Neuromusculaire blokkers(nmbds) Definitie en indeling

Transcriptie

1 Neuromusculaire blokkers(nmbds) Definitie en indeling Neuromusculaire blokkers of curares onderbreken de transmissie van zenuwimpulsen ter hoogte van de neuromusculaire junctie. Daardoor ontstaat verlamming van de skeletspieren. Zij worden gebruikt om tracheale intubatie te vergemakkelijken, om betere werkomstandigheden te creëren voor chirurgie of om beademing van patiënten gemakkelijker te maken. Zij hebben geen anesthestisch of analgetisch effect waardoor toediening steeds moet gepaard gaan met toediening van anesthesie om awareness te voorkomen. We onderscheiden 2 klassen van neuromusculaire blokkers: de depolariserende en de nietdepolariserende(tabel 12-1). De depolariserende imiteren de werking van acetylcholine, de neurotransmitter ter hoogte van de neuromusculaire junctie. De niet-depolariserende interfereren met zijn werking. Succinylcholine is het enige klinisch gebruikte depolariserend curare. Voorbeelden van niet-depolariserende curares zijn mivacurium(kortwerkend), vecuronium, rocuronium, atracurium, cisatracurium(intermediair) en pancuronium(langwerkend). De keuze van curare gebeurt op basis van persoonlijke voorkeur, snelheid van werking, duur van werking en eliminatieroute. Curares kunnen leiden tot anafylaxie(35% van alle anafylactische reacties). De kans is het grootst bij succinylcholine. Deze reactie is IgE gemedieerd. Er is cross-sensitiviteit tussen de verschillende curares op basis van een gemeenschappelijke, quaternaire ammoniumgroep. Patiënten kunnen reeds bij de eerste toediening reageren ten gevolge van een vroegere sensitisatie door cosmetica en zeep. Fysiologie De neuromusculaire junctie bestaat uit een prejunctioneel deel, waar een motorneuron eindigt, de synaptische spleet en een postjunctioneel deel met een motorische eindplaat met de spier(figuur 12-1). De zenuwimpuls wordt geleid naar het uiteinde van het motorneuron en zorgt voor een release van acetylcholine uit vesikels in de synaptische spleet. Acetylcholine bindt aan de nicotine-acetylcholine receptoren op de postjunctionele membranen en zorgt voor het openen van een ionenkanaal wat een actiepotentiaal verspreidt over de spier. Dit resulteert in een contractie. De werking van acetylcholine wordt beeïndigd door hydrolyse door enzyme-acetylcholinesterasen(echte cholinesterasen). Acetylcholine wordt gevormd in terminaal deel van het motorneuron en in vesikels ingebed die grotendeels prejunctioneel blijven zitten tot ze worden vrijgezet door een stimulus. Een klein gedeelte wordt direct vrijgezet. Dat kan zich binden aan presynaptische nicotine-acetylcholinereceptoren die ook kunnen worden gestimuleerd door succinylcholine en neostigmine en onderdrukt kunnen worden door kleine dosissen niet depolariserende curares. Inhibitie van deze presynaptische receptoren verklaart de fading bij testen van de graad van neuromusculaire blokkade(cf ook infra). De postjunctionele receptor is een glycoproteïne dat bestaat uit 5 subunits waarvan 2 α subunits die de bindingsplaats zijn van acetylcholine en de NMBDs(figuur 12-2). Binding van acetylcholine zorgt voor het openen van het ionenkanaal en depolarisatie. Binding van succinylcholine zorgt ervoor dat het kanaal opengaat én blijft waardoor de depolarisatie wordt verlengd. Binding van niet depolariserende curares zorgt ervoor dat het kanaal gesloten blijft en er dus geen depolarisatie gebeurt. Bij hoge dosissen gaan deze laatste ook het kanaal zelf occluderen. In dit geval kan de patiënt niet met anticholinesterasen worden gedecurariseerd. Naast pre- en postjunctionele receptoren zijn er ook extrajunctionele receptoren voor acetylcholine ter hoogte van de skeletspier. Hun aantal is beperkt maar kan toenemen bij verlengde inactiviteit, sepsis, denervatie of trauma(brandwonden). Het ionenkanaal dat hier wordt geactiveerd bevat één andere subunit en blijft langer

2 open bij stimulatie. Dit verklaart gedeeltelijk het risico op hyperkalemie bij toedienen van succinylcholine bij brandwonden. Dit verklaart ook de tolerantie of resistentie voor curares bij brandwonden of langdurig geventileerde patiënten. Chemische structuur van NMBDs(figuur 12-3, ter illustratie) NMBDs bevatten een quaternaire ammoniumgroep dat minstens één positief geladen stikstof bevat. Deze bindt ter hoogte van de α subunit van de postsynaptische acetylcholinereceptor. NMBDs gelijken sterk op de structuur van acetylcholine. Succinylcholine bestaat uit 2 acetylcholine moleculen die met elkaar verbonden zijn door methylgroepen. De niet depolariserende curares bestaan uit veel grotere molecules. Ze worden opgedeeld in aminosteroiden(pancuronium, rocuronium en vecuronium) en benzylisoquinolonen (atracurium, cisatracurium, mivacurium). Van de aminosteroiden is pancuronium biquaternair, rocuronium en vecuronium zijn monoquaternair. De benzylisoquinolones kunnen een histamine release veroorzaken door de aanwezigheid van een tertiair amine. Depolariserende curares Succinylcholine is het enige gebruikte depolariserende curare. Het wordt gekenmerkt door een zeer snelle onset van de spierverslapping(30-60 seconden) en een zeer snel uitwerken ervan (10 minuten). Het wordt toegediend in dosissen van 1-1.5mg/kg IV en wordt meestal gebruikt wanneer snel goede intubatieomstandigheden gewenst zijn. Succinylcholine imiteert de werking van acetylcholine maar verlengt de depolarisatie postjunctioneel en inactiveert het Na+kanaal. Doordat het natriumkanaal lang in de open positie blijft staan, lekt er K+ van intracellulair naar buiten: toediening van succinylcholine gaat gepaard met een stijging van het K+. Bij upregulatie van de extrajunctionele receptoren bv. bij brandwonden kan dit zorgen voor belangrijke hyperkalemie en is succinylcholine tegenaangewezen. Het klinisch effect na toediening is een veralgemeende samentrekking van de skeletspieren, ook wel fasciculaties genoemd, gevolgd door een slappe paralyse. Deze depolariserende vorm van spierverslapping noemt men een fase-i-block. Wanneer er reeds repolarisatie is ontstaan ter hoogte van het postjunctioneel membraan maar er geen normale respons ontstaat op acetylcholine spreken we van een fase-ii-block. Dit fase-ii-block kan zeer licht aanwezig zijn bij een eerste dosis succinylcholine maar ontstaat vooral wanneer de dosis 3-5 mg/kg IV overschrijdt. De oorzaak van dit block is ongekend. Dit block gelijkt op het block dat wordt veroorzaakt door de niet-depolariserende curares en kent een fading bij tetanische stimulatie wat niet het geval is bij een fase-iblock. Succinylcholine wordt gehydrolyseerd door plasmacholinesterasen(pseudocholinesterasen) bij aankomst ter hoogte van de synaptische spleet nog voor het zijn werking kan uitoefenen. Alleen een kleine hoeveelheid van de toegediende dosis bereikt de synaptische spleet en oefent zijn werking uit. Nadien diffundeert de succinylcholine terug weg van de receptoren en wordt dit ook gehydrolyseerd door plasmacholinesterasen. De plasmacholinesterasen worden gevormd in de lever. Slechts bij zeer belangrijke leverfunctiestoornissen zien we een verlenging van het block. Krachtige anticholinesterasen, zoals gebruikt bij myastenia gravis, kunnen de werking van de plasmacholinesterasen verminderen en zorgen voor een verlengd block na toedienen van succinylcholine. We zien ook een verlengd block bij een subpopulatie met een genetische mutatie voor de aanmaak van het plasmacholinesterase. Zij maken een atypische vorm aan dat er niet in slaagt om succinylcholine (en mivacurium) te hydrolyseren. Dit zorgt voor restcurarisatie na toediening: bij heterozygoten 20minuten, bij

3 homozygoten tot 3u. Nabeademen en sederen van patiënten is dan aangewezen. De diagnose kan worden bevestigd door het bepalen van het dibucaïnenummer(tabel 12-3). Dibucaïne is een ester lokaal anestheticum dat normaalgezien plasma cholinesteraseactiviteit 80% inhibeert. Bij het atypisch cholinesterase is dit slecht 20% m.a.w. een hoog dibucaïnenummer gaat gepaard met een normaal plasmacholinesterase terwijl een laag dibucaïnenummer wijst op een mutatie. Let wel, het dibucaïnenummer zegt enkel iets over de kwaliteit van het cholinesterase en niet over het aantal. Verminderde productie ten gevolge van leverfalen kan gepaard gaan met een normaal dibucaïnenummer. Succinylcholine kent heel wat nevenwerkingen(tabel 12-4) en bijgevolg ook een aantal belangrijke contraindicaties. Succinylcholine kan zorgen voor verschillende dysritmieën: bradycardie, junctioneel ritme en zelfs sinusarrest. Deze worden verklaard door het effect op de muscarine-acetylcholinereceptoren van het hart. Deze komen frekwenter voor bij het toedienen van een herhalingsdosis. Toedienen van atropine is aangewezen. Bij rapid sequence inductie bij kinderen wordt nog steeds associatie van succinylcholine met atropine aanbevolen. Succinylcholine kan hypertensie en tachycardie veroorzaken door het effect van acetylcholine op de receptoren van het autonoom zenuwstelsel. Succinylcholine kan, zeker bij upregulatie van de extrajunctionele receptoren, leiden tot hyperkalemie en hartstilstand. Het is tegenaangewezen bij brandwonden en trauma vanaf 24u na het event. Het is ook tegenaangewezen bij musculaire dystrofie en belangrijke denervatie van de skeletspieren. Op veel intensieve zorgafdelingen mag het niet worden gebruikt en de FDA staat enkel nog het gebruik toe bij kinderen voor rapid sequence inductie. Succinylcholine kan zorgen voor myalgieën(ten gevolge van de fasciculaties) waarvoor een NSAID aangewezen kan zijn. Pre-curarisatie met een niet-depolariserend NMBD kan hier helpen maar heeft geen 100% garantie op succes. Bij precurarisatie dient de dosis van succinylcholine te worden verhoogd met 70%. Succinylcholine zorgt voor een transiënte stijging van de oogdruk en wordt vermeden bij open oog traumata. Het zorgt ook voor een stijging van de intra-craniële druk maar dit zou weinig klinische gevolgen hebben. Het kan zorgen voor een stijging van de intra-gastrische druk maar er zijn geen bewijzen dat dit het risico op aspiratie vergroot. Tot slot kan het, samen met halothane, zorgen voor een trismus(=kaakklem)bij inductie. Deze moet gedifferentieerd worden van de trismus bij maligne hyperthermie, wat ook door succinylcholine kan worden uitgelokt. Niet depolariserende curares Niet depolariserende-curares binden aan de α-subunit van de postjunctionele nicotine-receptor en verhinderen zo een verandering in ionenpermeabiliteit waardoor depolarisatie niet mogelijk is. Bij hogere dosissen kunnen ze ook in het kanaal zelf aanwezig zijn. Het klinisch effect is een slappe paralyse. Niet-depolariserende curares zijn sterk geïoniseerd en wateroplosbaar bij fysiologische PH. Het gevolg is dat ze niet gemakkelijk doorheen vetoplosbare membranen geraken zoals de bloed-hersen barriere, het renaal tubulair epitheel, het gastro-intestinaal epitheel en de placenta. Bijgevolg zien we weinig effect ter hoogte van het centraal zenuwstelsel, worden ze weinig gereabsorbeerd ter hoogte van de niertubulus, kunnen ze niet per os worden toegediend en hebben ze wenig effect op de foetus indien materneel toegediend. Factoren zoals hypovolemie, hypothermie, lever en nierfalen kunnen de farmacokinetiek van nietdepolariserende curares beïnvloeden. De curarisatie kan in de hand worden gewerkt door volatiele anesthetica, aminoglycosiden, lokale anesthestica, anti-arrytmica, magnesium, lithium, tamoxifen en dantroleen. De curarisatie vermindert bij brandwonden(>24u), langdurig zieken, CVA, calcium, corticosteroiden, anti-epileptica(phenytoïne) en bepaalde neuromusculaire aandoeningen.

4 Sommige niet-depolariserende curares hebben cardiovasculaire effecten door effect op de muscarine receptoren van het hart en door effect op de autonome ganglia. Sommige zorgen voor histamine-release. We onderscheiden 1)Langwerkende Pancuronium: nog weinig gebruikt 2)Intermediair werkende: Vecuronium Rocuronium(Esmeron ) Rocuronium is een monoquaternair aminosteroid. Het wordt toegediend in dosissen van 0.3mg/kg IV bij korte narcoses(werking na 1-2 min, werkingsduur minuten) en in dosissen van 0.6mg/kg IV bij langere narcoses (werking na 1-2 min, duur minuten). Bij rapid sequence inductie dient men (0.9 tot) 1.2 mg/kg IV toe wat overeenkomt met de toediening van 1mg/kg IV succinylcholine. Intubatie is dan mogelijk na seconden. De verklaring van de snellere en langere blokkade bij toediening van hogere dosissen ligt in het feit dat rocuronium een weinig potent curare is. Toediening van hogere dosissen zorgt ervoor dat meer moleculen de neuromusculaire junctie bereiken met een sneller en ook langduriger effect. Rocuronium wordt grotendeels onveranderd in de gal afgescheiden. 30% kent ook een renale klaring wat kan zorgen voor een verlengde werking bij nierinsufficiëntie bij herhaalde dosissen(<-> de werking van de eerste dosis wordt beëindigd door redistributie). Rocuronium kent een antidoot: sugammadex (Bridion ) dat niet FDA approved is omwille van anafylaxie. In Europa is het wel verkrijgbaar en dient het voor een snelle en volledige omkering van het neuromusculair block, ook onmiddellijk na toediening van hoge dosissen rocuronium. Atracurium Cisatracurium(Nimbex ) Cisatracurium is een benzylisoquinoline en is één van de 10 stereoisomeren waaruit atracurium bestaat. Het wordt toegediend in dosissen van mg/kg IV. De werking start na 3 minuten en duurt minuten na toediening van een eerste dosis. Cisatracurium ondergaat Hoffmanse eliminatie d.i. een spontane nonenzymatische degradatie van het product bij normale lichaamstemperatuur en PH. Dit betekent dat de klaring niet afhankelijk is van bepaalde organen wat het een ideaal curare maakt bij lever en nierfalen. 3)Kortwerkende Mivacurium(Mivacron ) Mivacurium is een benzylisoquinoline. Het wordt toegediend in een dosis van 0.2mg/kg IV. De werking start na 3 minuten en duurt ongeveer 20 minuten. Mivacurium wordt, net zoals succinylcholine, gehydrolyseerd door plasmacholinesterasen. Dit betekent dat patiënten met een atypisch cholinesterase ook hier te maken kunnen krijgen met een belangrijke restcurarisatie. Mivacurium kan histamine vrijzetten wat zich klinisch meestal vertaald in een rash na toediening van het product. Monitoring van het effect van de NMBDs Het effect van NMBDs wordt gevolgd door het meten van de mechanische uitgelokte respons veroorzaakt door een electrische stimulus. Deze stimulus wordt toegediend door een perifere zenuwstimulator. De respons op deze stimulus kan visueel, tactiel of gemeten zijn. Met deze meting kunnen we de diepte van het block bepalen, onze toediening van verder curare sturen en de spontane recovery van het neuromusculair block op het einde van de ingreep volgen. Met deze meting is er minder kans op postoperatieve (respiratoire) complicaties waardoor dit als standaardmonitoring dient te gebeuren bij elke anesthesie.

5 In de praktijk worden er oppervlakkige electrodes geplaatst op de nervus ulnaris of de nervus facialis. Na electrische stimulatie wordt de respons gemeten ter hoogte van de musculus adductor pollucis resp. de musculus orbicularis oculi. De stimulatie van de nervus ulnaris geniet doorgaans de voorkeur omdat de adductor pollucis alleen door deze zenuw wordt gestimuleerd en de observatie ter hoogte van de orbicularis oculi moeilijker te kwantificeren is. Daartegenover staat dat de respons ter hoogte van de nervus ulnaris soms moeilijk te volgen is onder de doeken en dat de musculus orbicularis oculi nauwer de neuromusculaire blokkade ter hoogte van de larynx weerspiegelt bij niet depolariserende NMBA s. Bij succinylcholine is de onset van de neuromusculaire blokkade ter hoogte van de larynx en de nervus ulnaris vergelijkbaar. De diepte van de neuromusculaire blokkade kan worden gedefinieerd als een procentuele inhibitie van een vooraf bepaalde referentierespons op een zenuwstimulatie. Er zijn verschillende patronen van stimulatie mogelijk. Deze verschillende patronen zijn meer of minder gevoelig voor de mate van neuromusculaire blokkade. Of : als meer receptoren ongebonden zijn vooraleer er een normale respons optreedt, is dit patroon gevoeliger. De verschillende patronen zijn: 1)single twitch: éénmalige stimulus, meer dan 90% inhibitie van de normale respons verzekert voldoende chirurgische relaxatie 2)train of four(tof)(fig 12-8):4 stimulaties van 2Hz, toegediend om de 0.5sec. Er zijn slechts 4 stimuli noodzakelijk: meer stimuli zorgen toch niet voor meer vrijzetting van acetylcholine. Indien er geen respons is op de 4 stimuli is er diepe neuromusculaire blokkade: er mag niets extra worden toegediend tot er antwoorden zijn en decurarisatie is niet aangewezen(uitz. sugammadex). Daarna keren progressief alle 4 de antwoorden terug, initieel met fading: de reactie na de eerste stimulus is het grootst en neemt af tot de vierde stimulus. Twee tot drie antwoorden komen overeen met voldoende chirurgische relaxatie en vanaf hier is decurarisatie mogelijk. Zodra er vier antwoorden zijn kan men de verhouding tussen het eerste en de vierde antwoord definiëren als de TOF-ratio. Vanaf een TOF-ratio van 0.7 is er geen fading meer en komt dit overeen met een referentierespons op een single twitch. Succinylcholine in éénmalige, normale dosis ken geen fade. Een TOFratio onder de 0.3 bij succinylcholine wijst op fase II block. 3)double burst supression(dbs): twee maal 3 electrische stimuli gescheiden door 750msec. Hierdoor kan men, beter dan bij een TOF, een TOF ratio onder de 0.3 evalueren. 4)tetanus: blijvende stimulus van 50 Hz gedurende 5 seconden. Deze stimulus zorgt voor een grote release van acetylcholine ter hoogte van de neuromusculaire junctie. Bij niet-depolariserende NMBDs krijgt men een fading als antwoord op tetanus, bij fase I block van succinylcholine krijgt men een gereduceerd antwoord(tov normaal) maar zonder fading. Ook hier geldt dat er vanaf een TOF ratio van 0.7 geen fading meer is. Na het stoppen van de tetanus, is er tijdelijk een verhoogde release van acetylcholine mogelijk waardoor de volgende antwoorden op een twitch meer uitgesproken zijn. Dit noemt men post-tetanische facilitatie. Antagoniseren van niet-depolariserende curares Zoals reeds eerder vermeld, is het antagoniseren van het neuromusculair block essentieel om postoperatieve (respiratoire) complicaties te helpen verminderen. Er geldt dan ook dat bij de minste twijfel over residuele blokkade, decurarisatie aangewezen is. Deze decurarisatie zal additief werken met het natuurlijk uitwerken van het curare om voldoende spiertonus te verzekeren bij het einde van een ingreep. Het inschatten van de curarisatiegraad op het einde van de ingreep blijft moeilijk maar essentieel. Om er zeker van te zijn dat de patiënt voldoende spiertonus heeft voor extubatie, moeten verschillende methodes gecombineerd worden. Het is immers zo dat zelfs bij een normalisering van een test, nog 50% van de receptoren kunnen bezet zijn met curares. Het aanleggen van een zenuwstimulator, is de eerste stap. Enkel een visuele bevestiging van een TOF-ratio is niet betrouwbaar, er moet ook een TOF-ratio worden gemeten. Er is immers geen fading meer zichtbaar vanaf

6 een TOF-ratio van 0.7 terwijl echt goede kracht pas aanwezig is vanaf een TOF ratio van 0.9. Een TOF-ratio van 0.7 is voldoende voor adekwate ventilatie maar de farynxmusculatuur is dan nog te zwak wat luchtwegobstructie kan veroorzaken. Ook diplopie, dysfagie, verhoogd aspiratierisico en verminderde ventilatoire respons op hypoxie kunnen nog aanwezig zijn en pas verbeteren vanaf een TOF-ratio van 0.9. Ook de klinische parameters belangrijk: mogelijkheid om het hoofd of de benen 5-10 sec omhoog te heffen, goede kracht om te grijpen, evaluatie van de kracht van de masseter. Decurarisatie gebeurt meestal door middel van anti-cholinesterasen met als belangrijkste vertegenwoordiger neostigmine. Anti-cholinesterasen verhinderen de afbraak van acetylcholine waardoor het in grotere getale aanwezig blijft ter hoogte van de neuromusculaire junctie waardoor de kans dat acetylcholine, en dus niet het curare, aan de receptor zal binden wordt vergroot. Anti-cholinesterasen werken vooral perifeer en niet centraal omdat ze dit door hun quaternaire ammoniumstructuur niet bereiken. Ze werken echter wel op de cardiale muscarine receptoren en kunnen verantwoordelijk zijn voor bradycardie. Vandaar dat toedienen van neostigmine gecombineerd wordt met toedienen van atropine of glycopyrrolaat. De dosis neostigmine die men toedient is afhankelijk de intensiteit van het neuromusculair block en mag maximaal 70µg/kg IV(met een max. van 5mg IV) bedragen. Zoals reeds vermeld, mag er enkel gedecurariseerd worden als men minstens twee antwoorden op de TOF heeft verkregen. Het effect is maximaal na 15-30minuten. Sinds kort is er een nieuw product op de markt dat kan gebruikt worde om steroid type, niet depolariserende neuromusculaire blokkers te antagoniseren: het ƴ-cyclodextrine sugammadex(bridion ). Dit molecule zal het curare(esmeron ) omkapselen en zo de werking inactiveren. Het heeft zelf geen werking ter hoogte van de neuromusculaire junctie, werkt snel(2-3 minuten) en heeft geen cardiale nevenwerkingen. Het kan bovendien ook een diep block snel omkeren. Het wordt gebruikt om een diepe blokkade na crush-inductie snel te antagoniseren en kan er ook voor zorgen dat er tot op het einde van een ingreep een diep block aanwezig kan zijn zonder dat er problemen zijn van restcurarisatie achteraf.