Hypertrofische cardiomyopathie: DNA-diagnostiek, genetische counseling en het risico op plotse hartdood

Stand van zaken Hypertrofische cardiomyopathie: DNA-diagnostiek, genetische counseling en het risico op plotse hartdood Hubert F. Baars, Imke Christiaans, Pim T.A.M. de Nijs, Maarten J. Cramer, Irene M. van Langen en Pieter A.F.M. Doevendans Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende erfelijk bepaalde hartziekte. Het is een monogenetische aandoening met autosomaal dominante overerfmodus. De klinische prevalentie bedraagt 1:500 personen. De ziekte kan zich op iedere leeftijd manifesteren. De kliniek varieert van een asymptomatisch verlopend ziektebeeld tot aan ernstige dyspneu-klachten of plotse hartdood door kamerfibrilleren. De diagnostiek van HCM berust voornamelijk op echocardiografie en zo nodig MRI. Het sluitstuk van de diagnostiek wordt gevormd door het moleculair-genetisch onderzoek, waarbij tegenwoordig bij 50-60% van de patiënten een pathogene mutatie kan worden aangetoond in een van de genen, die coderen voor de sarcomeereiwitten in de hartspiercel. De behandeling van HCM is afhankelijk van het klachtenpatroon en het al of niet aanwezig zijn van een obstructie in de uitstroombaam van de linker kamer. Bij hoog risico op plotse hartdood bestaat een indicatie voor een profylactische defibrillator. Gezien de mendeliaanse overerving van HCM zijn in Nederland recent richtlijnen uitgegeven voor de genetische counseling van de patiënt en zijn of haar familie en voor de initiatie en coördinatie van het familieonderzoek. TweeSteden ziekenhuis Tilburg/Waalwijk. Afd. Cardiologie: drs. H.F. Baars (tevens: Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht), cardioloog; drs. P.T.A.M. de Nijs, arts-assistent cardiologie. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, afd klinisch genetica; drs. I. Christiaans, klinisch geneticus in opleiding. UMC Utrecht, afd. Cardiologie: dr. M.J. Cramer en prof.dr. P.A.F.M. Doevendans, cardiologen. UMC Groningen; afd. Afdeling Genetica, sectie Klinische Genetica: prof.dr. I.M. van Langen, klinisch geneticus. Contactpersoon: drs. H.F. Baars (bbaars@tsz.nl). Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende erfelijke hartziekte. De aandoening wordt gedefinieerd door een vaak asymmetrische verdikking van de linker hartkamerwand terwijl er geen secundaire oorzaken zijn zoals hypertensie of aortakleplijden (tabel I). De prevalentie van klinisch evidente HCM is 1:500 (fenotypisch). Vanwege de incomplete penetrantie van het ziektebeeld, dat wil zeggen dat de linker ventrikelhypertrofie (nog) niet altijd aanwezig is bij mutatiedragers, is de genotypische prevalentie echter hoger. HCM wordt meestal veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor eiwitten van het sarcomeercomplex (figuur 1) 1 of hieraan gerelateerde genen. Naast defecten in de sarcomeergenen onderscheidt men andere genetische oorzaken van een verdikte linkerkamerwand. 2 Mutaties in deze genen leiden meestal tot niet-geïsoleerde vormen van hypertrofie van de hartspier, welke niet binnen de gehanteerde definitie van HCM vallen. Deze vormen worden fenokopieën genoemd (zie tabel 1 en 2). 3 De diagnose HCM kan meestal worden bevestigd door middel van DNA-diagnostiek. Onafhankelijk van het vinden van een ziekteveroorzakende mutatie wordt tegenwoordig presymptomatisch familieonderzoek ge adviseerd om patiënten en mutatiedragers actief op te sporen. In dit artikel gaan wij in op deze nieuwe benaderingswijze in het moleculaire tijdperk. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698 1

TABEL 1 Oorzaken van hypertrofische cardiomyopathie of linkerventrikelhypertrofie (LVH) type LVH secundaire LVH primaire, genetische LVH oorzaak systemische ziekte (hypertensie) cardiale oorzaak (aortaklepstenose) sporthart obesitas sarcomeergenmutatie (geïsoleerde hypertrofische cardiomyopathie) myofilament-genmutatie (onder andere MYBPC3, MYH7) Z-lijn-mutatie niet-sarcomere mutatie (fenokopie) metabole oorzaak glycogeenstapelingsziekte (onder andere ziekte van Pompe (lysosomaal)) andere lysosomale stapelingsziekte (onder andere ziekte van Fabry) syndromale oorzaak syndroom van Noonan ataxia van Friedreich familiare amyloïdose mitochondriale ziekte Kliniek De symptomatologie van HCM is uitermate divers en klachten kunnen op iedere leeftijd ontstaan. De klachten bestaan vooral uit een in ernst variërende dyspnée d effort, pijnklachten op de borst, en recidiverende wegraking, maar ook kan zich plotse hartdood voordoen. Over het algemeen is het klinisch beloop echter mild. 4 De dyspnée d effort wordt veroorzaakt door een diastolische linkerkamerdisfunctie of door een obstructie in de linkerventrikeluitstroombaan (LVOT) tijdens de systole. Deze obstructie komt voor bij 20-25% van de patiënten; bij inspanning kan dit oplopen tot 75%. 5 Angineuze klachten kunnen ontstaan ten gevolge van myocardischemie door microvasculaire disfunctie. Bij 20% van de patiënten ontstaat tijdens het ziektebeloop boezemfibrilleren, dat hemodynamisch relatief slecht wordt verdragen. 6 Een minderheid van de patiënten ontwikkelt letale kamerritmestoornissen, vaak op relatief jonge leeftijd (< 45jaar), die zich uiten in recidiverende collaps of plotseling overlijden. HCM is daarmee de belangrijkste oorzaak van plotse dood bij jongvolwassenen en atleten. 7,8 Diagnostiek De diagnose HCM wordt meestal gesteld op grond van anamnese, lichamelijk onderzoek, elektrocardiografie en non-invasieve beeldvorming. Het ecg is bij 75-90% van de patiënten abnormaal, maar pathognomonische afwijkingen zijn er niet. 9 Het echocardiogram is de gouden standaard. Met deze techniek is de wanddikte vrij nauwkeurig te meten en met dopplerafbeelding kan de ernst van de linkerventrikelobstructie worden bepaald. Een dikte van 15 mm is een sterke aanwijzing voor HCM (figuur 2). Bij eerstegraads familieleden bestaat sterke verdenking vanaf 13 mm. 9-11 Met behulp van MRI met gadoliniumcontrast kan worden beoordeeld of er fibrose aanwezig is. De hoeveelheid fibrose correleert waarschijnlijk positief met de kans op maligne ritmestoornissen. 12,13 dik filament myosine-bindend proteïne C regulatoire en essentiële lichte ketens β-myosine-zware-keten dun filament troponine I troponine T tropomyosine actine FIGUUR 1 Schematische afbeelding van het sarcomeercomplex en benaming van een aantal eiwitten waaruit het complex is opgebouwd. 1 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698

TABEL 2 Met hypertrofische cardiomyopathie en linkerventrikelhypertrofie (LVH) geassocieerde genen en hun detectiefrequentie wereldwijd 3 gen naam detectie frequentie sarcomeer myofilament MYBPC3 myosine-bindend proteïne C 13-32% MYH7 β-myosine-zware-keten 4-25% TNNT2 troponine T2 0,5-7,0% TNNI3 cardiaal troponine I < 5% MYL2 myosine-lichte-keten 2 < 5% MYL3 myosine-lichte-keten 3 < 1% TPM1 α-tropomyosine < 1% ACTC α-actine < 1% TNNC1 troponine C < 1% Z-lijn ACTN2 α2-actinine CSRP3 cysteïne- and glycine-rijk proteïne 3 LBD3 (of ZASP) lim-domein-bindend 3 TCAP titine-cap (telethonine) 4-5% VCL vinculine TTN titine MYOZ2 myozenine 2 2 3 4 5 < 61% niet-sarcomeer* fenotype* PRKAG2 AMP-geactiveerd proteinekinase γ2 LVH/pre-excitatie (syndroom van Wolf-Parkinson-White)/geleidingsstoornissen LAMP2 lysosoom-geassocieerd membraanproteine 2 ziekte van Danon GLA α-galactosidase ziekte van Fabry PTPN11 proteine-tyrosinefosfatase-non-receptor-type 11 syndroom van Noonan, syndroom van Leopard, CFC-syndroom KRAS2 Kirsten rat sarcoma viraal oncogen homoloog syndroom van Noonan, syndroom van Leopard, CFC-syndroom SOS1 Son of sevenless homoloog 1 syndroom van Noonan BRAF1 V-RAF murien sarcoma viraal oncogen homoloog B1 CFC-syndroom MAP2K1 mitogeen-geactiveerd proteïnekinase-kinase 1 CFC-syndroom MAP2K2 mitogeen-geactiveerd proteïnekinase-kinase 2 CFC-syndroom HRAS Harvey rat sarcoma viraal oncogen homoloog syndroom van Costello GAA zure α-glucosidase ziekte van Pompe GDE glycogeen- debrancher -enzym glycogeenstapelingsziekte type III FXN frataxine ataxie van Friedreich TTR transthyretine amyloïdose I mitochondrieel DNA LVH plus CFC syndroom = cardio-facio-cutaan syndroom. *Vanwege het specifieke fenotype is geen detectiefrequentie gegeven. DNA-diagnostiek: opbrengst en oorzakelijke genen De diagnose HCM kan bij de meeste patiënten worden bevestigd met DNA-diagnostiek. Op dit moment kan bij 50-60% van de HCM-patiënten op deze wijze de erfelijke aanleg worden aangetoond. Mutaties worden gevonden in genen die coderen voor sarcomeereiwitten (zie figuur 1). 1 Er zijn momenteel meer dan 15 genen met HCMmutaties bekend. De meeste worden gevonden in het gen voor het cardiale myosinebindende eiwit C3 (MYBPC3) en het β-myosine-zware-keten-gen (MYH7). 14 In Nederland wordt het merendeel van de mutaties gevonden in het MYBPC3-gen. Dit wordt veroorzaakt door enkele zogeheten founder -mutaties. Dit zijn mutaties die in een hoge frequentie voorkomen in de bevolking en die berusten op een gemeenschappelijke voorouder in een ver verleden bij wie de mutatie is ontstaan. In Nederland kennen we 3 foundermutaties in het MYBPC3-gen, namelijk c.2373_2374insg, c.2827c>t en c.2864_2865delct, die bij ongeveer 25-35% van de HCMpatiënten worden gevonden. 15,16 In de bij HCM betrokken genen zijn naast deze foundermutaties, die per bevolking of per land verschillen, de meeste mutaties uniek voor elke familie. DNA-diagnostiek: genotype-fenotyperelaties en gericht aanvragen Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat er geen duidelijke fenotype-genotyperelaties bestaan bij NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698 3

apex rechter ventrikel linker ventrikel allelen met als resultaat samengesteld ( compound ) heterozygoot of homozygoot) of in verschillende genen. Deze patiënten hebben vaak een ernstiger beeld, met een jongere beginleeftijd (< 10 jaar) en een grotere kans op letale ritmestoornissen. 17,18 DNA-diagnostiek bij HCM wordt aangevraagd op basis van de prevalentie van het gemuteerde gen. Dit betekent dat in Nederland eerst het MYBPC3-gen wordt onderzocht en vervolgens het MYH7-gen. Indien in deze genen geen mutatie wordt gevonden, kunnen eventueel nog andere genen worden onderzocht, waarbij de kans op het alsnog vinden van een mutatie klein is (zie tabel 2). Bij een ernstig beeld of een jonge diagnoseleeftijd kan worden overwogen om verder te zoeken naar een mogelijke tweede mutatie. Zowel het gewenste beleid bij DNA-diagnostiek als de manier van counseling en familieonderzoek zijn vastgelegd in een recent Nederlands multidisciplinair protocol, dat onder meer te vinden is op de websites van de Nederlandse vereniging voor Cardiologie (NVVC) en de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN). 3 linkerventrikeluitstroombaan 25 mm mitraalklep in de uitstroombaan gedrukt FIGUUR 2 Apicale 4-kamerecho bij een patiënt met hypertrofische cardiomyopathie. Het hypertrofische septum is 25 mm dik. Er is een dynamische obstructie van de linkerventrikeluitstroombaan doordat tijdens de systole de mitraalklep in de uitstroombaan wordt gedrukt. Bij een dopplergradiënt 30mmHg spreekt men obstructie. HCM. 14 Op basis van de kliniek (dikte van de linker ventrikel, het voorkomen van plotse hartdood op jonge leeftijd in de familie) kan dus niet goed worden voorspeld in welk gen de mutatie waarschijnlijk zit. Mutaties in het cardiale-troponine-t-gen (TNNT2) echter leiden soms tot opvallend weinig hypertrofie en verhoogde kans op plotselinge hartdood. Mogelijk ontstaat de hypertrofie bij mutaties in het MYH7-gen gemiddeld op jongere leeftijd dan bij mutaties in het MYBPC3-gen. Maar vanwege de grote klinische variabiliteit van het ziektebeeld binnen families kan de diagnoseleeftijd over het algemeen niet gebruikt worden bij het gericht aanvragen van DNAdiagnostiek. Bij een klein deel van de HCM-patiënten (3-5%) worden er 2 mutaties gevonden in hetzelfde gen (verschillende Behandeling De behandeling van patiënten met HCM bestaat in grote lijnen uit algemene maatregelen, symptoombestrijding en preventie van plotse dood. HCM-patiënten wordt ontraden om deel te nemen aan competitiesport. 19 Medicamenteuze interventie bij asymptomatische patiënten is meestal niet nodig. Symptomatische patiënten worden in eerste instantie behandeld met bètablokkers of hartfrequentieverlagende calciumantagonisten. Wanneer de klachten vooral door de LVOT-obstructie worden veroorzaakt, kan disopyramide worden toegevoegd. 20 Bij een klein aantal patiënten is de obstructie zodanig dat invasieve behandeling nodig is. Dan kan men kiezen uit chirurgische interventie (septummyectomie met of zonder mitralisklepplastiek) of percutane transluminale septale myocardablatie door middel van alcoholinjectie in 1 of meer septale takken van de linker kransslagader. 21,22 Risico op plotse hartdood en preventieve implantatie van een defibrillator Een belangrijk onderdeel van de behandeling bestaat uit het herhaaldelijk inschatten van de kans op plotse hartdood aan de hand van het aantal risicofactoren. Deze risicofactoren kunnen worden onderverdeeld in klassieke risicofactoren en mogelijke risicofactoren (tabel 3). 23 De meeste klassieke risicofactoren hebben ongeveer dezelfde voorspellende waarde voor het optreden van plotse hartdood; een eerder doorgemaakte hartstilstand geeft echter een extra verhoging van het risico op een recidief. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698

Het risico op plotse hartdood bij 1 risicofactor (25% van patiënten) bedraagt 1% per jaar; bij 2 of meer risicofactoren is het jaarlijks risico 3-6%. 24 Bij patiënten die een hartstilstand hebben overleefd en dientengevolge een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) hebben gekregen, bedraagt de ICD-interventiefrequentie voor kamerfibrilleren of snelle kamertachycardie 10% per jaar. Op grond van bovenstaande bestaat er een ICD-indicatie bij HCM-patiënten met een doorgemaakte hartstilstand of met minstens 2 klassieke risicofactoren. Bij geselecteerde patiënten kan bij slechts 1 klassieke risicofactor een ICD worden geïmplanteerd, op grond van bijkomende mogelijke risicofactoren. Hierbij moet men zich realiseren dat ICD s een beduidende, levenslange morbiditeit met zich meebrengen met potentiële beperkingen in de kwaliteit van leven. Dit geldt in het bijzonder voor de jonge patiënt. TABEL 3 Risicofactoren voor plotselinge hartdood, in het bijzonder bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie 23 klassieke risicofactoren eerder doorgemaakte hartstilstand onverklaarde wegraking familieanamnese van premature plotse hartdood linkerkamer wanddikte 30 mm afwijkende bloeddrukrespons tijdens inspanningstest ( 25 mmhg-stijging van de systolische bloeddruk) spontane non-sustained kamertachycardieën ( 3 ventriculaire extrasystolen achtereen, hartfrequentie 120/min, < 30 s) mogelijke risicofactoren bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie obstructie van de linkerventrikeluitstroombaan in rust uitgebreide myocardiale fibrose bij MRI myocardiale ischemie specifieke mutaties: troponine T-gen intensieve lichamelijke inspanning boezemfibrilleren bijkomend obstructief coronarialijden Genetische counseling Waar en door wie? In Nederland vindt genetische counseling voor HCM over het algemeen plaats in zogenaamde poliklinieken voor cardiogenetica. Deze multidisciplinaire poliklinieken bevinden zich in alle academische ziekenhuizen en als buitenpolikliniek in enkele perifere ziekenhuizen. Ze combineren de expertise van klinisch genetici, cardiologen en psychosociaal medewerkers. Deze laatste beroepsgroep is vooral betrokken als er sprake is van psychosociale problematiek bij de patiënt of in de familie en bij voorspellende DNA-diagnostiek, met name bij kinderen. Proces van counseling Genetische counseling voor HCM binnen een familie begint meestal bij de indexpatiënt, dat wil zeggen de eerste persoon met de ziekte uit een familie die wordt doorverwezen. Bij ruim de helft van de indexpatiënten kan zoals gezegd door middel van DNA-diagnostiek een ziekteveroorzakende mutatie worden gevonden. Het vinden van deze mutatie heeft geen klinische consequenties voor de indexpatiënt zelf, maar wel voor zijn of haar gezonde familieleden. Zij kunnen, na hierover voorgelicht te zijn, middels voorspellende DNA-diagnostiek worden onderzocht op de mutatie die in hun familie voorkomt. Ze worden hiertoe, zo actief als mogelijk en voor zover toegestaan en gefinancierd binnen het huidige stelsel, benaderd door middel van een familiebrief, al dan niet via de indexpatiënt. Dit gebeurt volgens de zogenaamde cascade-screeningsmethode waarbij in eerste instantie alleen eerstegraads familieleden worden onderzocht, vervolgens de eerstegraads familieleden van gevonden mutatiedragers en zo verder. Opsporing van familieleden en cardiologische controles Omdat HCM op autosomaal dominante wijze overerft, hebben eerstegraads familieleden (broers, zussen, kinderen en ouders) een kans van 50% om ook drager te zijn van de mutatie. Dit betekent niet altijd dat een HCM-patiënt familieleden heeft bij wie de ziekte al is vastgesteld. De penetrantie van HCM is leeftijdsafhankelijk en de diagnostiek wordt op oudere leeftijd bemoeilijkt door bijkomende pathologische afwijkingen zoals hypertensie. Gebleken is dat sommige mutatiedragers nooit hypertrofie ontwikkelen en dat het merendeel van de mutatiedragers nog geen hypertrofie heeft op jongvolwassen leeftijd, dit in tegenstelling tot wat de vroege literatuur suggereert. HCM kan zoals gezegd een zeer mild tot geheel asymptomatisch beloop hebben. Opsporing van familieleden is desondanks gewenst omdat HCM een risico met zich meebrengt op plotse hartdood, voornamelijk op jonge leeftijd en ook bij patiënten zonder klachten en mogelijk zelfs zonder evidente hypertrofie. 25 Preventie van plotse dood is goed mogelijk. Het is echter nog onduidelijk of er door vroege detectie van HCM ook preventie van morbiditeit is. Vanwege de onvolledige penetrantie is opsporing door middel van DNA-diagnostiek, indien mogelijk, superieur aan opsporing door middel van echocardiografie. Niet-dragers van de mutatie kunnen worden gerustgesteld: zij hebben geen verhoogde kans op HCM en de hiermee geassocieerde plotse hartdood en verdere diagnostiek is bij hen en hun nageslacht niet nodig. Dragers van de mutatie worden verwezen naar de cardioloog voor regelmatig cardiologisch onderzoek waarbij gekeken wordt naar eventuele hypertrofie van de hartspier en risicofactoren voor plotse hartdood. Bij kinderen wordt voorspellende DNA-diagnostiek aangeboden vanaf de NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698 5

Leerpunten Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende erfelijk bepaalde hartziekte. De klinische prevalentie van HCM bedraagt 1:500 personen, maar omdat niet iedere genetisch aangedane persoon klachten heeft, is de genetische prevalentie hoger. De ziekte kan zich op iedere leeftijd manifesteren. De kliniek varieert van een asymptomatisch verlopende ziekte tot ernstige dyspneu-klachten of plotse hartdood door kamerfibrilleren. Bij 50-60% van de HCM-patiënten kan een pathogene mutatie worden aangetoond in een van de genen, die coderen voor de sarcomeereiwitten in de hartspiercel. De behandeling van HCM is afhankelijk van de klachten en van of er een obstructie in de uitstroombaam van de linker kamer is. Bij hoog risico op plotse hartdood bestaat een indicatie voor een profylactische defibrillator. Er zijn inmiddels richtlijnen voor de genetische counseling van de patiënt en diens familie. leeftijd van circa 10 jaar, omdat de ziekte zich vanaf deze leeftijd kan uiten en cardiologisch onderzoek bij dragers dan dus zinvol is. 26 Indien de indexpatiënt geen DNA-diagnostiek wenst of als er bij DNA-diagnostiek geen ziekteveroorzakende mutatie wordt gevonden, blijft er toch sprake van een erfelijke hartaandoening. Eerstegraads familieleden hebben dan nog steeds kans om HCM te hebben of te ontwikkelen. Aan hen wordt door middel van een familiebrief geadviseerd om zich cardiologisch te laten onderzoeken op HCM. Indien er geen hypertrofie wordt gezien, is dragerschap niet uit te sluiten en dient het onderzoek na enkele jaren herhaald te worden omdat HCM zich ook pas kan uiten op of na middelbare leeftijd. 27 Sociale en economische implicaties Het systematisch opsporen van mutatiedragers voor HCM door middel van DNA-diagnostiek betekent dat veel dragers vervolgens worden verwezen voor regelmatige cardiologische controles. Deze dragers zullen vanwege de onvolledige en leeftijdsafhankelijke penetrantie van het ziektebeeld misschien pas op middelbare leeftijd of nooit HCM ontwikkelen. De huidige richtlijn adviseert deze groep mutatiedragers zonder hypertrofie toch regelmatige, liefst jaarlijkse, cardiologische controles te laten ondergaan waarbij niet alleen wordt gekeken naar de aanwezigheid van hypertrofie maar ook naar risicofactoren voor plotse dood. Het is goed mogelijk dat dit leidt tot overdiagnostiek en momenteel worden er, ook in Nederland, studies verricht naar de optimalisatie van de cardiologische controles wat betreft frequentie en vorm waarbij het risico op plotse dood wordt meegenomen. Dragerschap van genetische aandoeningen kan soms negatieve psychosociale consequenties hebben en kosten met zich meebrengen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de kwaliteit van leven van mutatiedragers voor HCM niet verminderd is zolang zij nog geen hypertrofie hebben. Verreweg de meeste mutatiedragers ervaren de genetische counseling en de cardiologische controles als positief. 28,29 Ook heeft dragerschap van een HCM-mutatie maar zelden gevolgen bij het afsluiten van verzekeringen als er nog geen hypertrofie is. 30 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 26 november 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A698 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Keren A, Syrris P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:158-68. 2 Elliott P, Andersson B, Arbustini E, Bilinska Z, Cecchi F, Charron P, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2008;29:270-6. 3 Van Langen IM, Arens Y, Baars HF, Bokenkamp R, Delhaas T, Dooijes D, et al. Multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij hypertrofische cardiomyopathie (ICIN werkgroep Erfelijke Hartziekten). 2009. 4 Maron BJ, Casey SA, Hauser RG, Aeppli DM. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age. J Am Coll Cardiol. 2003;42:882-8. 5 Maron MS, Olivotto I, Zenovich AG, Link MS, Pandian NG, Kuvin JT, et al. Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular outflow tract obstruction. Circulation. 2006;114:2232-9. 6 Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, Dolara A, Traverse JH, Maron BJ. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001;104:2517-24. 7 Corrado D, Basso C, Pavei A, Michieli P, Schiavon M, Thiene G. Trends in sudden cardiovascular death in young competitive athletes after implementation of a preparticipation screening program. JAMA. 2006;296:1593-601. 8 Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med. 2003;349:1064-75. 9 Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2004;363:1881-91. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698

10 De Nijs PTAM, Cramer MJM, Teske AJ, Baars HF, Van Herwerden LA. Hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (Nieuwe inzichten in ontstaansmechanisme, diagnostiek en operatieve behandeling). Hart Bulletin. 2008;39:144-9. 11 McKenna WJ, Spirito P, Desnos M, Dubourg O, Komajda M. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart. 1997;77:130-2. 12 Leonardi S, Raineri C, De Ferrari GM, Ghio S, Scelsi L, Pasotti M, et al. Usefulness of cardiac magnetic resonance in assessing the risk of ventricular arrhythmias and sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2009;30:2003-10. 13 Shehata ML, Turkbey EB, Vogel-Claussen J, Bluemke DA. Role of cardiac magnetic resonance imaging in assessment of nonischemic cardiomyopathies. Top Magn Reson Imaging. 2008;19:43-57. 14 Van Driest SL, Ommen SR, Tajik AJ, Gersh BJ, Ackerman MJ. Sarcomeric genotyping in hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2005;80:463-9. 15 Alders M, Jongbloed R, Deelen W, van den Wijngaard A, Doevendans P, Ten Cate F, et al. The 2373insG mutation in the MYBPC3 gene is a founder mutation, which accounts for nearly one-fourth of the HCM cases in the Netherlands. Eur Heart J. 2003;24:1848-53. 16 Michels M, Hoedemaekers YM, Kofflard MJ, Frohn-Mulder I, Dooijes D, Majoor-Krakauer D, et al. Familial screening and genetic counselling in hypertrophic cardiomyopathy: the Rotterdam experience. Neth Heart J. 2007;15:184-90. 17 Lekanne Deprez RH, Muurling-Vlietman JJ, Hruda J, Baars MJ, Wijnaendts LC, Stolte-Dijkstra I, et al. Two cases of severe neonatal hypertrophic cardiomyopathy caused by compound heterozygous mutations in the MYBPC3 gene. J Med Genet. 2006;43:829-32. 18 Richard P, Charron P, Leclercq C, Ledeuil C, Carrier L, Dubourg O, et al. Homozygotes for a R869G mutation in the beta -myosin heavy chain gene have a severe form of familial hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2000;32:1575-83. 19 Maron BJ, Chaitman BR, Ackerman MJ, Bayes de Luna A, Corrado D, Crosson JE, et al. Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases. Circulation. 2004;109:2807-16. 20 Ommen SR, Shah PM, Tajik AJ. Left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy: past, present and future. Heart. 2008;94:1276-81. 21 Sorajja P, Valeti U, Nishimura RA, Ommen SR, Rihal CS, Gersh BJ, et al. Outcome of alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2008;118:131-9. 22 Morrow AG, Lambrew CT, Braunwald E. Idiopathic Hypertrophic Subaortic Stenosis. Ii. Operative Treatment and the Results of Pre- and Postoperative Hemodynamic Evaluations. Circulation. 1964;30(Suppl 4):120-51. 23 Elliott P, Spirito P. Prevention of hypertrophic cardiomyopathy-related deaths: theory and practice. Heart. 2008;94:1269-75. 24 Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S, Sharma S, Monserrat L, Varnava A, et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol. 2000;36:2212-8. 25 Christiaans I, Lekanne dit Deprez RH, van Langen IM, Wilde AA. Ventricular fibrillation in MYH7-related hypertrophic cardiomyopathy before onset of ventricular hypertrophy. Heart Rhythm. 2009;6:1366-9. 26 Christiaans I, Birnie E, Bonsel GJ, Wilde AA, van Langen IM. Uptake of genetic counselling and predictive DNA testing in hypertrophic cardiomyopathy. Eur J Hum Genet. 2008;16:1201-7. 27 Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, Kappenberger LJ, Kuhn HJ, Seidman CE, et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1687-713. 28 Christiaans I, van Langen IM, Birnie E, Bonsel GJ, Wilde AA, Smets EM. Genetic counseling and cardiac care in predictively tested hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: the patients perspective. Am J Med Genet A. 2009;149A:1444-51. 29 Christiaans I, van Langen IM, Birnie E, Bonsel GJ, Wilde AA, Smets EM. Quality of life and psychological distress in hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: a cross-sectional cohort study. Am J Med Genet A. 2009;149A:602-12. 30 Christiaans I, Kok TM, van Langen IM, Birnie E, Bonsel GJ, Wilde AA, et al. Obtaining insurance after DNA diagnostics: a survey among hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers. Eur J Hum Genet. 2009. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A698 7