Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA

Transcriptie

1 670 Tijdschr. voor Geneeskunde, 73, nr. 11, 2017 doi: /TVG Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA State of the art A. Wouters *, 1, 2, 3, 4, 5, B. Swinnen *, 1, 2, 3, 4 1, 2, 3, 4, R. Lemmens Samenvatting Sinds een tweetal decennia kunnen patiënten met een acute beroerte succesvol behandeld worden met intraveneuze trombolyse. Ongeveer twee jaar geleden werd onomstotelijk aangetoond dat voor een subgroep van patiënten met een acute beroerte een endovasculaire trombectomie eveneens een verbetering van de uitkomst tot gevolg heeft. Voor patiënten die deze behandeling niet hebben gekregen, of soms desondanks deze behandeling, en een zeer ernstige beroerte blijken te hebben, is aangetoond dat een neurochirurgische ingreep, de decompressieve hemicraniëctomie, uitgevoerd kan worden ter verbetering van de uitkomst. Al deze behandelingen zijn echter enkel zinvol indien zij kort na het ontstaan van de beroerte worden uitgevoerd. Dit heeft geleid tot het concept time is brain : indien een patiënt symptomen vertoont van een mogelijke beroerte, moet deze zo snel mogelijk naar een spoedgevallendienst getransporteerd worden. Teneinde iedereen een kwaliteitsvolle en snelle behandeling te kunnen geven, is een goede organisatie van de beroertezorg noodzakelijk vormgegeven binnen een beroertenetwerk met een gecoördineerde samenwerking van de verschillende medische en paramedische geledingen. Inleiding Beroertes (cerebrovasculair accident, CVA) kennen wereldwijd een hoge prevalentie en leiden helaas vaak tot ernstige blijvende beperkingen (1). Beroertes zijn de belangrijkste oorzaak van verworven handicap bij volwassenen met ernstige gevolgen voor de patiënt en zijn of haar familie alsook hebben ze een belangrijke maatschappelijke weerslag (2). Lange tijd was de medicus niet meer dan een machteloze toeschouwer en kon enkel gehoopt worden op enig natuurlijk herstel ( medicus curat, natura sanat ). * Deze auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan het manuscript. 1 Departement Neurowetenschappen, Experimentele Neurologie, KU Leuven. 2 Leuven Institute for Neuroscience and Disease (LIND), KU Leuven. 3 VIB, Center for Brain & Disease Research, Laboratory of Neurobiology, Leuven. 4 Dienst neurologie, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 5 Correspondentieadres: Anke Wouters, dienst neurologie UZ Leuven campus Gasthusberg, Herestraat 49, 3000 Leuven; anke.wouters@kuleuven.vib.be Verkregen inzicht in de pathofysiologie van beroertes heeft echter geleid tot een aanpak waarbij de hersenschade ten gevolge van een verminderde weefselperfusie voorkomen of toch zeker verminderd kan worden. De therapeutische interventie is erop gericht om de bloedvoorziening naar het ischemische hersenweefsel te herstellen, en dit zo snel mogelijk na het begin van de beroerte om uitgebreide onherstelbare schade te voorkomen. Het herstellen van de bloedvoorziening kan enerzijds gebeuren d.mv. een enzymatisch oplossen van de klonter ( trombolyse ) of anderzijds door een endovasculaire mechanische verwijdering ( trombectomie ). Deze omwenteling heeft geleid tot het concept time is brain waarbij de medicus nu, in tegenstelling tot een toeschouwersrol, een actieve rol heeft in de acute behandeling van een beroerte. De complexiteit van deze nieuwe behandelingen noopte tot een herstructurering van de beroertezorg, met de oprichting van gespecialiseerde beroertezorgeenheden. Een gecoördineerde samenwerking van de verschillende medische geledingen, zowel op gebied van huisartsen, hulpdiensten als ziekenhuizen, is een absolute voorwaarde voor een performante acute beroertezorg.

2 Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA 671 In dit artikel worden de evidentie en enkele praktische aspecten van de verschillende nieuwe behandelingsmodaliteiten (trombolyse, trombectomie en hemicraniëctomie) in de acute fase van een beroerte besproken. Bovendien wordt ingegaan op de praktische implementatie hiervan in het huidige zorglandschap. Trombolyse Een behandeling met trombolyse is erop gericht de occluderende intra-arteriële trombus enzymatisch op te lossen om zo de arteriële bloedvoorziening naar het hersenparenchym te herstellen. Het enige trombolyticum waarvan is aangetoond dat acute toediening leidt tot een verbetering van de uitkomst is recombinant tissue plasminogen activator (rtpa) en wordt intraveneus (i.v.) toegediend. Het bindt aan fibrine ter hoogte van de trombus en activeert de omzetting van plasminogeen tot plasmine. Dit plasmine initieert de fibrinolytische cascade, uiteindelijk resulterend in het oplossen van de trombus ( trombolyse ) (3). Tijdstip van toediening time is brain I.v. rtpa is in Europa geïndiceerd bij een ischemisch CVA binnen 4,5 u na begin van de symptomen. De evidentie hiervoor is gebaseerd op meerdere gerandomiseerde gecontroleerde studies. De eerste studie die werd gepubliceerd in 1995 toonde aan dat behandeling met i.v. rtpa (0,9 mg/kg) binnen de drie uur na begin van de symptomen bij 30% van de patiënten leidde tot een verbetering van de functionele toestand na drie maanden ten opzichte van placebo (4). Deze en hieropvolgende studies toonden een duidelijke associatie aan tussen het tijdstip van toediening en de grootte van het effect, leidend tot het adagio time is brain (5). Het tijdsvenster van 3 uur kon later verlengd worden tot 4,5 uur aangezien aangetoond werd dat i.v. rtpa toegediend tussen 3 en 4,5 uur ook leidde tot een verbetering van de functionele uitkomst in vergelijking met placebo (6). Hoewel in dit verlengde tijdsvenster een toename werd gezien van het aantal symptomatische intracraniële bloedingen, ging dit niet gepaard met een toename van de mortaliteit. Een meta-analyse bevestigde vervolgens het voordeel van i.v. rtpa ten opzichte van placebo in een tijdsvenster tot 4,5 uur na het ontstaan van de symptomen (7). Hoewel de European Medicines Agency (EMEA), gebaseerd op deze literatuur, de toediening van i.v. rtpa goedkeurde tot 4,5 uur na het begin van de symptomen, verleende de Food and Drug Agency (FDA) in Amerika een meer conservatieve goedkeuring uitsluitend voor het 3 uur tijdsinterval. Ongekend begintijdstip van symptomen Bij zo n 10-25% van de patiënten die zich aanmelden op de spoedgevallendienst is het tijdstip van het begin van de symptomen echter ongekend (8, 9). Deze patiënten worden dus niet behandeld met i.v. rtpa. Deze specifieke groep van patiënten omvat enerzijds personen die zijn ontwaakt met een beroerte en anderzijds patiënten die ten gevolge van de neurologische uitval niet in staat zijn het tijdstip van begin mee te delen aan de arts. Om dit gebrek aan cruciale informatie op te vullen, tracht men in verscheidene studies een inschatting te bekomen over de duur van de symptomen door gebruik te maken van beeldvorming van de hersenen. Een acute MRI van de hersenen kan uitgevoerd worden om een zogenaamde DWI/FLAIR mismatch (i.e. beroerte zichtbaar op diffusion weighted imaging (DWI) beelden, maar niet op fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) beelden) aan te tonen, wat zou betekenen dat de beroerte minder dan 4,5 uur geleden begonnen is (10). De aanwezigheid van deze mismatch zou dan kunnen impliceren dat een behandeling met i.v. rtpa nuttig zou zijn. Een aantal kleinere nietgerandomiseerde studies toonden al aan dat bij deze patiënten i.v. rtpa mogelijk doeltreffend en veilig kan zijn (11). Momenteel wordt in twee internationale gerandomiseerde studies onderzocht of via dergelijke methodes patiënten geselecteerd kunnen worden waarbij i.v. rtpa doeltreffender is dan placebo (12, 13). Vooralsnog is er dus, in afwachting van de resultaten van deze studies, voor patiënten met ontbrekend begintijdstip helaas geen bewezen behandeling voor een ischemische beroerte. Geen grens op basis van leeftijd of ernst van de beroerte Het hanteren van een leeftijdsgrens voor behandeling met i.v. rtpa is lange tijd een onderwerp van discussie geweest. Het therapeutische effect op de uitkomst in deze patiëntenpopulatie werd betwist en een verhoogd risico op intracraniële bloedingen werd gesuggereerd. Uit een meta-analyse van meer dan 1.700

3 672 A. Wouters, B. Swinnen, R. Lemmens patiënten ouder dan 80 jaar, blijkt echter dat deze populatie hetzelfde voordeel heeft bij de toediening van trombolyse en dit zonder een toename van het bloedingsrisico (7). In een recente aanbeveling van de American Stroke Association wordt er dan ook aanbevolen geen leeftijdsgrens meer te hanteren (14). De ernst van de beroerte, gemeten met de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS-schaal), zou eveneens een variabele kunnen zijn die meegenomen dient te worden in de beslissing tot het starten van i.v. rtpa. Enerzijds zouden patiënten met een lage NIHSS-score misschien geen voordeel kunnen hebben aangezien ze zonder behandeling ook een goede uitkomst hebben; anderzijds zou bij patiënten met een zeer hoge NIHSS-score een zekere terughoudendheid kunnen bestaan gezien het risico op bloedingen. Aangaande een potentiële bovengrens is de literatuur eenduidig; ook voor patiënten met ernstige beroertes (hoge NIHSS) heeft de toediening van i.v. rtpa een bewezen effect op het functionele herstel (14-16). In het geval van milde, maar desalniettemin invaliderende symptomen heeft i.v. rtpa een bewezen effect op het functionele herstel (14-16). Wat betreft patiënten met milde niet-invaliderende symptomen, bestaat er minder evidentie in de literatuur en is het aan de behandelende arts om het voordeel van trombolyse af te wegen tegen de mogelijke nadelige effecten. Men kan bij het nemen van deze beslissing rekening houden met het feit dat bij patiënten met een uiteindelijk andere diagnose dan een beroerte, de zogenaamde stroke-mimics, i.v. rtpa-toediening veilig is (17). Globaal kan men dus stellen dat op basis van de huidige literatuur het niet aangewezen is om een onder- of bovengrens van NIHSS te hanteren alvorens trombolyse toe te dienen. Concomitant gebruik van orale anticoagulantia Toediening van i.v. rtpa bij een patiënt die therapeutisch ontstold is, is tegenaangewezen vanwege het risico op bloedingen, zowel intracranieel als niet-intracranieel. Bij een behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) en een subtherapeutische ( 1,7) INR ( international normalized ratio ) kan echter wel trombolyse gestart worden aangezien er geen verhoogd risico is op symptomatische intracraniële bloeding (sich) (18, 19). Praktisch houdt dit in dat bij elke patiënt onder warfarine (of derivaten) die zich binnen tijdsinterval presenteert op spoedgevallen de INR urgent bepaald moet worden om te beoordelen of behandeling met i.v. rtpa alsnog aangevat kan worden. Echter, meer en meer patiënten nemen heden ten dage één van de nieuwere orale anticoagulantia, de zogenaamde NOAC s: dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban. Algemeen wordt aangenomen dat bij patiënten met een normale nierfunctie i.v. rtpa pas 48 u na de laatste inname van de NOAC toegediend kan worden. In sommige gevallen is het tijdstip van de laatste inname echter ongekend, en kan i.v. rtpa dus niet toegediend worden. Een uitzondering hierop zijn de patiënten die behandeld worden met dabigatran. Indien de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aptt) normaal is, kan men vermoedelijk direct i.v. rtpa toedienen. Indien de aptt gestoord is, kan overgegaan worden tot toediening van idarucizumab, waarmee het effect van dabigatran binnen enkele minuten geneutraliseerd wordt, waardoor de directe toediening van i.v. rtpa mogelijk is (20-22). Bij patiënten behandeld met een NOAC moet er uiteraard steeds nagegaan worden of deze patiënten in aanmerking komen voor endovasculaire behandeling (cf. infra) (23). Trombectomie Naast het enzymatisch oplossen van een bloedklonter d.m.v. i.v. rtpa kan men ook trachten de klonter mechanisch te verwijderen d.m.v. een zogenaamde mechanische trombectomie. Hierbij voert men een klassieke angiografie uit via inguïnale toegang en wordt vervolgens de bloedklonter langs endovasculaire weg mechanisch verwijderd. Hoewel reeds een vijftiental jaar geleden gevalsstudies over trombectomie verschenen, heeft deze pas sinds 2015 een vaste plaats verworven in de standaardbehandeling van een acute beroerte bij patiënten met een occlusie van een groot cerebraal bloedvat in de anterieure circulatie (24, 25). Gerandomiseerde studie De resultaten van de eerste studies waren teleurstellend: endovasculaire behandeling bleek geen verbetering te geven van de functionele uitkomst in vergelijking met standaard medische behandeling (26-28). Deze negatieve resultaten konden echter verklaard worden door meerdere factoren, waaronder de methodologie van de studies. Vele patiënten werden immers gerandomiseerd zonder de diagnose van een

4 Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA 673 occlusie van een groot cerebraal bloedvat. Verder werden vermoedelijk vele patiënten behandeld met een interventionele trombectomie buiten studieverband. De eerste studie die een effect van trombectomie op uitkomst aantoonde, was de MR CLEAN-studie, uitgevoerd in Nederland (29). Deze studie kende een pragmatisch opzet. De enige beeldvormingsselectie waren een CT-scan van de hersenen (ter uitsluiting van een hemorragisch CVA) en een CT-angiografie. Deze laatste diende een occlusie aan te tonen van de arteria cerebri media (ACM), de distale arteria carotis interna (ACI) of de arteria cerebri anterior (ACA). Start van de endovasculaire behandeling moest mogelijk zijn binnen de zes uur na start van de symptomen. Kort nadien werd dit positieve resultaat bevestigd door vier andere studies (EXTEND-IA, SWIFT-PRIME, ESCAPE en REVASCAT) (29-33). Sommige van deze studies verschilden van de MR CLEAN-studie wegens het gebruik van meer uitgebreide beeldvormingsselectie die gebeurde voor inclusie. EXTEND-IA en SWIFT- PRIME maakten gebruik van perfusiebeeldvorming om patiënten te selecteren met een klein volume van reeds geïnfarcteerd weefsel ( core ) en een substantieel volume nog te redden weefsel ( penumbra ) (30, 32). ESCAPE selecteerde patiënten met een kleine core op basis van de ASPECTS-score op een CT-scan van de hersenen en met matig tot goede collaterale circulatie op basis van een CT-angiografie ( fig. 1) (31, 34). In REVASCAT ten slotte werden patiënten geselecteerd waarbij de CT-scan van de hersenen slechts beperkte vroegtijdige ischemische afwijkingen toonde ( fig. 2) (33). De maximale tijd tussen het begin van de symptomen en het begin van de interventie verschilden tussen de studies alsook de exclusie van patiënten op basis van een leeftijdsgrens. Tabel 1 geeft een meer gedetailleerd overzicht van de verschillende studies. De resultaten van deze studies waren alle sterk overtuigend positief met een number needed to treat (NNT) voor goede uitkomst (i.e. functioneel herstel tot onafhankelijkheid) variërend van 3,2 tot 7,1 (35). Een multicentrische retrospectieve studie in België over het verloop van dezelfde periode toonde vergelijkbare functionele uitkomsten bij patiënten die behandeld werden met een trombectomie (23). Implementatie Deze studies hebben een heuse omwenteling teweeggebracht in de behandeling van patiënten met een beroerte. Bij elke patiënt die zich aanmeldt binnen het tijdsvenster (4,5 uur) wordt uiteraard nog steeds alles in het werk gesteld om zo snel mogelijk i.v. rtpa toe te kunnen dienen. Vervolgens dient bij patiënten bij wie een klinisch vermoeden bestaat van een occlusie van een groot bloedvat, beeldvorming van de bloedvaten uitgevoerd te worden om dit te bevestigen ( fig. 3). Belangrijk in deze selectie is dat, gebaseerd op de inclusiecriteria van de bovenvermelde studies, er geen leeftijdsgrens wordt gehanteerd. Concreet betekent dit dat bij elke patiënt met een klinisch vermoeden van een beroerte op basis van een occlusie van een groot bloedvat die zich binnen de 6 u na het begin van de Fig. 1: ASPECTS is een 10-puntenscore gebaseerd op CT-scan. Wanneer er in één van de tien aangegeven zones tekens zijn van recente ischemie, wordt er 1 punt afgetrokken. Deze figuur toont de tien zones: insula (I), nucleus caudatus (C), nucleus lentiformis (L), capsula interna (IC) en MCA cortex (M1, M2, M3, M4, M5, M6).

5 674 A. Wouters, B. Swinnen, R. Lemmens Fig. 2: Percentage patiënten met een goede uitkomst (mrs 0-2) en reperfusie (modified TICI 2b of 3) na trombectomie voor de verschillende endovasculaire studies met ook de gegevens voor België (29, 32, 33, 55, 56). TABEL 1 Overzicht van de endovasculaire studies Aantal patiënten Leeftijdsgrens NIHSSgrens Bloedvat occlusie Beeldvormingsselectie Tijd tot start procedure (min) mrs 0-2; endovasculair vs controle MR CLEAN ACI, M1, M2, A2, A1 CT, CTA % vs 19% EXTEND-IA geen ACI, M1, M2 CT, CTA, CTP % vs 40% ESCAPE ACI, M1, M2 CT, CTA, mcta % vs 29% SWIFT PRIME ACI, M1 CT, CTA, CTP* of MRI % vs 35% REVASCAT ACI, M1 CT, CTA, ev CTP % vs 28% ACA: arteria cerebri anterior; ACI: arteria carotis interna; CTA: CT-anfiografie; NIHSS: National Institute Stroke Scale; M1: eerste segment van arteria cerebri media; M2: tweede segment van arteria cerebri media; CTP: CT-perfusie, mcta: multiphase CT-angiografie; mrs: modified rankin scale (0 = asymptomatisch, 1 = milde symptomen zonder beperking, 2 = lichte beperking maar onafhankelijk, 3 = milde beperking met enige nood aan hulp, 4 = matige beperking met hulpbehoevendheid en onmogelijkheid tot zelfstandig stappen, 5 = ernstige beperking met continue hulpbehoevendheid, 6 = dood). * Na inclusie van 71 patiënten was perfusie-beeldvorming niet meer strikt noodzakelijk. symptomen presenteert, aanvullend een CT-angiografie dient te gebeuren om een occlusie van een groot cerebraal bloedvat op te sporen. Indien een occlusie aanwezig is, dient zo snel mogelijk een trombectomie uitgevoerd te worden ( fig. 1). Voor deze behandeling blijft tijd een kritische factor: met elk uur dat endovasculaire therapie wordt uitgesteld daalt de absolute risicoreductie voor goed functioneel herstel met 6% (36). Een afwachtende houding na toediening van i.v. rtpa om het effect hiervan te evalueren, is daarom niet te verkiezen. Er dient bij deze patiënten zo snel mogelijk een interventionele procedure in gang te worden gezet, of een transport georganiseerd te worden naar een ziekenhuis waar zo n behandeling uitgevoerd kan worden. Onbeantwoorde vragen Ondanks de belangrijke vooruitgang die geboekt is in de afgelopen jaren moeten nog verschillende zaken uitgeklaard worden. De huidige evidentie aangaande trombectomie betreft proximale occlusies van de cerebrale bloedvaten. Het is minder duidelijk of een interventie in een meer distaal bloedvat hetzelfde benefit en veiligheidsprofiel heeft (23). Verder zou het mogelijk zijn dat er ook patiënten zijn die voordeel kunnen hebben van deze behandeling buiten het huidige tijdsvenster. Beeldvorming van de hersenen kan vermoedelijk een belangrijke rol spelen in de identificatie van deze patiënten zoals momenteel bestudeerd

6 Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA 675 Fig. 3: Flowchart voor acuut CVA. Deze gesimplificeerde flowchart vat de verschillende stappen samen die gevolgd dienen te worden bij elke patiënt met acuut CVA. Eén tot vijf vragen dienen zo snel mogelijk beantwoord te worden; 1) Is er een bloeding op CT hersenen? 2) Wat is de duur van de symptomen? 3) Zijn er contra-indicaties voor i.v. rtpa? 4) Is er een klinisch vermoeden van een occlusie van een groot intracranieel bloedvat? 5) Is er een occlusie van een groot intracranieel bloedvat op CT angiografie? In functie van het antwoord op deze vragen kunnen één tot drie behandelingsmodaliteiten gestart worden; i.v. rtpa, trombectomie en opname op een stroke unit.

7 676 A. Wouters, B. Swinnen, R. Lemmens wordt in de DAWN, DEFUSE 3 en POSITIVE trials. Eveneens is er onvoldoende evidentie voor het effect van trombectomie bij patiënten met occlusie in de posterieure circulatie, doch een studie is nu lopende voor patiënten met een basilarisocclusie (37). Gezien het vaak desastreuze verloop van een beroerte t.g.v. een basilarisocclusie kan in de praktijk een trombectomie vooralsnog zeker overwogen worden in dergelijke gevallen (35). Hemicraniëctomie Een ernstige verwikkeling van een groot hemisferisch infarct is hersenoedeem en zwelling van het aangedane hersenweefsel. In deze gevallen is er risico op intracraniële shift, herniatie en inklemming, mogelijk resulterend in een overlijden. Een hemicraniëctomie is een neurochirurgische ingreep waarbij een groot botluik ( craniëctomie ) wordt gecreëerd ter decompressie van de ischemische hemisfeer. Deze techniek werd initieel gebruikt in de setting van craniocerebraal trauma, maar er is eveneens evidentie voor het nut van een hemicraniëctomie in de setting van een acuut ischemisch CVA met belangrijke zwelling van de hersenen. Drie studies die het effect van een hemicraniëctomie op uitkomst bestudeerden, konden enerzijds een lagere mortaliteit en anderzijds ook meer overlevenden met een functionele onafhankelijkheid aantonen in de behandelde groep ( fig. 4) (38-40). Het is echter wel zo dat veel mensen die door het chirurgisch ingrijpen niet overlijden wel ernstig geïnvalideerd blijven ( fig. 4). Het gunstige effect op de uitkomst kon minder overtuigend aangetoond worden in patiënten ouder dan 60 jaar (41, 42). Het is dus erg belangrijk om deze chirurgische indicatie goed te overleggen met de patiënt (indien mogelijk) en diens familie. Uit de huidige evidentie kan men stellen dat bij jonge patiënten zonder enige comorbiditeit en goede functionaliteit in het algemeen de voorkeur wordt gegeven aan het uitvoeren van een hemicraniëctomie aangezien hierdoor de kans op het bekomen van een onafhankelijk (en dus kwaliteitsvol) leven wordt geoptimaliseerd. Aan de andere kant kan bij oudere patiënten met ernstige comorbiditeiten en alreeds beperkte functionaliteit afgezien worden van een hemicraniëctomie aangezien de kans op een redelijke uitkomst eerder beperkt is. Het is duidelijk dat dit een individuele beslissing is, rekening houdend met de medische, persoonlijke en sociofamiliale context van de patiënt. Het is niet zeer evident een maligne verloop te voorspellen, zodat men in de praktijk richtlijnen hanteert, gebaseerd op de inclusiecriteria van klinische trials, om patiënten te identificeren met een potentieel maligne ACM infarct. Concreet gaat dit over patiënten met elk van volgende drie elementen: klinische diagnose van acuut ischemisch CVA in het ACMgebied, ernstige neurologische uitval (NIHSS > 15) en al enige vermindering van het bewustzijn. Indien het CVA reeds bevestigd is op een CT-scan of een MRI van de hersenen dient > 50% van het ACM-gebied aangetast te zijn. Indien voldaan aan deze criteria moet een hemicraniëctomie in overweging genomen worden. Fig. 4: Uitkomst van hemicraniëctomie. Weergave van de uitkomst van patiënten met een ernstige beroerte die een hemicraniëctomie ondergingen (n = 51) versus patiënten bij wie dit niet werd uitgevoerd (n = 42). De uitkomst werd gemeten o.b.v. de mrs score (onafhankelijk = mrs 0-3, afhankelijk = mrs 4-5, dood = mrs 6) één jaar na de beroerte (aangepast uit 57).

8 Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA 677 Het optimale tijdstip voor het uitvoeren van de hemicraniëctomie is onduidelijk. Uit een meta-analyse is echter gebleken dat hoe vroeger de ingreep wordt uitgevoerd hoe beter het effect op de uitkomst (43). In de praktijk gebeurt een hemicraniëctomie het best in de eerste 48 uur. Bovendien dient niet gewacht te worden tot er klinische of radiologische achteruitgang wordt vastgesteld (44). Hierdoor zou de decompressie te laat uitgevoerd kunnen worden waardoor de kans op het beoogde resultaat verkleint. Ook bij patiënten die al i.v. rtpa hebben gekregen kan hemicraniëctomie veilig plaatsvinden, maar wordt deze vermoedelijk best minstens 12 uur na toediening van i.v. rtpa uitgevoerd (45-48). Beroertenetwerk De behandeling van een beroerte moet zo snel mogelijk gestart worden na het begin van de symptomen. Er zijn verschillende factoren die dit tijdsverloop beïnvloeden, gaande van herkenning van een beroerte tot toediening van i.v. rtpa. Het uitbouwen van een beroertenetwerk kan het kader vormen waarin deze samenwerking gestructureerd kan plaatsvinden. Maatregelen om de snelheid van behandeling te optimaliseren kunnen op verschillende niveaus geïmplementeerd worden. In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de mogelijke interventies op de verschillende niveaus. TABEL 2 Beroertenetwerk. Prehospitaal Primaire preventie Herkenning van een beroerte Aanpak door de huisarts bij vermoeden van een beroerte Ambulancedienst In-hospitaal Spoedgevallendienst Toediening van i.v. rtpa Mechanische trombectomie Aanpak van cardiovasculaire risicofactoren door de huisarts Bewustmaking van de bevolking van de verschillende risicofactoren Educatieve campagnes via tijdschriften, kranten, televisie Flyers Affiches Time is brain! Onmiddellijke doorverwijzing naar het ziekenhuis van zowel patiënten met een CVA als met een TIA GEEN therapeutische interventie door huisarts. Enige behandelingsopties zijn i.v. rtpa en/of trombectomie, enkel beschikbaar in het ziekenhuis 112/100 centrale onmiddellijk uitsturen van PIT/MUG bij vermoeden van een beroerte Zo snel mogelijk transport van patiënt naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis waar behandeling van een beroerte mogelijk is Pre-notificatie van het ziekenhuis door de ambulanciers na screening van patiënt (FAST) Uitschrijven van een beroerte-code om alle betrokken partijen (neuroloog en andere betrokken diensten) te verwittigen van de opname van een CVA-patiënt Herkenning van een beroerte door de triagedienst Onmiddellijke beschikbaarheid van ruimte voor klinische evaluatie en beeldvorming van de hersenen met mogelijkheid van toediening van i.v. rtpa op die lokatie Duidelijk protocol met in-en exclusiecriteria voor i.v. rtpa Protocol voor toediening van i.v. rtpa: waar, wie te contacteren Monitoring van verschillende tijden ter kwaliteitscontrole met terugkoppeling naar betrokken diensten In een centrum met voldoende expertise en volume van deze interventie Overleg tussen neuroloog en interventioneel radioloog Protocol met in- en exclusiecriteria Procedure voor door- en terugverwijzing van patiënten van andere omliggende ziekenhuizen zonder mogelijkheid tot mechanische trombectomie Registratie van verschillende tijden ter kwaliteitscontrole met terugkoppeling naar betrokken diensten Overzicht van de suggesties voor organisatie en optimalisatie van de beroertezorg naar gelang de verschillende medische en paramedische niveaus, zowel prehospitaal als inhospitaal. CVA: cerebrovasculair accident; FAST: Face Arm Speech Time ; MUG: Mobiele Urgentie Groep; PIT: Paramedisch Interventie Team; rtpa: recombinant tissue plasminogen activator ; TIA: transient ischemic attack.

9 678 A. Wouters, B. Swinnen, R. Lemmens Bij de eerste stap, prehospitaal, is een belangrijke rol weggelegd voor huisartsen en ambulanciers. Het is belangrijk dat zij zich bewust zijn van het hyperurgente karakter van beroertebehandeling en dat patiënten zo snel mogelijk naar een spoedgevallendienst gebracht worden, waar een acute behandeling opgestart kan worden. Vervolgens dienen er protocols te zijn in het ontvangend ziekenhuis om zo snel mogelijk na de aankomst in het ziekenhuis de behandeling met i.v. rtpa te starten: de zogenaamde door-to-needle tijd. Hiervoor zijn verschillende maatregelen voorgesteld in de literatuur, die bij opvolging een duidelijke impact hebben, ook op het herstel van patiënten (49, 50). Belangrijk zijn vooral een goed gedefinieerd protocol met in- en exclusiecriteria, duidelijkheid omtrent procedures en personen die gecontacteerd moeten worden, beschikbaarheid van CT-scanner en omschreven protocol door wie en waar de i.v. rtpa wordt toegediend. Een derde luik omvat het uitbouwen van een optimale samenwerking tussen de verschillende ziekenhuizen. Dit zal vermoedelijk nog belangrijker worden bij de implementatie van de endovasculaire behandeling, aangezien het praktisch niet mogelijk zal zijn deze behandeling in elk ziekenhuis uit te voeren. Verder hebben studies duidelijk aangetoond dat in centra waar deze procedures vaker worden uitgevoerd, patiënten een betere uitkomst kennen, vandaar het belang van centralisatie van deze endovasculaire behandeling (51, 52). In een beroertenetwerk is het essentieel dat ziekenhuizen die alle zorgen voor patiënten met een beroerte op zich nemen behoudens een mechanische trombectomie, goed samenwerken met een ziekenhuis waar dit wel kan gebeuren. Indien een patiënt in aanmerking komt voor trombectomie, dient deze zo snel mogelijk, tijdens infusie van i.v. rtpa, doorverwezen te worden naar een interventioneel centrum. Dit wordt de drip-and-ship methode genoemd. Er wordt momenteel in studies onderzocht of, afhankelijk van de logistieke faciliteiten en verwachte aankomsttijd, patiënten met een klinische verdenking op een occlusie van een groot intracranieel bloedvat, beter onmiddellijk met de ambulance naar het interventioneel centrum gebracht zouden moeten worden (de mothership methode), maar evidentie hieromtrent ontbreekt momenteel (53). In de toekomst zal trombolyse mogelijk al kunnen toegediend worden in de pre-hospitaal setting met de zogenaamde stroke-ambulances. Studies toonden reeds een positief effect aan op de snelheid van trombolysetoediening en op het functionele herstel van patiënten, maar dit moet nog verder uitgewerkt en bestudeerd worden (54). Besluit Een behandeling van een acute beroerte dient zo snel mogelijk na het begin van de symptomen gestart te worden. Er is een duidelijk gunstig effect van intraveneuze trombolyse en mechanische trombectomie op de uitkomst van patiënten met een beroerte. Het hyperurgente karakter van een beroerte tesamen met het korte tijdsvenster van deze behandelingen noopt tot een goede organisatie van de beroertezorg. Het opzetten van beroertenetwerken is essentieel om het effect van de behandelingen gericht op het beperken van de hersenschade te optimaliseren. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract State of the art: acute treatment of patients with an ischemic stroke Many years ago no treatment options were available for patients who presented with an acute ischemic stroke. Since two decades stroke patients have been successfully treated with intravenous thrombolysis. Recently robust evidence has been provided on the therapeutic effect of mechanical thrombectomy in a subgroup of patients presenting with large vessel occlusions. However, the potential of this treatment has not been used fully yet, making it the subject of many groundbreaking ongoing clinical trials. Moreover, in patients with large ischemic infarcts a decompressive hemicraniectomy can be performed to improve the functional outcome. These treatments, however, are only effective if performed very rapidly after stroke onset. This has resulted in the concept time is brain, which reflects the reduced treatment effect over time after symptom onset. The various treatment options and association between time and therapeutic potential has resulted in a reorganisation of stroke care and will require the development of a stroke network with a coordinated collaboration of the different medical echelons.

10 Acute behandeling van patiënten met een ischemisch CVA 679 Literatuur 1. Krishnamurthi RV, Feigin VL, Forouzanfar MH, et al. Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during : Findings from the Global Burden of Disease Study Lancet Glob Heal 2013; 1: e259-e Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: a report from the American Heart Association. Circulation 2016; 133: e Gurman P, Miranda OR, Nathan A, Washington C, Rosen Y, Elman NM. Recombinant tissue plasminogen activators (rtpa): a review. Clin Pharmacol Ther 2015; 97: Troke STS, Roup STG. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. 1995; Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLAN- TIS, ECASS, and NINDS rt-pa stroke trials. ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-pa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: Mackey J, Kleindorfer D, Sucharew H. Population-based study of wake-up strokes. Neurology 2011; 76: Fink JN, Kumar S, Horkan C, et al. The stroke patient who woke up: clinical and radiological features, including diffusion and perfusion MRI. Stroke 2002; 33: Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, et al. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4 5 h of symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol 2011; 10: Wouters A, Lemmens R, Dupont P, Thijs V. Wake-up stroke and stroke of unknown onset: a critical review. Front Neurol 2014; 5: Thomalla G, Fiebach JB, Ostergaard L, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to test efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke (WAKE-UP). Int J Stroke 2014; 9: Ma H, Parsons MW, Christensen S, et al. A multicentre, randomized, double-blinded, placebo-controlled Phase III study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits (EXTEND). Int J Stroke 2012; 7: Demaerschalk BM, Kleindorfer DO, Adeoye OM, et al. Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. Stroke 2015; 47: Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: Editorial SEE. Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study experience. Ann Emerg Med 2005; 46: Chernyshev OY, Martin-Schild S, Albright KC, et al. Safety of tpa in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia. Neurology 2010; 74: Mazya M, Egido JA, Ford GA, et al. Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase: Safe Implementation of Treatments in Stroke (SITS) symptomatic intracerebral hemorrhage risk score. Stroke 2012; 43: Xian Y, Liang L, Smith EE, et al. Risks of Intracranial Hemorrhage Among Patients With Acute Ischemic Stroke Receiving Warfarin and Treated With Intravenous Tissue Plasminogen Activator. JAMA 2012; 307; Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373: Diener H, Bernstein R, Butcher K, et al. Thrombolysis and thrombectomy in patients treated with dabigatran with acute ischemic stroke: Expert opinion. Int J Stroke 2017; 12: Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a metaanalysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet 2016; 6736: Schumacher HC, Meyers PM, Yavagal DR,, et al. Endovascular mechanical thrombectomy of an occluded superior division branch of the left MCA for acute cardioembolic stroke. Cardiovasc Intervent Radiol 2003; 26: Chopko BW, Kerber C, Wong W, Georgy B. Transcatheter Snare Removal of Acute Middle Cerebral Artery Thromboembolism: Technical Case Report. Neurosurgery 2000; 46: Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al. Endovascular therapy after intravenous t-pa versus t-pa alone for stroke. N Engl J Med 2013; 368: Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013; 368: Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013; 368: Berkhemer O, Fransen P, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. New Engl J Med 2014; 372: Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015; 372: Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. N Engl J Med 2015; 372: Saver J, Goyal M, Bonafe A, Diener H, Levy E, Pereira V. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-pa vs. t-pa Alone in Stroke. N Engl J Med 2015; 372: Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372: Pexman JHW, Barber PA, Hill MD,et al. Use of the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for assessing CT scans in patients with acute stroke. Am J Neuroradiol 2001; 22:

11 680 A. Wouters, B. Swinnen, R. Lemmens 35. Campbell BC V, Donnan GA, Lees KR, et al. Endovascular stent thrombectomy: the new standard of care for large vessel ischaemic stroke. Lancet Neurol 2015; 14: Fransen PS, Berkhemer OA, Lingsma HF, al et. Time to reperfusion and treatment effect for acute ischemic stroke: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2016; 73: van der Hoeven EJRJ, Schonewille WJ, Vos JA, et al. The Basilar Artery International Cooperation Study (BASICS): study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2013; 14: Jüttler E, Schwab S, Schmiedek P, et al. Decompressive surgery for the treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery (DESTINY): a randomized, controlled trial. Stroke 2007; 38: Vahedi K, Vicaut E, Mateo J, et al. Sequential-design, multicenter, randomized, controlled trial of early decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarction (DECIMAL Trial). Stroke 2007; 38: Hofmeijer J, Kappelle LJ, Algra A, Amelink GJ, van Gijn J, van der Worp HB. Surgical decompression for space-occupying cerebral infarction (the Hemicraniectomy After Middle Cerebral Artery infarction with Life-threatening Edema Trial [HAMLET]): a multicentre, open, randomised trial. Lancet Neurol 2009; 8: Jüttler E, Unterberg A, Woitzik J, et al. Hemicraniectomy in older patients with extensive middle-cerebral-artery stroke. N Engl J Med 2014; 370: Zhao J, Su YY, Zhang Y, et al. Decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarct: a randomized controlled trial enrolling patients up to 80 years old. Neurocrit Care 2012; 17: Flechsenhar J, Woitzik J, Zweckberger K, Amiri H, Hacke W, Jüttler E. Hemicraniectomy in the management of space-occupying ischemic stroke. J Clin Neurosci 2013; 20: Frank JI, Schumm LP, Wroblewski K, et al. Hemicraniectomy and durotomy upon deterioration from infarctionrelated swelling trial: Randomized pilot clinical trial. Stroke 2014; 45: Fischer U, Taussky P, Gralla J, et al. Decompressive craniectomy after intra-arterial thrombolysis: safety and outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Schuss P, Borger V, Vatter H, Singer OC, Seifert V, Güresir E. Antiplatelet therapy, but not intravenous thrombolytic therapy, is associated with postoperative bleeding complications after decompressive craniectomy for stroke. J Neurol 2013; 260: Ozdemir O, Ozbek Z, Vural M, et al. Early decompressive surgery after combined intra-venous thrombolysis and endovascular stroke treatment. Clin Neurol Neurosurg 2014; 122: Takeuchi S, Wada K, Nawashiro H, et al. Decompressive craniectomy after intravenous tissue plasminogen activator administration for stroke. Clin Neurol Neurosurg 2012; 114: Fonarow GC, Smith EE, Saver JL, et al. Improving doorto-needle times in acute ischemic stroke: the design and rationale for the American Heart Association/American Stroke Association s Target: Stroke initiative. Stroke 2011; 42: Fonarow GC, Zhao X, Smith EE, et al. Door-to-needle times for tissue plasminogen activator administration and clinical outcomes in acute ischemic stroke before and after a quality improvement initiative. Jama 2015; 311: Menon BK, Saver JL, Goyal M, et al. Trends in endovascular therapy and clinical outcomes within the nationwide get with the guidelines-stroke registry. Stroke 2015; 46: Gupta R, Horev A, Nguyen T, et al. Higher volume endovascular stroke centers have faster times to treatment, higher reperfusion rates and higher rates of good clinical outcomes. J Neurointerv Surg 2013; 5: Gerschenfeld G, Muresan I-P, Blanc R, et al. Two paradigms for endovascular thrombectomy after intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke. JAMA Neurol 2017; Ebinger M, Winter B, Wendt M, et al. Effect of the use of ambulance-based thrombolysis on time to thrombolysis in acute ischemic stroke: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: Campbell BCV, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015; 12: Fockaert N, Coninckx M, Heye S, et al. Mechanical endovascular thrombectomy for acute ischemic stroke: a retrospective multicenter study in Belgium. Acta Neurol Belg 2016; 116: Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007; 6: