinale klachten, maculadystrofie, myopathie, nierfunctiestoornissen en cardiomyopathie. 11 12 De diabetes is waarschijnlijk het gevolg van een gestoorde insu linesecretie. De insulinesecretie wordt namelijk geïnduceerd door een verhoogde ATP-ADP-ratio in de β-cel van het pancreas. Een verminderde ATP-productie ten gevolge van een mitochondriale stoornis leidt tot een lagere ATP-ADPratio en daarmee tot een verminderde insulinesecretie. 13 MIDDS wordt meestal veroorzaakt door de m.3243a Gpuntmutatie in het mtdna, die vaak in leukocyten kan worden aangetoond. 14 Een spierbiopsie is dus meestal niet nodig voor deze diagnose. De m.3243a G-puntmutatie erft maternaal over. Afhankelijk van het percentage heteroplasmie, kan de mutatie asymptomatisch zijn of leiden tot an dere mitochondriale syndromen, zoals mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose, stroke-like episodes (MELAS), CPEO of maternaal overervende cardiomyopathie. 5 Deze syndromen kunnen binnen één familie naast elkaar vóórkomen. Ongeveer 0,5% van alle type 2-diabetici in Nederland heeft een pathogene m.3243a G-puntmutatie in het mtdna. 15 Als diabetes in de maternale lijn van de familie voorkomt, dan loopt de prevalentie van deze mutatie op tot 1,6-6% en tot zelfs 60% indien naast diabetes ook gehoorverlies in de maternale familielijn voorkomt. 16 Eén trial liet een positief effect van het voedingssupplement co-enzym Q10 150 mg 1 dd zien op de progressie van gehoorverlies en op de insulinesecretie. 17 conclusie Gezien de grote diversiteit aan symptomen en de relatief hoge prevalentie zullen veel artsen ooit in hun praktijk te maken krijgen met mitochondriale ziekten. Voor de diagnos tiek en de behandeling van patiënten met ziekten zoals MIDDS of CPEO moet men orgaanspecialisme-overstijgend 2280
denken. Bij aanwijzingen voor een mitochondriale ziekte is gerichte DNA-diagnostiek of onderzoek van een spierbiopt geïndiceerd. Op dit moment wordt veel onderzoek gedaan naar een causale medicamenteuze behandeling, zodat het in de toekomst mogelijk nog belangrijker wordt patiënten met een mitochondriale ziekte in een vroeg stadium op te sporen. Nuttige webadressen in verband met mitochondriale ziekten: Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Gene tica (www.lumc.nl/4080); Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Klinische Genetica (www.azm.nl/zorgcentra/ zorgcentra/erfelijkheid), Radboud Universiteit Nijmegen, Nijmegen Centrum voor Mitochondriële Ziekten (www. ncmd.nl) en het Neuromusculair Centrum Nijmegen (www. umcn.nl/professional). Dr.H.ter Laak, afd. Pathologie, stelde de afbeeldingen van het spierbiopt ter beschikking en dr.n.van Alfen, afd. Klinische Neurofysio logie, de afbeelding van het eeg. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 21 november 2007 9 Arpa J, Cruz-Martínez A, Campos Y, Gutiérrez-Molina M, García-Rio F, Pérez-Conde C, et al. Prevalence and progression of mitochondrial diseases: a study of 50 patients. Muscle Nerve. 2003;28:690-5. 10 Moraes CT, DiMauro S, Zeviani M, Lombes A, Shanske S, Miranda AF, et al. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome. N Engl J Med. 1989;320: 1293-9. 11 Guillausseau PJ, Massin P, Dubois-LaForque D, Timsit J, Virally M, Gin H, et al. Maternally inherited diabetes and deafness: a multicenter study. Ann Intern Med. 2001;134:721-8. 12 Narbonne H, Paquis-Fluckinger V, Valero R, Heyries L, Pellissier JF, Vialettes B. Gastrointestinal tract symptoms in maternally inherited diabetes and deafness (MIDD). Diabetes Metab. 2004;30:61-6. 13 Maassen JA, Hart LM t, Janssen GMC, Reiling E, Romijn JA, Lemkes HH. Mitochondrial diabetes and its lessons for common type 2 diabetes. Biochem Soc Trans. 2006;34:819-23. 14 Ouweland JM van den, Lemkes HH, Ruitenbeek W, Sandkuijl LA, Vijlder MF de, Struyvenberg PA, et al. Mutation in mitochondrial trna(leu)(uur) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet. 1992;1:368-71. 15 Hart LM t, Lemkes HHPJ, Heine RJ, Stolk RP, Feskens EJM, Jansen JJ, et al. Prevalence of maternally inherited diabetes and deafness in diabetic populations in the Netherlands. Diabetologia. 1994;37:1169-70. 16 Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y, Tobe K, Sakuta R, Suzuki Y, et al. A subtype of diabetes-mellitus associated with a mutation of mitochondrial-dna. N Engl J Med. 1994;330:962-8. 17 Suzuki S, Hinokio Y, Ohtomo M, Hirai M, Hirai A, Chiba M, et al. The effects of coenzyme Q10 treatment on maternally inherited diabetes mellitus and deafness, and mitochondrial DNA 3243 (A to G) mutation. Diabetologia. 1998;41:584-8. Abstract Literatuur 1 Taylor RW, Turnbull DM. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2005;6:389-402. 2 Gabreels FJ, Sengers RC. Klinische verschijnselen van mitochondriale myopathieën. Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:1058-61. 3 Wijburg FA, Bogert C van den, Visser M de, Oostra RJ, Bakker PA, Bolhuis PA. Ziekten veroorzaakt door mitochondriale DNA-mutaties. Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:1322-6. 4 Dimauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003;348:2656-68. 5 Brandon MC, Lott MT, Nguyen KC, Spolim S, Navathe SB, Baldi P, et al. MITOMAP: a human mitochondrial genome database 2004 update. Nucleic Acids Res. 2005;33:D611-3. 6 Jeppesen TD, Schwartz M, Frederiksen AL, Wibrand F, Olsen DB, Vissing J. Muscle phenotype and mutation load in 51 persons with the 3243A>G mitochondrial DNA mutation. Arch Neurol. 2006;63:1701-6. 7 Jeppesen TD, Schwartz M, Olsen DB, Wibrand F, Krag T, Duno M, et al. Aerobic training is safe and improves exercise capacity in patients with mitochondrial myopathy. Brain. 2006;129:3402-12. 8 Auré K, Ogier de Baulny H, Laforêt P, Jardel C, Eymard B, Lombès A. Chronic progressive ophthalmoplegia with large-scale mtdna rearrangement: can we predict progression? Brain. 2007;130:1516-24. Mitochondrial diseases; thinking beyond organ specialism necessary Mitochondrial disorders are caused by a defect in intracellular energy production. In general, these are multi-system disorders, predominantly affecting organs with high energy requirements. Due to the fact that mitochondrial disorders are not as rare as is gene r ally assumed, and due to the diversity of symptoms, many different medical specialists will at some time be confronted with these patients. Early recognition of a mitochondrial disorder reduces patient anxiety and avoids unnecessary ancillary investigations and potentially hazardous treatments. A mitochondrial disease should be considered in the event of dysfunction of more than 2 organ systems or processes with high energy requirements, certainly if there is a positive maternal family history. If fatigue includes exercise-induced muscle pain or muscle weakness, and if muscle pain predominantly occurs during exertion, a mitochondrial disease should be considered. The combination of diabetes mellitus and deafness is also a strong indicator of mitochondrial disease. An extensive family history should always be taken. In adults, the most frequently occurring mitochondrial syndromes are chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO), maternally inherited diabetes and deafness syndrome (MIDDS) and Leber s hereditary optic neuropathy. Since much research effort is currently being invested in the development of causal medical treatments, the importance of an early diagnosis is likely to become of increasing importance in the future. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2275-81 2281