Algemene informatie over screening

Transcriptie

1 Algemene informatie over screening Prof. dr. Joost Weyler Epidemiologie en Sociale Geneeskunde Universiteit Antwerpen 1. Inleiding Sinds het begin van de twintigste eeuw hebben collectieve acties wereldwijd geleid tot substantiële vorderingen in het voorkómen van kanker. In de eerste helft van de voorbije eeuw is de kankermortaliteit geëvolueerd tot de op één na meest voorkomende oorzaak van sterfte in de Westerse wereld. Dit fenomeen kan gedeeltelijk toegeschreven worden aan de vergrijzing van de bevolking, maar het is gaandeweg ook duidelijk geworden dat een gewijzigde levensstijl in belangrijke mate heeft bijgedragen tot de kankerepidemie. Het meest opvallend in deze context was de dramatische toename van de longkankerincidentie als gevolg van het zich massaal overgeven aan het roken van sigaretten, eerst bij mannen, later bij vrouwen. In dezelfde periode werden toonaangevende clinici zich bewust van het belang van de vroegtijdige behandeling (en dus diagnose) van kanker met het oog op het reduceren van de fataliteit en dus de bevordering van de overleving. De eerste methode voor vroegtijdige detectie, de cytologische test op een uitstrijkje van de baarmoederhals voor de preklinische diagnose van (voorlopers van) baarmoederhalskanker, werd in 1943 door Papanicolaou en Traut gerapporteerd en is sindsdien wereldwijd bekend als de Pap-test. Het heeft echter bijna dertig jaar geduurd voor de test algemeen aanvaard werd en geïmplementeerd werd in screeningsprogramma s op populatieniveau. In het tweede deel van de twintigste eeuw verlegde het accent in de strijd tegen kanker zich van de curatieve naar de preventieve aanpak. Het was duidelijk geworden dat de opvallende daling in sterftecijfers die werd vastgesteld in de Westerse wereld in de negentiende eeuw vooral het gevolg was van een veralgemeende verbetering van de levensstandaard. Bijgevolg hoopte men dat specifieke preventieve maatregelen ook de kankerincidentie én -mortaliteit zouden beïnvloeden aangezien de bijdrage van specifieke therapeutische acties in de strijd tegen kanker veeleer beperkt bleef. Een mijlpaal was de publicatie van Doll en Peto in 1981 van een tabel waarin de bijdrage van verschillende agentia op het kankersterfterisico werd geschat als een indicatie voor het potentieel van preventieve acties. Deze auteurs postuleerden dat 30% van alle kankersterfte gerelateerd was aan roken, 35% aan dieet en nog eens 35% aan andere oorzaken (virussen, hormonen, ioniserende straling, industriële carcinogenen, ). Hoewel het belang van deze publicatie niet kan worden ontkend, werd bij deze schattingen geen rekening gehouden met het fenomeen van de multi-causaliteit en van interactie en zijn ze bijgevolg niet correct (de attributieve proporties tellen niet op tot 100%, maar theoretisch tot oneindig). Met betrekking tot vroegtijdige diagnose kon men een toenemende verwarring vaststellen. Niettegenstaande het enthousiasme bij de voorstanders van screening steeg het scepticisme: er was een tekort aan evidentie gebaseerd op experimentele studies, toegenomen overlevingskansen werden gerapporteerd zonder rekening te houden met de zogenaamde lead-time bias Voor een deel was (en is nog steeds) deze verwarring het gevolg van het slecht begrijpen van de conceptuele onderbouwing van preventie en vroegtijdige diagnose. In wat volgt, zullen we trachten enkele van de belangrijkste concepten toe te lichten.

2 2. Verschillende soorten preventie Men onderscheidt drie niveaus van preventie, die overeenkomen met de verschillende fases in het natuurlijke verloop van ziekte: primaire, secundaire en tertiaire preventie. In wat volgt beperken we ons tot de zogenaamde secundaire preventie. Preklinische fase Klinische fase Blootstelling Start van de ziekte Preklinische tekens Start van de symptomen en/of tekens Eindpunt: Genezing Restletsel Sterfte Tijd Primaire preventie Tertiaire preventie Secundaire preventie 3. Secundaire preventie en screening Secundaire preventie is gericht op het detecteren van kanker in een vroegtijdig stadium waarbij dan de behandeling effectiever is, met als resultaat een hogere kans op genezing en een reductie van de frequentie van de ernstigere consequenties van de ziekte. Wanneer in dit stadium immers een effectieve behandeling kan worden toegepast, is het mogelijk de verdere ontwikkeling van de ziekte een halt toe te roepen en de complicaties (inclusief sterfte) te vermijden. Men kan dus argumenteren dat in feite deze zogenaamde secundaire preventie het ontstaan van de ziekte niet voorkomt en dat de term slecht gekozen is. Het veralgemeende gebruik en de populariteit van de term secundaire preventie (in plaats van vroege opsporing ) en van de gerelateerde concepten rechtvaardigen echter bijzondere aandacht en toelichting. Bij de zogenaamde secundaire preventie is de diagnostische procedure gericht op de periode tussen het ontstaan van de ziekte en het optreden van de eerste symptomen (ongeveer het tijdstip waarop gewoonlijk de diagnose klinisch wordt gesteld). Het initiatief voor het opstarten van de diagnostische procedure kan genomen worden door het individu of door een verstrekker van de gezondheidszorg. In dit laatste geval kunnen verschillende strategieën onderscheiden worden in functie van de manier waarop de symptoomvrije individuen uitgenodigd worden tot het (vroeg-)diagnostisch onderzoek. De uitnodigingsprocedure kan

3 gericht zijn op een grote bevolkingsgroep (screening), op een subpopulatie met verhoogd risico (gerichte screening), of op een individu met een hoog risico (case-finding). Elk van deze procedures heeft voor- en nadelen. Ze hebben echter als gemeenschappelijk kenmerk dat waar het initiatief voor vroegtijdige diagnose uitgaat van de verstrekker van de gezondheidszorg, het onderwerp (grammaticaal het lijdend voorwerp) een individu is dat geen hulp zoekt voor de desbetreffende aandoening. Dit heeft belangrijke (ethische) gevolgen. Voor de meeste participanten zal er geen voordeel te halen zijn en zij zullen enkel te lijden hebben van de mogelijke nadelige bijeffecten. Zich van deze problematiek bewust, publiceerde de WGO reeds in 1968 tien criteria waaraan een ziekte moet voldoen wil men ze in aanmerking nemen voor screening (de zgn. Wilson & Jungner-criteria). Verschillende varianten op deze criteria werden sindsdien voorgesteld, maar de meeste zijn eigenlijk zeer vergelijkbaar. Aangezien de oorspronkelijke criteria vaak zeer onnauwkeurig werden geciteerd, geven we ze hieronder in hun oorspronkelijke (Engelstalige) versie. 1. The condition sought should be an important health problem. 2. There should be an accepted treatment for patients with recognized disease. 3. Facilities for diagnosis and treatment should be available. 4. There should be a recognizable latent or early symptomatic stage. 5. There should be a suitable test or examination. 6. The test should be acceptable to the population. 7. The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood. 8. There should be an agreed policy on whom to treat as patients. 9. The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole. 10. Case-finding should be a continuing process and not a once and for all project. De auteurs bespreken in hun publicatie verder criteria voor het evalueren van screeningstests (case-finding tests): validiteit, betrouwbaarheid, opbrengst, kost, aanvaardbaarheid en aanbod voor follow-up. Vooral met betrekking tot de test validiteit heeft deze publicatie een enorme weerslag gehad op het huidige (gebrek aan) inzicht in het diagnostische probleem. In detail werd besproken hoe een diagnostisch kenmerk na dichotomiseren omgevormd kan worden tot een test waarbij vier categorieën van geteste individuen ontstaan: Screeningsresultaat Positief Negatief Echte ziektetoestand van de schijnbaar gezonde populatie Personen met ziekte Personen zonder ziekte Met ziekte en met een Zonder ziekte maar met een positieve test positieve test (echt positieven) (vals positieven) Met ziekte maar met een negatieve test (vals negatieven) Zonder ziekte en met een negatieve test (echt negatieven) Totaal Totaal aantal personen met (ongekende) ziekte Totaal aantal personen zonder ziekte Sensitiviteit = Zieke personen met een positieve test / Alle personen in de populatie met ziekte Specificiteit = Niet-zieke personen met een negatieve test / Alle personen in de populatie zonder ziekte

4 Door deze benadering wordt de echte diagnostische vraag ( wat is de kans dat een persoon de desbetreffende ziekte heeft, gegeven zijn diagnostisch profiel ) gereduceerd tot de kans op ziekte bij testpositieven ongeacht hoe positief het testresultaat was. Deze kans (de zogenaamde positief voorspellende waarde) is slechts de gemiddelde kans op ziekte bij alle test positieven en kan ver verwijderd zijn van de correcte kans die men bekomt wanneer men het (bekende) specifieke resultaat mee in rekening brengt. Screeningstrategieën (en evaluaties van screeningstrategieën) die gebaseerd zijn op dit (over-)vereenvoudigd diagnostisch concept leiden daarom tot foutieve resultaten en bijgevolg tot vermijdbare over- en onderbehandeling. Het zal bijvoorbeeld duidelijk zijn dat een sterk verhoogde PSA-waarde (prostaatspecifiek antigen) gepaard gaat met een andere, hogere kans op ziekte dan een waarde die licht verhoogd is en dat (in tegenstelling tot de positief predictieve waarde) deze kans onafhankelijk is van het gekozen afkappunt. Het toepassen van een gemeenschappelijke strategie voor interpretatie en verwijzing ( alle test positieven zijn gelijk ) is daarom niet houdbaar. Een belangrijk gevolg van het feit dat het algemeen wordt aanvaard dat screening een vorm is van preventie, is de toenemende overtuiging dat men deze screening moet bekijken als een preventieve interventie en ook als dusdanig moet evalueren. Een groot aantal onderzoekers is er dan ook van overtuigd dat de evaluatie van een screeningsprogramma gebaseerd moet worden op interventiestudies (liefst gerandomiseerd gecontroleerde experimenten) veeleer dan op studies gericht op het diagnostisch proces (validiteit, betrouwbaarheid, aanvaardbaarheid, opbrengst, verschuiving van de stadiumverdeling bij diagnose in de richting van de minder gevorderde stadia en kosten in termen van financiële middelen en neveneffecten). De interventiestudies zouden dan moeten aantonen in welke mate het screeningsprogramma effectief is met betrekking tot het reduceren van de morbiditeit en mortaliteit van de gescreende aandoening (prostaatkanker). Zij zien over het hoofd dat waar het bij screening om gaat in feite enkel de vroegtijdige diagnose is en dat de consequentie van een vroegtijdig gedetecteerd letsel een vroegtijdig ingestelde behandeling is. Het is (gelukkig) niet gebruikelijk om diagnostische procedures te evalueren aan de hand van de uitkomsten van de hierop volgende behandelingen. Globale evaluaties gebaseerd op gerandomiseerd gecontroleerde experimenten, waarbij gescreende en niet-gescreende populaties vergeleken worden met betrekking tot de behandelingsuitkomsten hebben geleid tot verwarring en debat (bvb rond prostaatkanker en borstkanker). De vroegtijdige behandeling is over het algemeen geen onderdeel van het screeningsprogramma, maar moet uiteraard adequaat zijn en leiden tot een afname van de letaliteit en tot een afname van de ernstige consequenties van de ziekte. De vergelijking van vroegtijdig behandelde met laattijdig behandelde patiënten is vertekend ten gevolge van de zogenaamde lead-time bias (de lead-time is de tijd waarin de ziekte evolueert tussen het vroege en latere stadium). Het is uiteraard wel belangrijk dat een dergelijke vergelijking plaats vindt nog voor men screening overweegt, aangezien het één van de (belangrijkste) criteria is waaraan moet worden voldaan. Zodra de voordelen van een vroegtijdige behandeling vaststaan, moet het echter duidelijk zijn dat de door screening gedetecteerde letsels geen representatieve steekproef zijn van alle vroegtijdige letsels, zeker wanneer de testen bij het individu worden toegepast met relatief lange tussenperioden (screeningsintervallen). Tumoren met een langere preklinische fase worden dan immers gemakkelijker gedetecteerd dan de snel groeiende tumoren. Dit betekent dat de gevallen die bij screening worden gedetecteerd juist diegene zijn met een gunstiger verloop. Het verschil in letaliteit (case-fatality) tussen deze gevallen en de gevallen die los van screening worden gedetecteerd kan daarom het gevolg zijn van het selecteren van de minder snel evoluerende tumoren door het screeningsproces (de zogenaamde length bias ). De vraag is dus, of de gevallen gedetecteerd door screening er beter aan toe zijn als ze behandeld worden in het

5 vroege stadium in vergelijking tot wanneer ze zouden behandeld worden op het moment van het klinisch manifest worden van de aandoening (onduidelijkheid hierover heeft bijvoorbeeld bij prostaatkanker aanleiding gegeven tot de watchful waiting -houding). Het is evident dat een antwoord op deze vraag moeilijk te geven is, aangezien hiervoor de gezondheidsuitkomsten vergeleken moeten worden bij diegenen die gevolg geven en bij diegenen die geen gevolg geven aan de therapeutische consequenties van hun positief screeningsresultaat. Tot slot is het ook mogelijk en zeker bij prostaatkanker goed denkbaar, dat een aantal van de preklinische letsels die worden gedetecteerd door het screeningsprogramma ten gevolge van competitieve risico s nooit zouden evolueren tot een invasieve kanker en tot sterfte. Dit is vooral het geval wanneer de screening gericht is op een oudere bevolking (hoog risico op sterfte ten gevolge van andere aandoeningen) of wanneer de desbetreffende aandoening een lange preklinische fase doormaakt. Beide elementen vinden we terug in het geval van prostaatkanker. 4. Literatuur Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization Miettinen OS. The modern scientific physician: 6. The useful property of a screening regimen. CMAJ 2001; 165(9): Dos Santos Silva I. Cancer Epidemiology: Principles and Methods. Lyon, France: IARC 1999.