Richtlijn biedt praktische handvatten voor voorschrijven PrEP en monitoring

Transcriptie

1 December 2016 / vol. 4 / nr. 5 Richtlijn biedt praktische handvatten voor voorschrijven PrEP en monitoring Hoewel de minister PrEP nog niet heeft goedgekeurd voor toelating in Nederland, zijn er al wel mensen die het gebruiken. Hoog tijd voor een richtlijn over voorschrijving en monitoring. Zeker nu die goedkeuring hoogstwaarschijnlijk slechts een kwestie van tijd is. Het onderwerp PrEP heeft in de media al behoorlijk veel aandacht gekregen. In maart brachten het Aids Fonds en Soa Aids Nederland een factsheet uit, Tien vragen over PrEP, en sinds september is er de HIV Pre-expositie profylaxe (PrEP) richtlijn Nederland. Keurig op tijd, want PrEP wordt op dit moment nog niet eens vergoed door de zorgverzekeraars, zegt Marc van der Valk (internist-infectioloog in het AMC in Amsterdam en voorzitter van de Nederlandse vereniging van hiv-behandelaren). Vanuit de NVHB heeft Van der Valk de aanzet gegeven tot het ontwikkelen van deze richtlijn. Bart Rijnders en Elske Hoornenborg zijn hier namens de NVHB direct mee aan de slag gegaan op het moment dat de registratie van PrEP in behandeling werd genomen. Toen die Europese registratie een feit was, was de richtlijn ook af. De minister denkt nu na over vergoeding van PrEP en het is goed dat ze hier serieus naar kijkt. Maar het zou ook fijn zijn als ze binnen niet al te lange tijd tot een beslissing komt, want voor een kleine groep mannen die seks hebben met mannen (MSM) en andere groepen die een substantieel risico op een hiv-infectie lopen is het beslist een middel met een grote meerwaarde. Het Dr. M. van der Valk, internist-infectioloog, AMC Amsterdam MARK VAN DEN BRINK Top-publicaties 4 Nationale Hepatitis Dag Jan Kluytmans over antibioticaresistentie en de NVMM Hoogtepunten AASLD 8 9 Promotie: Resistentie bij Aspergillus fumigatus: een wereldwijd probleem 12 ID Week: lessen over stewardship en zika 13 Redactioneel Wie gaat dat betalen? RNA-profiel onderscheidt bacteriële van virale infectie 15 Dit nieuwste nummer van Medidact Infectieziekten bevat weer artikelen over alle verschillende ziekteverwekkers die ons kunnen treffen. Mooie stukken over vaccinatie tegen meningokokken (bacterie), het voorkomen van malaria (parasiet), resistentie tegen Aspergillus fumigatus (schimmel) en virussen zoals HPV, HBV en HCV. Daarnaast staan er nog artikelen in over sneldiagnostiek met RNA en procalcitonine. Wat mij betreft is toch het belangrijkste onderwerp voor Nederland het rapport van de gezondheidsraad over de screening op hepatitis B en C. De gezondheidsraad neemt hier een duidelijk standpunt in om de screening te beperken tot de welbekende risicogroepen. Daarnaast zijn er adviezen over heropsporing: laaghangend fruit van de screening, maar lastig genoeg. In diverse gebieden, onder andere Groningen, Alkmaar en Arnhem, zijn de projecten (vrijwel) afgerond en in sommige streken zoals Midden- Nederland zijn deze projecten volop bezig en moeten ze een voorbeeld worden voor de rest van Nederland. Een opmerkelijk punt in het rapport is de aanbeveling om te kijken naar risicovormers (werkers die HCV kunnen overdragen naar patiënten) en risicolopers werkzaam in de ziekenhuiszorg. Er wordt gepleit om bepaalde chirurgische groepen, gynaecologen en in mijn ogen dialyseverpleegkundigen te screenen op HCV. Een verstandige stap, al ben ik wel benieuwd hoeveel geïnfecteerden zullen worden gevonden. Een ander belangrijk onderwerp is de Preexpositie profylaxe (PrEP) richtlijn Nederland ter preventie van hiv bij MSM. Niet ingewikkeld om te gebruiken, maar interessant zal de discussie worden wie dit moet gaan betalen en wie de behandeling met truvada moet gaan controleren. Wat mij betreft kunnen dat in sommige gebieden de GGD zijn, in andere gebieden huisartsen en in andere regio s de hiv-behandelcentra. Maar wie gaat dit betalen? Aangetoond is dat deze medicatie kosteneffectief is op de lange termijn, maar sommigen beschouwen het als een pretpil en anderen als een preventief geneesmiddel, te vergelijken met een statine bij patiënten met hoge cholesterolwaarden. Wat mij betreft moet er een vergelijking getrokken worden met anticonceptie (zoals de pil, pessarium of het spiraaltje). Voor je 21e wordt anticonceptie vergoed vanuit de basisverzekering. Tussen 18 en 21 jaar is het eigen risico van toepassing en daarna moet je anticonceptie zelf betalen. De posities zijn ingenomen, de discussie zal volgen. Veel leesplezier. Prof. dr. Andy I.M. Hoepelman, internist-infectioloog, UMC Utrecht Verslag Erasmus Liver Day 16 Column Teun Bousema 17 Galenusprijzen MEDIDACT Infectieziekten 1

2 Descovy is vanaf 1 oktober vergoed vanuit het GVS voor zowel behandelnaïeve patiënten als patiënten die switchen van therapie VANAF 1 OKTOBER VERGOED! INTRODUCING DESCOVY A NEW TAF-BASED BACKBONE OF ARV THERAPY 1 The Descovy backbone contains a novel NRTI 1 that can be combined with a third agent to achieve high virological success* with improved markers of renal function and bone mineral density vs. Truvada 1,2 * HIV-1 RNA <50 copies/ml at Week Descovy Summary of Product Characteristics (SmPC). Accessed via 2. Gallant JE, et al. Lancet HIV 2016; 3: e Voor productinformatie zie elders in dit blad. DVY/NL/16-06/PM/1023 Date of preparation: June 2016

3 PrEP is heel effectief en het is ook veilig. Weliswaar zijn er mogelijke bijwerkingen, maar we zien die zeker niet vaak en ze zijn bovendien met beperkte middelen goed te monitoren. Expertise opbouwen De richtlijn is bedoeld voor alle hulpverleners die in aanraking komen met MSM of anderen met een verhoogd risico op hiv en die een rol spelen om hen te begeleiden. We weten dat er al informeel PrEP-gebruik is, dus het is belangrijk om zorgverleners nu al handvatten te kunnen bieden om de toepassing goed te kunnen monitoren. Verkeerd gebruik is immers een risico voor het individu. Als iemand al een hiv-infectie heeft en dan toch PrEP gebruikt, is het risico om resistentie voor de componenten van PrEP (tenofovir/ emtricitabine) te ontwikkelen groot en dat beperkt het aantal verdere behandelopties. Daarnaast is er de potentiële bijwerking van schade aan de nieren die moet echt goed worden gemonitord om te voorkomen dat de patiënt gezondheidsschade oploopt en dient goed te worden gescreend op seksueel overdraagbare aandoeningen. Maar ongecontroleerd gebruik van PrEP is natuurlijk ook een risico voor de populatie, want als iemand met een hiv-infectie PrEP gebruikt kan hij anderen besmetten met een resistent virus. De richtlijn stelt dat PrEP kan worden voorgeschreven binnen de context van de soa-kliniek of door een ter zake kundig huisarts of een nurse practitioner onder diens supervisie. Maar de richtlijn stelt ook dat het door de snelle ontwikkelingen rond PrEP en de ervaring die er nog mee moet worden opgedaan de voorkeur heeft om de implementatie vooralsnog te concentreren in enkele klinieken met een grote MSM-gemeenschap. Is dit niet in tegenspraak met elkaar? Laat ik vooropstellen dat op dit moment nog helemaal niemand buiten studieverband PrEP voorschrijft, want het is nog niet beschikbaar in Nederland, zegt Van der Valk. Maar ik denk niet dat dit met elkaar in tegenspraak is. Nederland is natuurlijk niet zo groot. Ik denk wel dat er naast soa-poli s ruimte kan zijn voor voorschrijving door huisartsen met een relatief grote MSMpopulatie, maar ik denk tegelijkertijd niet dat meer voorschrijvers dan dit goed zou zijn. In ieder geval niet door medisch specialisten in het ziekenhuis, omdat dit veel duurder is dan in de soa-poli of de huisartspraktijk. Voorschrijving op vijf of zes plaatsen in Nederland zou mijns inziens volstaan. Maar dit moet nog praktisch worden uitgewerkt, het belangrijkste voor nu is opbouw van expertise. En daarvoor is de richtlijn een goede eerste stap, omdat deze concrete handvatten biedt voor toepassing en controle. Kosteneffectiviteit Op dit moment is onduidelijk of de mensen die al PrEP gebruiken hierop worden gecontroleerd. We horen in ieder geval signalen van patiëntenorganisaties dat er al gebruikers zijn, zegt Van der Valk. De PrEP komt dan via parallelimport in Nederland, of mensen kopen het op internet of halen het uit het buitenland. In de Verenigde Staten, Canada en Frankrijk is het al beschikbaar, Nederland loopt achter. Dit is vooral een prijskwestie, stelt Van der Valk. Hij is co-auteur van een recent artikel in The Lancet over de kosteneffectiviteit van PrEP. Het is nu al kosteneffectief, stelt hij. En als het met het op de markt komen van een generieke variant goedkoper wordt, kan het zelfs kostenbesparend worden. Het artikel concludeert dat de prijs met 70% omlaag moet om het dagelijks gebruik kostenbesparend te maken en met 30-40% om dit PrEP heeft een grote meerwaarde voor een kleine groep MSM en andere groepen die een substantieel risico op een hiv-infectie lopen Het belangrijkste voor nu is opbouw van expertise. En daarvoor is de richtlijn een goede eerste stap te bereiken voor het on demand -gebruik. Hiv-behandeling kost levenslang euro per jaar. Dagelijkse toediening van PrEP inclusief screening en monitoring 7400 euro en on demand En dan voorkom je 20% nieuwe hiv-infecties per jaar. In de MSM-groep waarop we ons richten is de therapietrouw hoog en beschermt het erg goed. We kunnen hiermee de komende 10 jaar tussen de 1000 en 2500 nieuwe hiv-infecties voorkomen. Over de vraag wanneer de generieke variant op de markt komt, kan Van der Valk geen duidelijkheid bieden. De European Medicines Agency heeft het in september beoordeeld, maar moet nog tot een eindoordeel komen. Dan is het in principe voorschrijfbaar, maar de prijs kennen we nog niet. Ook weten we nog niet hoe groot het aantal mensen is dat PrEP wil gaan gebruiken, dat wordt op dit moment onderzocht. Slechts een klein deel van de MSM-populatie komt ervoor in aanmerking. Het grootste deel heeft veilige seks en loopt dus geen risico. Discussie In de media is PrEP soms neergezet als een pretpil die het mannen mogelijk zou maken om naar hartenlust onbeschermde seks te hebben zonder hiv-risico. Dat is een totaal verkeerde perceptie, zegt Van der Valk. Ondanks hiv-preventie komen er ieder jaar duizend nieuwe hiv-patiënten bij. Als je die groei in ieder geval gedeeltelijk kunt voorkomen, is dat van grote waarde. Natuurlijk zullen er excessen zijn, maar die zie je overal. Kijk maar naar de discussie over gezonde levensstijl in relatie tot kanker en diabetes. Wat de discussie in dit geval moeilijker maakt is dat het nu over seks gaat. Maar je moet de verstrekking van PrEP zien in een totaalpakket van risicoreductie. Juist daarom is regulering van die verstrekking ook zo belangrijk. Biedt de richtlijn de opening om die regulering voor elkaar te krijgen? Dat zal moeten blijken, zegt Van der Valk. Belangrijker in dit opzicht is de verkrijgbaarheid van PrEP in Nederland. Het lijkt me heel ingewikkeld voor gebruikers om het zelf uit het buitenland te betrekken en ook de monitoring te regelen. En ook om zekerheid te verkrijgen over de echtheid van de gekochte pillen. Op internet is niet alles wat het lijkt. Als iemand met een hiv-infectie PrEP gebruikt kan hij anderen besmetten met een resistent virus Veel bereikt Van der Valk is nu ruim twee jaar voorzitter van de NVHB. Is hij tevreden over wat tot nu toe is bereikt? De vereniging is het aanspreekpunt voor alle partijen die betrokken zijn bij hiv-bestrijding en -zorg, zegt hij. Die rol heeft de vereniging goed opgepakt. Ook hebben we onze rol genomen in het debat over de zorg voor hiv-positieve vreemdelingen zonder verblijfsvergunning. We hebben de HKZ-certificering geregeld, we zijn nu met de richtlijn gekomen. Dus ja, ik denk dat veel is bereikt. De komende jaren plaatst het feit dat hiv een chronische aandoening is geworden ons voor de uitdaging dat we steeds meer oudere hiv-patiënten krijgen. Dit vraagt om kennisverspreiding in de ouderenzorg. Vergroting van kennis is sowieso nog een aandachtsgebied. Het komt nog steeds voor dat mensen al een jaar eerder de huisarts hebben bezocht met klachten die achteraf beschouwd een hiv-test hadden gerechtvaardigd. De richtlijn is te downloaden via de website van de NVHB: Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist MARK VAN DEN BRINK ISSN December 2016, vol. 4 - nr. 5 Wetenschappelijke adviesraad Dr. J.E. Arends, internist-infectioloog UMC Utrecht, prof. dr. C.A.B. Boucher, medisch microbioloog Erasmus MC, prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internistinfectioloog UMC Utrecht, mw. dr. K. de Kanter, ziekenhuisapotheker UMC Utrecht, dr. R.J. de Knegt, specialist MDL Erasmus MC, dr. J.F.G.M. Meis, medisch microbioloog Canisius Wilhelmina ziekenhuis, dr. H.W. Reesink, specialist MDL AMC Amsterdam, dr. M. van der Valk, internist-infectioloog AMC Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, mw. T. Mackay, drs. F. van Wijck Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Infectieziekten Mw. drs. R.B. Mouton-Verschoor Postbus CC Alphen aan den Rijn redactie@medidact.com Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay mackay@medidact.com Abonnementen Voor Nederland en België aanmelden via de uitgever: 105, per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel , nl.onekey@imshealth.com Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Infectieziekten is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Infectieziekten biedt u wekelijks nieuws, een tweemaandelijkse e-nieuwsbrief, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Infectieziekten. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze App voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Infectieziekten verschijnt vijf maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan internist-infectiologen, arts-assistenten, medisch microbiologen, MDL-artsen en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Infectieziekten bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Infectieziekten kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen we naar Copyright 2016, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto s uit Medidact Infectieziekten of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. MEDIDACT Infectieziekten 3

4 TOP-PUBLICATIES Deze rubriek Top-publicaties bevat kernachtige Nederlandse samenvattingen van geselecteerde buitenlandse artikelen die recentelijk gepubliceerd zijn in de voor infectieziekten belangrijkste uitgaven met hoge impactfactor. Tuberculose bij migranten uit hoog-endemische gebieden Migranten uit landen met een hoge incidentie van tuberculose (tbc) die worden gescreend voordat ze een laagrisicoland binnenkomen, vormen een verwaarloosbaar risico voor de publieke gezondheid wat betreft tbc-transmissie. Ze hebben zelf echter wel een blijvend verhoogd risico op tbc, wat mogelijk gereduceerd zou kunnen worden door identificatie en behandeling van latente infectie. Eliminatie van tbc in landen met een lage incidentie vraagt om verschillende interventies, waaronder screening van migranten. Als onderdeel van een pilotexperiment screende de International Organization for Migration alle migranten ( 11 jaar, n = ) die tussen 2006 en 2012 een visum voor het Verenigd Koninkrijk aanvroegen en van plan waren > 6 maanden te blijven. In totaal werden 1873 gevallen van tbc geïdentificeerd met een geschatte incidentie van 147 per persoonsjaren (95% BI ). De geschatte incidentie van bacteriologisch bevestigde pulmonale tbc bij gescreende migranten was 49 per persoonsjaren (95% BI 45-53). Migranten bij wie de thoraxfoto bij screening wees op actieve tbc, maar bij wie het microbiologisch onderzoek negatief was, hadden een toegenomen risico op tbc ten opzichte van migranten zonder radiografische afwijkingen (IRR 3,2; 95% BI 2,8-3,7; p < 0,0001). De incidentie van tbc na migratie nam significant toe naarmate de door de WHO geschatte prevalentie van de aandoening in het land van herkomst hoger was. Van de gescreende migranten met DNA-typeringsdata werden er 35 (5 per ) geïdentificeerd als indexpatiënt. Schattingen met betrekking tot reactivatie varieerden van 46 (95% BI 42-52) tot 91 (82-102) per persoonsjaren. Aldridge RW, Zenner D, White PJ, et al. Tuberculosis in migrants moving from high-incidence to low-incidence countries: a population-based cohort study of migrants screened before entry to England, Wales, and Northern Ireland. Lancet Oct 10. pii: S (16)31008-X. Meningokokkenvaccin rlp2086 beschermt tot vier jaar Diagnostische waarde van beeldvorming bij infectieuze endocarditis Aanvullende beeldvormingstechnieken zouden moeten worden overwogen bij patiënten met een verdenking op infectieuze endocarditis. Dat concluderen onderzoekers uit het UMCG in The Lancet Infectious Diseases. Ze beschrijven een nieuwe diagnostische flowchart voor patiënten met een infectie van een natieve of kunstklep. Met een toenemend aantal procedures waarbij protheses in het hart worden ingebracht, stijgt ook de incidentie van infectieuze endocarditis. De sensitiviteit en specificiteit van de gemodificeerde Duke-criteria voor endocarditis van een natieve klep zijn beide suboptimaal, zo n 80%. De diagnostische nauwkeurigheid voor infectie gerelateerd aan een intracardiale prothese (kunstklep, pacemaker, implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) of een steunhart) is nog lager. Door middel van deze systematische review proberen Anna Gomes et al artsen evidence-based te adviseren over de beschikbare beeldvormingstechnieken waarmee de diagnostiek van infectieuze endocarditis zou kunnen verbeteren. In totaal werden 31 studies geïncludeerd met daarin resultaten met betrekking tot electrocardiogram (ECG)- gated multi detector CT-angiografie (MDCTA), ECG- gated MRI, 18 F-fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG) PET/CT en leukocytenscintigrafie bij de diagnose van natieve klep-endocarditis, infectie gerelateerd aan intracardiale protheses en extracardiale haarden bij volwassenen. Hoewel de kwaliteit van het bewijs laag was, hebben MDCTA, ¹⁸F-FDG PET/CT en leukocytenscintigrafie met SPECT/CT voordelen en toegevoegde waarde wanneer gecombineerd met de gemodificeerde Duke-criteria. Benadrukt wordt dat deze modaliteiten niet zouden moeten worden gebruikt als een vervanging voor klinische, microbiologische of echocardiografische beoordeling, maar zouden moeten worden geïntegreerd in de standaard work-up. MDCTA is een uitzondering en zou een vervanging kunnen zijn voor transoesofageale echocardiografie (TEE) bij patiënten voor wie deze procedure geen optie is. Gomes A, Glaudemans AW, Touw DJ, et al. Diagnostic value of imaging in infective endocarditis: a systematic review. Lancet Infect Dis Oct 13. Na drie doses van 120 µg rlp2086, een bivalent meningokokkenvaccin, werden bij meer dan de helft van de gevaccineerde adolescenten tot vier jaar lang beschermende hsba-titers gevonden tegen drie van de vier serogroep B-teststammen (A22, A56 en B24). Bivalent rlp2086 is een recombinant vaccin dat in de VS is goedgekeurd voor de preventie van meningokokkenziekte veroorzaakt door serogroep B bij adolescenten en jongvolwassenen (10-25 jaar). Hier werd de antilichaamtiter tot 4 jaar na de laatste van 3 doses (op maand 0, 2 en 6) 120 µg rlp2086 (n = 170) of placebo (n = 80) beoordeeld bij gezonde adolescenten (11-18 jaar). Een maand na de derde vaccinatie varieerde het percentage deelnemers met een hsba-titer vergelijkbaar met of hoger dan de ondergrens voor kwantificatie (1/8 voor A56, B24 en B44 of 1/16 voor A22) van 93 tot 100%, afhankelijk van de teststam, ten opzichte van 0 tot 35% bij de controlegroep. Ondanks een initiële daling van de hsba-titer voor alle teststammen tussen maand 6 en 12, had meer dan 50% van alle gevaccineerden hsba-titers gelijk aan of groter dan de ondergrens voor kwantificatie voor 3 van de 4 teststammen (A22, A56 en B24) op maand 6 (57 tot 89%), 12 (54 tot 69%), 24 (53 tot 54%) en 48 (51 tot 59%). Corresponderende waarden in de controlegroep waren 14 tot 22%, 13 tot 29%, 16 tot 36% en 24 tot 35%. Voor B44 had 37% van de gevaccineerden na 6 maanden, 29% na 12 maanden, 22% na 24 maanden en 20% na 48 maanden een beschermende titer, ten opzichte van respectievelijk 0%, 4%, 4% en 12% van de controlepersonen. Bijwerkingen werden gerapporteerd bij 4% van de deelnemers in de rlp2086-groep en 3% van de controlegroep; geen van de events leek gerelateerd aan het vaccin. Marshall HS, Richmond PC, Beeslaar J, et al. Meningococcal serogroup B-specific responses after vaccination with bivalent rlp2086: 4 year follow-up of a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis Oct 10. pii: S (16) Hepatitis delta-geassocieerde mortaliteit bij hiv/hbv-co-infectie Zwitserse onderzoekers vonden een hoge prevalentie van het hepatitis delta-virus (HDV) bij HBsAg-positieve hiv-geïnfecteerden. De sterke associatie tussen HDVinfectie en (levergerelateerde) mortaliteit en hepatocellulair carcinoom benadrukt het belang van HDV-screening bij alle patiënten met hiv/hbv-co-infectie. Dat schrijven Charles Béguelin en collega s in Journal of Hepatology. HDV-infectie versnelt de progressie van HBVgerelateerde leverziekte. De meeste studies naar de impact van HDV op de langtermijnuitkomst bij patiënten met hiv/hbv-coinfectie waren echter klein en hadden een sterk geselecteerde studiepopulatie, een korte follow-up of een retrospectief design. Béguelin et al. beoordeelden de epidemiologische kenmerken van HDV-infectie in de Swiss HIV Cohort Study (SHCS) en evalueerden de impact ervan op de klinische uitkomsten. In totaal konden 771 hiv-patiënten met een positieve HBsAg-test worden geïncludeerd. De prevalentie van HDV-infectie was 15,4% (119/771; 95% BI 12,9-18,0) en de proportie HDV-positieve patiënten met HDV-replicatie 62,9% (73/116). HDV-geïnfecteerde patiënten injecteerden vaker drugs (PWID) (60,6 vs. 9,1%) en waren vaker HCV-positief (73,1 vs. 17,8%) ten opzichte van HDV-negatieve deelnemers. Na negen jaar follow-up hadden HDVgeïnfecteerde patiënten een meer dan twee maal verhoogde kans om te overlijden (adjusted hazard ratio 2,33; 95% BI 1,41-3,84). Dit effect werd gedreven door levergerelateerde sterfte (7,71; 3,13-18,97) en de ontwikkeling van HCC (9,30; 3,03-28,61). De resultaten waren vergelijkbaar wanneer PWID of patiënten met een HCVco-infectie werden uitgesloten van de analyse. Béguelin C, Moradpour D, Sahli R, et al. Hepatitis delta-associated mortality in HIV/HBV-coinfected patients. J Hepatol Oct MEDIDACT Infectieziekten

5 TOP-PUBLICATIES Veiligheid van verlengen HPV-screeningsinterval Primaire HPV-screening geeft een betere langetermijnbescherming tegen baarmoederhalskanker dan cytologisch onderzoek. HPV-negatieve vrouwen hebben een zeer laag risico op cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 3 of hoger (CIN3+) op lange termijn. Verlenging van het screeningsinterval tot 10 jaar lijkt dan ook gerechtvaardigd voor deze groep. Voor HPV-positieve, triage-negatieve vrouwen gaat dat niet op, zo concluderen Nederlandse onderzoekers in BMJ. Malariasterfte in Afrika: In NEJM beschrijven onderzoekers uit Oxford, Londen en Seattle een afname van 57% in de sterfte aan malaria in sub-sahara Afrika over de laatste 15 jaar. Ook identificeerden ze landen waarin de mortaliteit hoog en de beschikbaarheid van antimalariamiddelen en preventieprogramma s laag was. Peter Gething et al. combineerden data van het Malaria Atlas Project en de Global Burden of Disease Study om de malariamortaliteit te schatten in sub-sahara Afrika per 5 km 2 van 1990 tot De onderzoekers schatten dat de sterfte aan malaria de afgelopen 15 jaar met 57% (95% uncertainty interval 46-65) is verminderd in sub-sahara Afrika, van 12,5 (95% uncertainty interval 8,3-17,0) per inwoners in 2000 tot 5,4 (95% uncertainty interval 3,4-7,9) in Dit komt overeen met een afname van 37% (95% uncertainty interval 36-39) in het jaarlijks aantal malariadoden van (95% uncertainty interval ) tot (95% uncertainty interval ). Het aandeel malariadoden onder kinderen < 5 jaar varieerde van > 80% bij een sterfte van > 25 per tot < 40% bij een sterfte < 1 per Gebieden met een hoge malariamortaliteit (> 10 per ) en een lage dekking (< 50%) van met insecticide behandelde klamboes en antimalariamiddelen waren onder meer: een groot deel van Nigeria, Angola en Kameroen en delen van de Centraal-Afrikaanse Republiek, Congo, Guinee en Equatoriaal Guinea. Gething PW, Casey DC, Weiss DJ, et al. Mapping Plasmodium falciparum Mortality in Africa between 1990 and N Engl J Med Oct 10. [Epub ahead of print] Het doel van het onderzoek was om de veiligheid te beoordelen van het verlengen van het screeningsinterval van het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker bij vrouwen met een negatieve HPV-test en bij HPV-positieve, maar triage-negatieve vrouwen. Dit gebeurde met gegevens van deelnemers (29-61 jaar) van het POBASCAM-onderzoek. Vrouwen met een negatieve HPV- en/of negatieve cytologietest op baseline werden gerandomiseerd naar HPV- en cytologisch onderzoek (interventie) of cytologie alleen (controle) en vervolgens na 5 en 10 jaar nogmaals gescreend. De cumulatieve incidenties van cervixcarcinoom (0,09%) en CIN3+ (0,56%) waren bij HPVnegatieve vrouwen in de interventiegroep na 3 screeningsrondes vergelijkbaar met die bij vrouwen met negatieve cytologie in de controlegroep na 2 rondes (respectievelijk 0,09 en 0,69%). De relatieve risico s voor cervixcarcinoom en CIN3+ waren respectievelijk 0,97 (p = 0,95) en 0,82 (p = 0,17). De CIN3+-incidentie was 72,2% (95% BI 61,6-79.9; p < 0,001) lager bij HPVnegatieve vrouwen 40 jaar dan bij jongere vrouwen. Er werd geen significante associatie gevonden tussen de incidentie van cervixcarcinoom en leeftijd. De incidentie van CIN3+ was bij HPV-positieve, triage-negatieve vrouwen 10,4 (95% BI 5,9-18,4) maal hoger dan onder HPV-negatieve vrouwen. HPV-gebaseerde programma s met intervallen > 5 jaar zouden dan ook moeten worden geïmplementeerd met risicostratificatie, aldus de auteurs. Dijkstra MG, van Zummeren M, Rozendaal L, et al. Safety of extending screening intervals beyond five years in cervical screening programmes with testing for high risk human papillomavirus: 14 year follow-up of population based randomised cohort in the Netherlands. BMJ. 2016;355:i4924. Window -periodes van verschillende hiv-tests in kaart gebracht Amerikaanse onderzoekers beschrijven in Clinical Infectious Diseases een vergelijking van de window -periodes van alle 20 door de FDA goedgekeurde hivimmunoassays ten opzichte van de Aptima hiv-1 RNA-test. Het is belangrijk voor behandelaars om accurate informatie te hebben over hoe snel na blootstelling aan het hiv-virus de aangeboden test infectie kan detecteren en wanneer een patiënt zeker kan zijn dat een negatieve test aangeeft dat er echt geen hiv-infectie heeft plaatsgevonden. De window -periode van een test wordt bepaald door kenmerken van het virus, het immuunsysteem van de patiënt en technische kenmerken van de test. De onderzoekers vergeleken 20 door de FDA goedgekeurde hiv-immunoassays met de Aptima hiv-1 RNA-test en gebruikten daarvoor 222 longitudinaal verzamelde plasma monsters van 25 hiv-1 seroconverters. Ze bepaalden het inter-test reactivity interval (ITRI), gedefinieerd als de periode tussen Aptima-detectie van hiv-infectie en de detectie van hiv met de andere tests. Vervolgens combineerden ze de ITRI-resultaten met gesimuleerde data voor de eclipse -periode (tijd tussen blootstelling en detectie met Aptima) en werden op basis daarvan schattingen gemaakt van de window -periode van elke test. De hiv-1 Western blot (viraal lysaat) werd positief na een mediane periode van 25 dagen na Aptima. Elke nieuwere klasse test reageerde sneller. De meest recent geïntroduceerde Ag/Ab-tests waren zes dagen (mediaan) na Aptima reactief en waren daarmee significant sneller dan de andere categorieën. De geschatte 99ste percentielen van de window -periodes varieerden van 44 dagen voor de Ag/Ab-tests tot 65 dagen voor Western blot. Delaney KP, Hanson DL, Masciotra S, et al. Time until emergence of HIV test reactivity following infection with HIV-1: Implications for interpreting test results and retesting after exposure. Clin Infect Dis Oct 12. pii: ciw666. [Epub ahead of print] Geen bewijs HBV-reactivatie na ledipasvir-sofosbuvir voor HCV Mark Sulkowski en collega s onderzochten serum van 107 patiënten die deelnamen aan een klinische trial naar ledipasvir-sofosbuvir als behandeling van HCV in Taiwan en Korea. Zij stelden vast dat 103 van hen (60%) eerder een HBV-infectie doormaakten. Bij geen van hen was sprake van HBV-reactivatie tijdens het onderzoek. Reactivatie van HBV is eerder beschreven na succesvolle behandeling van HCV met interferon-gebaseerde regimes, maar er is minder bekend over dit fenomeen in de setting van DAA-combinatietherapie. De hier beschreven analyse had twee doelen: (1) het vaststellen van de prevalentie van een eerdere HBVinfectie bij patiënten die deelnamen aan een openlabel fase IIIb-trial naar 12 weken ledipasvir-sofosbuvir voor de behandeling van HCV-infectie in 12 centra in Taiwan en 15 in Korea, en (2) beoordelen bij hoeveel van hen sprake was van reactivatie van HBV. Patiënten met actieve HBV-co-infectie waren uitgesloten van deelname. De onderzoekers beoordeelden serummonsters die 24 weken na de behandeling waren afgenomen op de aanwezigheid van HBcAb. Positieve monsters werden verder onderzocht op HBV-DNA en, wanneer HBV-DNA detecteerbaar, voor HBsAg. Van de 173 beschikbare monsters waren er 103 (60%) HBcAb-positief. Bij allen was het HBV-DNA < 20 IU/ml. De bevindingen suggereren dat HBV-reactivatie in geco-infecteerde patiënten met HBcAb, maar zonder HBsAg ongebruikelijk is. Het is echter onduidelijk of dit ook opgaat voor niet-aziatische patiënten. Sulkowski MS, Chuang WL, Kao JH, et al. No Evidence of Reactivation of Hepatitis B Virus Among Patients Treated With Ledipasvir-Sofosbuvir for Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis Nov;63: Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist MEDIDACT Infectieziekten 5

6 Nationale Hepatitis Dag 2016 Nationale Hepatitis Dag 2016: een actieve rol voor alle betrokkenen Voor het derde opeenvolgende jaar vond op 1 november 2016 de Nationale Hepatitis Dag plaats in de Beurs van Berlage te Amsterdam. Behandelaars, beleidsmakers en vertegenwoordigers van onder andere patiëntenorganisaties, penitentiaire inrichtingen en de verslavingszorg presenteerden, luisterden en discussieerden met verve. Aan bod kwamen onder meer de huidige stand van zaken met betrekking tot screening en behandeling, alsook de follow-up na het bereiken van SVR. Screening risicogroepen HBV en HCV Op verzoek van de minister van Volksgezond - heid, Welzijn en Sport heeft de Gezondheidsraad advies uitgebracht met betrekking tot de vraag of (en zo ja wie) er gescreend dient te worden op chronische hepatitis B-virus (HBV)- en hepatitis C-virus (HCV)-infectie. Landelijke screening binnen de algemene bevolking wordt niet aanbevolen, gezien de lage prevalentie van beide infectieziekten. Screening (casefinding) wordt echter wel aanbevolen voor vijf risicogroepen. Dit zijn achtereenvolgens eerste generatie migranten uit een land met een prevalentie van 2%, (ooit) injecterende drugsgebruikers, mannen nu gebleken is dat dit zowel de levergerelateerde als de niet-levergerelateerde mortaliteit gunstig beïnvloedt. De effecten van aanhoudende virologische respons (SVR) op het beloop van ernstige fibrose en cirrose zijn indrukwekkend. Data uit een internationaal cohort (n = 530) lieten zien dat de 10-jaarsmortaliteit door alle oorzaken bij patiënten met SVR 8,9% bedraagt versus 26% bij patiënten die geen SVR hadden bereikt. Van de 83 patiënten uit dit cohort die hepatocellulair carcinoom (HCC) ontwikkelden, hadden er 7 SVR bereikt versus 76 zonder SVR. 2 Tevens vertoont de meerderheid van de patiënten na HCV-genezing verbeteringen in MELD- en Er is grote behoefte aan een landelijk registratiesysteem voor chronische HBV en HCV die seks hebben met mannen (MSM), gezondheidswerkers (risicolopers en risicovormers) en asielzoekers indien afkomstig uit gebieden met een prevalentie van > 2% van HBV en/ of HCV en mits behandeling is gegarandeerd. De verantwoordelijkheid voor screening is afhankelijk van de betreffende risicogroep. Zo ligt deze bij eerste generatie migranten bij de huisarts, bij de (ooit) regelmatig injecterende drugsgebruikers bij de verslavingszorg/penitentiaire inrichtingen en dient deze bij asielzoekers tijdens de toelatingsprocedure geïnitieerd te worden. In HBV-screening bij MSM en gezondheidswerkers (onderdeel van vaccinatieprogramma) is reeds voorzien. Voor HCV valt de screening respectievelijk onder de zorgplicht van de hiv-behandelcentra en de verantwoordelijkheid van de werkgever. Heropsporing vormt het andere speerpunt van het advies. Geschat wordt dat circa twee derde van de HBV-patiënten op de hoogte is van hun ziektestatus; voor HCV-patiënten ligt dit aanmerkelijk lager. De overweging die ten grondslag ligt aan heropsporing is dat patiënten er recht op hebben te weten dat er (nieuwe) behandelingen zijn. Onderzoek en monitoring behelzen onder meer doelmatigheidsonderzoek naar HCV-screening bij zwangere eerste generatie migranten uit laag- en middeninkomenslanden en monitoring van HCV bij hiv-negatieve MSM. Ten slotte is er grote behoefte aan een landelijk registratiesysteem voor chronische HBV en HCV. Verwacht wordt dat dit op korte termijn gerealiseerd gaat worden. Het rapport van de Gezondheidsraad is toegankelijk via www. gezondheidsraad.nl. 1 Resultaten DAA-behandeling bij mono-infecties Inmiddels kan circa 95% van de HCV-patiënten worden genezen met een relatief eenvoudige behandeling. Ongeacht de ernst van de leverziekte is er altijd indicatie voor behandeling, CTP-scores. 3 Daarnaast is aangetoond dat 18% van de patiënten die op de wachtlijst staan voor een levertransplantatie, daar af kan nadat ze genezen zijn. 4 Het Nederlandse behandellandschap is uitzonderlijk, nu in ons land alle HCV-patiënten in aanmerking komen voor behandeling ongeacht fibrosestadium en de beschikbaarheid van de direct werkende antivirale middelen (DAA s) hoog is. In ons land zijn tot nu toe circa behandelingen gestart, waarmee patiënten genezen zijn. Uit recente cijfers blijkt echter dat de sterfte aan virale hepatitis (HBV en HCV) de laatste decennia niet aanzienlijk is gedaald. 5 Een mogelijke oorzaak hiervan is onder meer het niet efficiënt behandelen van HCV in het verleden. Gebaseerd op schattingen die uitgaan van ongeveer HCV-patiënten in Nederland waarvan er dus al bijna zijn behandeld en het feit dat er maandelijks ongeveer 150 nieuwe behandelingen geïnitieerd worden, duurt het nog 14 jaar voordat HCV in Nederland geëlimineerd is. Om dit zo adequaat mogelijk te doen dienen alle reeds bekende HCV-patiënten te worden behandeld; moeten patiënten worden opgespoord vanuit ziekenhuisarchieven en huisartsenlaboratoria; dienen risicopatiënten te worden gescreend; én moeten alle HCVpatiënten worden geregistreerd in een landelijke database. HCV-behandeling bij co-infecties De genezingspercentages van mono-geïnfecteerde HCV-patiënten en van degenen met een hiv-co-infectie ontlopen elkaar nauwelijks. 6 Voor de co-infectiepatiënten (per 31 dec cumulatief geregistreerd in Nederland) worden vanaf juli 2012 zowel retrospectief als prospectief virale hepatitisdata verzameld volgens een standaardprotocol. Van alle hiv-patiënten is de hepatitisstatus bekend; patiënten hebben een co-infectie met HCV. Ongeveer % geneest van HCV, ongeacht de gebruikte combinatie. Deze uitkomsten zijn niet alleen in lijn met de resultaten bij mono-geïnfecteerde patiënten, maar ook bij wat elders in de wereld in real-world cohorten wordt gezien Een enorme sprong voorwaarts is gemaakt in het continuüm of care, waarbij het aantal nog te behandelen patiënten snel afneemt. Betrof het in 2014 nog 280 co-infectiepatiënten die SVR bereikten, in 2015 waren het er 391 en in 2016 zijn het er 829. Herinfectie vormt echter een aanzienlijk probleem. Wereldwijd blijkt in drie jaar tijd 25% van de MSM met HCV/ hiv-co-infectie geherinfecteerd. 16 In Nederland ligt het herinfectiepercentage rond de 20% waarbij 114 van de 525 patiënten met SVR weer een detecteerbaar HCV-RNA heeft na 6 maanden. In 88% van de gevallen is de transmissieroute MSM; tevens hadden 28 patiënten een genotypeswitch. Hepatitiszorg in de huisartsenpraktijk Onlangs is de NHG-standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen herzien. De belangrijkste knelpunten en wijzigingen waren de moeizame herkenning in de huisartsenpraktijk, lastige diagnostiek, het feit dat chronische patiënten uit controle verdwijnen en de nieuwe behandelingen voor HBV en HCV. Het aantal meldingen uit circa huisartsenpraktijken voor HBV en HCV bedroeg in 2003 resp en 15; in 2015 was dit achtereenvolgens en Geschat wordt dat er circa HBV-patiënten zijn in Nederland. Met name de eerste generatie allochtonen vormen een belangrijke risicogroep voor HBV (prevalentie 1,0%; bij tweede generatie allochtonen bedraagt de prevalentie 0,1% en bij autochtonen is dit 0,07%). Bij HCV wordt uitgegaan van een kleine patiënten waarbij allochtonen (eerste generatie) en autochtone MSM de belangrijkste Het Nederlandse behandellandschap is uitzonderlijk, nu alle HCV-patiënten in aanmerking komen voor behandeling risicogroepen vormen. De kernboodschap van de hernieuwde NHG-Standaard is het overwegen om diagnostiek naar HBV en HCV aan te bieden aan spreekuurbezoekers afkomstig uit intermediair en hoog-endemische landen voor deze aandoeningen, ook als er geen klachten zijn. Er dient onderscheid te worden gemaakt tussen actieve en chronische HBV; in het laatste geval is levenslange controle aangewezen (elk half jaar ALAT en elke drie jaar HBsAg). In het geval van een positieve anti-hcv is bepaling van het HCV-RNA nodig om te differentiëren tussen een actieve en een doorgemaakte HCV. 18 Hepatitis E Infectie met het hepatitis E-virus (HEV) kent twee klinische presentaties: endemische 6 MEDIDACT Infectieziekten

7 Nationale Hepatitis Dag 2016 (GT1 en GT2) en sporadische infectie (GT3 en GT4). In Nederland is alleen die laatste van belang. Het betreft hier sporadische gevallen bij oudere mannen met een pre-existente ziekte. Vaak gaat dit gepaard met alcoholconsumptie of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Transmissie vindt voornamelijk plaats via varkens en hoefdieren. Besmetting vindt echter niet alleen plaats via het consumeren van (onvoldoende verhit) varkensvlees, ook het nuttigen van ongewassen groente en schaal- en schelpdieren kan een infectie veroorzaken wanneer HEV via het water wordt verspreid. De incidentie onder Nederlandse gezonde bloeddonoren lag rond de 160/ in 2014 (in 2013 was dit ca. 36/ ) Risicogroepen voor chronische HEV-infectie zijn mensen die een solide orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie hebben ondergaan, mensen met hiv- infectie indien zij tevens een verlaagd CD4 hebben, mensen die specifieke T-celtherapie krijgen, of kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie en zich in de leukopeniefase bevinden. De behandeling van acute HEV bestaat uit een wait and see - beleid, en eventueel een reductie of verandering van immuunsuppressie. Bij chronische HEV bedraagt het wait and see -beleid drie maanden en eventueel reductie/verandering van immuunsuppressie. Medicamenteuze behandeling van Verkorte Productinformatie TIVICAY Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Tivicay 50 mg filmomhulde tabletten bevatten dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir. Indicatie: Antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van hiv-infectie bij volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar. Dosering: volwassenen (hiv-1 zonder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de klasse van de integraseremmers): eenmaal daags één tablet. Volwassenen (hiv-1 met gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen de klasse van de integraseremmers): tweemaal daags één tablet. Jongeren (12 tot 17 jaar met een gewicht van tenminste 40 kg) geïnfecteerd met hiv-1 dat niet resistent is tegen de klasse van de integraseremmers: eenmaal daags één tablet. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met dofetilide. Waarschuwingen: Voorzorgsmaatregelen in verband met het risico van seksuele overdracht moeten worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers moet ermee rekening worden gehouden dat de activiteit van dolutegravir Verkorte Productinformatie TRIUMEQ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmomhulde tabletten bevatten 50 mg dolutegravir (als natriumzout), 600 mg abacavir (als sulfaat) en 300 mg lamivudine. Indicatie: Behandeling van volwassenen en jongeren ouder dan 12 jaar die ten minste 40 kg wegen en die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Voorafgaand aan het starten van een behandeling met middelen die abacavir bevat-ten dient elke hiv-patiënt gescreend te worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel. Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel. Dosering: volwassenen en adolescenten (met een gewicht van tenminste 40 kg). De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet. Triumeq mag niet worden toegediend aan volwassenen en adolescenten die minder wegen dan 40 kg omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden. Triumeq is een tablet in een vaste dosiscombinatie en mag niet worden voorgeschreven aan patiënten bij wie aanpassingen van de dosering nodig zijn. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Gelijktijdige toediening Verkorte Productinformatie Descovy SAMENSTELLING: 200 mg/10 mg: 200 mg emtricitabine en tenofoviralafenamidefumaraat, overeenkomend met 10 mg tenofoviralafenamide 200 mg/25 mg: 200 mg emtricitabine en tenofoviralafenamidefumaraat, overeenkomend met 25 mg tenofoviralafenamide FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Descovy is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van volwassenen en adolescenten (in de leeftijd van 12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg) die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirustype 1 (HIV-1). De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties. Dosering: In overeenstemming met het derde middel in het behandelregime van HIV: Descovy 200/10 mg samen met 1. atazanavir met ritonavir of cobicistat of 2. darunavir met ritonavir of cobicistat of 3. lopinavir met ritonavir Descovy 200/25 mg samen met dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapine, rilpivirine of raltegravir. Oraal, eenmaal daags met of zonder voedsel in te nemen. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd, fijngemaakt of doorgebroken. Ouderen: Geen dosisaanpassing noodzakelijk. Nierfunctiestoornis: Bij volwassenen of adolescenten (van ten minste 12 jaar oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg) met een geschatte creatinineklaring (CrCl) 30 ml/min is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Descovy mag niet worden gestart bij patiënten met een geschatte CrCl < 30 ml/min aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van Descovy bij deze patiëntgroep. Descovy moet worden gestopt bij patiënten met een geschatte CrCl die tijdens de behandeling afneemt tot minder dan 30 ml/min. Leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Descovy noodzakelijk. Descovy is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughklasse C); daarom wordt Descovy niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en het hepatitis B- of C-virus: Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale therapie krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en chronische HEV beperkt zich doorgaans tot off-labelgebruik van diverse virusremmers. SVR bereikt en dan? Nu SVR veelvuldig bereikt wordt, werpt de vraag zich op hoe de follow-up van de genezen HCV-patiënt dient te worden vormgegeven. De meest relevante vraag hierbij is de invloed van SVR op het HCC-risico. Dit wordt bepaald door de mate van fibrose/ cirrose. Het 5-jaarsrisico op HCC bij patiënten met SVR bedraagt in het algemeen 2,9% (9,3% zonder SVR) en is 5,5% bij cirrotische patiënten (13,9% zonder SVR). De vraag is of het HCCrisico na SVR met DAA s een verhoogd vroeg Hoe dient de follow-up van de genezen HCV-patiënt te worden vormgegeven? risico op de novo HCC betreft of een recidief-hcc is. De uitkomsten uit verschillende studies bieden vooralsnog geen eenduidig beeld en zijn controversieel. Samengevat kan worden gesteld dat geen follow-up aangewezen is bij patiënten met F0-F2 die geen andere risicofactoren hebben. Bij patiënten die wel andere risicofactoren hebben (zoals obesitas, alcoholgebruik en metabool syndroom) dient leefstijladvies te worden gegeven. Co-infectie (HBV) dient indien mogelijk te worden behandeld, terwijl bij patiënten met HCV/ hiv-co-infectie de preventie van herinfectie besproken moet worden. In het geval van F3- of vroege F4-fibrose, dienen follow-up en HCC-controle vooralsnog te worden gecontinueerd, omdat een verhoogd HCC-risico niet kan worden uitgesloten. Bij patiënten met aanzienlijk gecompromitteerd wordt door virale strengen met Q secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T, L741. Dolutegravir en andere verdachte middelen moeten onmiddellijk worden stopgezet als zich klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie, angiooedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine moet worden gecontroleerd. Uitstel van het staken van de behandeling met dolutegravir of andere verdachte middelen na het begin van overgevoeligheid kunnen leiden tot een levensbedreigende reactie. Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met hiv en een ernstige immuundeficiëntie hebben op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt ingesteld, kan een ontstekingsreactie optreden op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen en ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gemeld dat ze voorkomen in een setting van immuun-reconstitutie. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een hepatitis B- en/of C-infectie hebben. Bijzondere aandacht is nodig bij het starten of behouden van effectieve behandeling van hepatitis B (volgens behandelrichtlijnen) wanneer er met een behandeling op basis van dolutegravir bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B wordt begonnen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat dolutegravir of een andere antiretrovirale behandeling de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds oppor-tunistische infecties en andere complicaties bij een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwgezette klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten. In geval van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers moeten factoren die de blootstelling aan dolutegravir verminderen worden vermeden. Dit geldt ook voor de gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de blootstelling aan dolutegravir verminderen. Gevallen van osteonecrose zijn gemeld bij patiënten met een gevorderde hivaandoening en/of langdurige antiretrovirale combinatietherapie. Patiënten moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen. Raadpleeg voor informatie over overige waarschuwingen de volledige productinformatie. Interacties: Raadpleeg de volledige productinformatie voor mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Zwangerschap: Het effect van dolutegravir op menselijke zwangerschap is onbekend. Dolutegravir mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Het is niet bekend of dolutegravir in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen. Rijvaardigheid: Duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Er dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van dolutegravir wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen met dofetilide. Waarschuwingen: Abacavir en dolutegravir zijn beide in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties. Ze zijn vaker waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld. Vóór behandeling moet de HLA-B*5701-status altijd worden gedocumenteerd. Zowel bij een positieve als bij een negatieve HLA-B*5701-status met een vermoeden van een overgevoeligheidsreactie voor abacavir na eerdere behandeling met abacavir, mag nooit een behandeling worden gestart. Er moet onmiddellijk met de behandeling met Triumeq worden gestopt, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het stoppen van de behandeling kan leiden tot een snelle en levensbedreigende reactie. Na staken van de behandeling met Triumeq vanwege een vermoede overgevoeligheidsreactie, mogen Triumeq en andere geneesmiddelen met abacavir of dolutegravir nooit meer worden gestart omdat dit opnieuw kan leiden tot het direct terugkeren van deze reactie die dan meestal ernstiger is dan de eerste en onder meer kan bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad moeten geïnstrueerd worden hun resterende Triumeq-tabletten in te leveren. Raadpleeg voor informatie over overdracht van hiv, gewicht en metabole parameters, leverziekte, patiënten met chronische hepatitis B of C, immuunreactivatiesyndroom, mitochondriale disfunctie, myocardinfarct, osteonecrose, opportunistische infecties, geneesmiddelresistentie de volledige productinformatie. Interacties: Raadpleeg de volledige productinformatie voor mogelijke interacties met andere geneesmiddelen. Zwangerschap: Er zijn geen gegevens over het gebruik van Triumeq tijdens de zwangerschap. Triumeq mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Van dolutegravir is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden, wel van abacavir en lamivudine. Er zijn echter geen gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar bij baby s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd in geen enkel geval borstvoeding te geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen. Rijvaardigheid: Duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met dolutegravir. Houd rekening met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Triumeq wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld. Bijwerkingen: Zeer vaak: insomnia, hoofdpijn, nausea, diarree, vermoeidheid. Vaak: overgevoeligheid, anorexie, abnormale dromen, depressie, nachtmerrie, slaapstoornis, duizeligheid, somnolentie, lethargie, hoesten, neussymptomen, braken, flatulentie, abdominale pijn, distensie en ongemak, bovenbuikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, dyspepsie, rash, pruritus, alopecia, artralgie, spieraandoeningen, asthenie, koorts, malaise, CPK verhoogd, ALAT/ASAT verhoogd. Soms: neutropenie, anemie, trombocytopenie, immuunreconstitutie-syndroom, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische potentieel fatale leverbijwerkingen. De veiligheid en werkzaamheid van Descovy bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en hepatitis C-virus (HCV) zijn niet vastgesteld. Stoppen van de behandeling met Descovy bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en hepatitis B-virus (HBV) kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van Descovy bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening zijn niet vastgesteld. Gewicht en metabole parameters: Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Mitochondriale disfunctie: In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotideanalogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties. Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die met combinatie antiretrovirale therapie (cart), waaronder met emtricitabine, worden behandeld, is het immuunreactiveringssyndroom gemeld. Patiënten met gemuteerde HIV-1: Descovy dient te worden vermeden bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten die HIV-1 met de K65R-mutatie hebben. Drievoudige nucleosiden-behandeling: Er zijn meldingen geweest van virologisch falen en resistentie bij combinatie van tenofovirdisoproxilfumaraat en lamivudine en abacavir of lamivudine en didanosine, voor Descovy ziesmpc. Opportunistische infecties: Patiënten die Descovy of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie blijven ontwikkelen. Osteonecrose: Gevallen van osteonecrose zijn vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/ of langdurige blootstelling aan cart. Patiënten moet worden aanbevolen om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Nefrotoxiciteit: Een potentieel risico op nefrotoxiciteit als gevolg van chronische blootstelling aan lage tenofovirconcentraties vanwege dosering met tenofoviralafenamide kan niet worden uitgesloten. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Bepaalde geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig worden toegediend met Descovy, zie SmPC. INTERACTIES: Descovy mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (als fumaraat), emtricitabine, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten. Zie voor volledige en gedetailleerde informatie de SmPC. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN gevorderde cirrose dienen follow-up en HCCcontrole eveneens te worden gecontinueerd. Referenties 1. Gezondheidsraad. Screening van risicogroepen op hepatitis B en C. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. 2016/ Van der Meer AJ, et al. Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and Advanced Hepatic Fibrosis. JAMA. 2012;308: Manna. G02. EASL Coilly A. Abstract 56. AASLD IMSHealth data okt-14-sep Arends J, et al. Natural history and treatment of HCV/ HIV coinfection: Is it time to change paradigms? J Hepatol. 2015;63: Stichting Hiv Monitoring. 8. McCombs J. et al. LBP-510. EASL McGinnes J, et al. LBP-514. EASL Afdhal N, et al. LBP-519. EASL Aghemo A, et al. LBP-500. EASL Marino T, et al. LBP-523. EASL Cresmo J, et al. LBP-511. EASL Calleja JL, et al. LBP-512. EASL Mauss JJ, et al. SAT-263. EASL Inglitz, et al. J Hepatol RIVM. State of infectious diseases 2003 and Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen. Maart Hewitt PE, et al. Hepatitis E virus in blood components: a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet. 2014;384: Vollmer T, et al. Novel approach for detection of hepatitis E virus infection in German blood donors. J Clin Microbiol. 2012;50: Gallian P, et al. Hepatitis E virus infections in blood donors, France. EID 2014;20: Stramer SL, et al. Hepatitis E virus: seroprevalence and frequency of viral RNA detection among US blood donors. Transfusion. 2016;56: Hogema BM, et al. Past and present of hepatitis E in the Netherlands. Transfusion. 2014;54: Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist om machines te bedienen wordt beoordeeld. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, misselijkheid, diarree. Vaak: Insomnia, abnormale dromen, depressie, duizeligheid, braken, flatulentie, bovenbuikpijn, abdominale pijn, abdominaal ongemak, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, verhogingen van ALAT en ASAT, verhogingen van CPK. Soms: overgevoeligheid, immuunreactiveringssyndroom, suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte), hepatitis. Verpakking: Flessen van HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met schroefdoppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van polyethyleen. De flessen bevatten 30 filmomhulde tabletten. Aflevering en vergoeding: U.R. Tivicay wordt sedert 1 oktober 2014 volledig vergoed. Voor prijzen zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (24 september 2015) op November 2015, NL/DLG/0029/14(4) ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (oktober 2015) ziekte), hepatitis. Zelden: pancreatitis, rabdomyolyse, amylase verhoogd. Zeer zelden: zuivere aplasie van de erytrocyten, lactaatacidose, perifere neuropathie, paresthesie, erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse. Verpakking: Flessen (in multiverpakkingen per 3 stuks) van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen moeilijk te openen doppen van polypropyleen met een warmte-inductieafdichting met een bekleding van polyethyleen. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een droogmiddel. Aflevering en vergoeding: U.R. Triumeq wordt vergoed conform Bijlage 2 (artikel 2 Regeling Farmaceutische Hulp). Voor prijzen zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (28 januari 2016) op Maart 2016, NL/TRIM/0004/14(5) dolutegravir/abacavir/ lamivudine ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (februari 2016) BORSTVOEDING: Zwangerschap: Descovy mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding: Descovy mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij het gebruik van Descovy bij mensen. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met Descovy. BIJWERKINGEN: zeer vaak: misselijkheid vaak: ongewone dromen, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, braken, abdominale pijn, flatulentie, huiduitslag, vermoeidheid. Zie voor overige bijwerkingen de SmPC. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: antiviraal middel voor systemisch gebruik; antivirale middelen voor HIV-infectie, combinatiepreparaten, ATC-code: J05AR17 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat nog geen aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/16/1099/ REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in april 2016 Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: Bsafety@gilead.com FTAF/NL/16-04/NPM/1122 Date of preparation: April 2016 Korte berichten Laag risico tuberculosetransmissie na screening migranten Om tuberculose (tbc)-eliminatie na te streven in landen met een lage tbc-incidentie worden onder andere migranten uit landen met hoge incidentie gescreend. Aldridge et al. hebben tussen 2006 en 2012 bijna migranten gevolgd die zijn gescreend op tbc bij binnenkomst in het Verenigd Koninkrijk. Hiervan zijn 1873 positieve gevallen geïdentificeerd met een berekende incidentie van 147 per persoons jaren. Daarnaast was de incidentie van bacteriologisch bevestigde pulmonaire tbc 49 per persoonsjaren. De onderzoekers concluderen dat gescreende migranten uit hoogrisico-tbc-landen een verwaarloosbaar risico vormen voor verdere transmissie in laagrisicolanden. Aldridge R, et al. Lancet. 10 oktober 2016 Procalcitonine mogelijke marker voor antibioticastaking Bij zieke patiënten is antibiotica vaak van groot belang, maar langdurige therapie kan resistentie in de hand werken. Daarom hebben De Jong et al. onderzocht of procalcitonine een veilige en effectieve marker is om het antibiotisch beleid mee te bepalen. Uit 15 Nederlandse ziekenhuizen zijn IC-patiënten prospectief geïncludeerd die binnen 24 uur antibiotica kregen in een prospectief onderzoek. Er is gerandomiseerd in een procalcitonine- geleide en standaardzorg-geleide groep wat betreft staken van de antibiotica, met respectievelijk 761 en 785 patiënten. In de procalcitonine-groep waren de standaarddagdosering, gemiddelde behandelduur, mortaliteit na 28 dagen en na 1 jaar significant minder dan in de controlegroep. In de praktijk kan procalcitonine mogelijk helpen bij het bepalen of een infectie daadwerkelijk bacterieel is. De Jong E, et al. Lancet Infect Dis. 2016;16: Inadequate antibioticatherapie bij ambulante zorg In een recente publicatie in JAMA Internal Medicine beschrijven Hersch et al. dat ongeveer 30% van de voorgeschreven antibiotica via ambulante zorg in 2010 en 2011 in Amerika inadequaat was. Hieronder valt ook het onnodig voorschrijven van breedspectrum antibiotica in plaats van een minstens net zo effectieve smalspectrum variant. Voor eerstelijnsbehandeling van otitis media (OM), sinusitis en faryngitis is een smalspectrum antibioticum aanbevolen. Toch bleek slechts bij 37% van de volwassenen met sinusitis en faryngitis en bij 67% van de kinderen met OM de antibiotica volgens aanbeveling te zijn voorgeschreven. Artsen schreven kinderen vaker dan volwassen eerstelijnstherapieën voor in het geval van sinusitis en faryngitis. Hersch A, et al. JAMA Intern Med. 24 oktober 2016 MEDIDACT Infectieziekten 7

8 Antibioticaresistentie Het reservoir aan BRMO-dragers stijgt, maar we verhogen de dijken Van oudsher heeft ons vak zich in Nederland inhoudelijk en organisatorisch heel goed ontwikkeld, met voor zowel infectiepreventie als antibioticagebruik een sterke positie binnen het ziekenhuisbeleid, aldus prof. dr. J.A.J.W. Kluytmans, voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Onze uitdaging is om de overdracht van antibioticaresistente bacteriën zo inzichtelijk mogelijk te maken en om duidelijk te maken dat bij de behandeling met antibiotica maximaal vaak niet optimaal is. Toen ik bijna 30 jaar geleden met dit vak begon, gebruikten we nog technieken uit het begin van de vorige eeuw, vertelt Jan Kluytmans. Vervolgens zagen we een snelle opkomst van moleculaire biologie, laboratoriumrobotisering en automatisering. Maar ook de opkomst van antibioticaresistentie, die de therapeutische mogelijkheden in toenemende mate heeft ingeperkt. Manifesteerde het probleem zich aanvankelijk voornamelijk in ziekenhuizen, allengs verplaatste het zich naar de open bevolking en naar de veehouderij. Ons werkgebied heeft zich daardoor enorm verbreed. Na zijn studie geneeskunde in het ErasmusMC deed Kluytmans (1962) de specialisatie medische microbiologie en legde zich toe op epidemiologie en preventie van infecties en antibioticumresistentie. Hij promoveerde in 1996 bij prof. dr. Henri Verbrugh op de preventie van Staphylococcus aureus-infecties en de rol van neusdragerschap. Sinds 1995 werkt hij in Breda in een regionale maatschap die van Tilburg tot Vlissingen de microbiologie verzorgt. Ook is Kluytmans opleider in het Tilburgse Elizabeth Tweestedenziekenhuis en heeft hij sinds 2006 een parttime onderzoeksaanstelling als hoogleraar microbiologie en infectiepreventie aan de Vrije Universiteit van Amsterdam. In 2014 verhuisde hij naar het Juliuscentrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, waar hij een aantal internationale projecten leidt van het Combatting Bacteria Resistance in Europe Network. Landelijke zorgregio s Met zijn collega prof. dr. Andreas Voss was Kluytmans in 2004 onaangenaam verrast door de omvang van het probleem in de varkens- en kalverenhouderij. De multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA) bleek zich volledig door de sector te hebben verspreid. Onze promovendi en anderen brachten het probleem in kaart en inmiddels blijkt MRSA ook de pluimveehouderij te hebben veroverd. Aan het begin van mijn carrière zagen we MRSA één keer per jaar in ons laboratorium het hele lab kwam de uitslag bekijken. Nu zien we het bijna dagelijks. Maar gelukkig kunnen we de aantallen MRSA-infecties nog prima beteugelen: in Nederland krijgen nog geen honderd personen per jaar een MRSAbloedbaaninfectie. Bij onze oosterburen ligt dat aantal een factor 35 hoger, terwijl Duitsland niet eens een echte brandhaard is. Toch verwacht Kluytmans dat we echt in de problemen komen als Nederland niet méér actie gaat ondernemen. Het reservoir aan niet-zieke dragers van de bacterie stijgt, maar de dijken houden het nog en we zijn bezig ze op te hogen. De minister van VWS, Edith Schippers, omarmt en ondersteunt het plan om in de tien landelijke regio s meer te gaan samenwerken. Om de ziekenhuizen heeft hij de minste zorg. Die zijn van oudsher redelijk goed geëquipeerd met microbiologen en hun laboratoria en met deskundige infectiepreventie. In verpleeghuizen ontbreekt dat veelal. En bij financiële schaarste is men minder geneigd in preventie te investeren zolang zich nog geen evidente calamiteit heeft aangediend. In vergelijking met buitenlandse collega s doen de Nederlandse huisartsen het volgens Kluytmans erg goed. Toch ziet hij ook in de eerstelijn de resistentie toenemen. Er wordt hier betrekkelijk weinig aan diagnostiek gedaan, dus we hebben er beperkt zicht op. Daarom willen we de eerstelijnssituatie in kaart brengen, op een efficiënte, kosteneffectieve manier. Hij is onder de indruk van de krachtdadige, gerichte en vasthoudende aanpak van de minister. De keten tussen de open bevolking, huisarts, verpleeg- en verzorgingstehuizen, thuiszorg, ziekenhuizen en het veterinaire veld gaat veel transparanter worden en de communicatie zal binnen de 10 zorgregio s op dit punt enorm verbeteren. Grenzen verleggen Dat de strijd tegen antibioticaresistentie in Nederland beter is geregeld dan in andere landen (m.u.v. Zweden, Noorwegen en Denemarken), is volgens Kluytmans vooral te danken aan het feit dat de microbiologie bij ons een medisch specialisme is. Elders is men op laboratoriumgebied vakinhoudelijk sterk, maar schort het aan de vertaling van labuitslagen naar zorg en beleid. Dokters zijn opgeleid om patiënten maximaal te behandelen en kijken niet of nauwelijks naar afgeleide effecten, terwijl dit juist bij infectieziekten van groot belang kan zijn. De meerwaarde van de medische microbioloog is dat deze met behandelend artsen ook andere afwegingen bespreekt, bijvoorbeeld dat op de intensive care het maximale niet altijd het beste is. Lastiger te begrijpen zijn sociaal-culturele verschillen. In Nederland is het antibioticabeleid zeer terughoudend; de patiënt vraagt er minder om en de arts is geneigd te zeggen: ziek het nog even uit. In een land als België vragen patiënten veel vaker om antibiotica en zijn er drie á vier keer zoveel huisartsen, die elkaar behoorlijk beconcurreren: weigert men een patiënt antibioticum voor te schrijven, dan bezoekt deze gewoon een andere arts. Daarom is het niet alleen nodig de dijk te verhogen, maar deze ook te verleggen, aldus Kluytmans. Aan de Duits-Nederlandse grens is onder leiding van de in het UMCG werkzame Duitse medische microbioloog prof. dr. Alex Friedrich een groot project (EurSafety Health-Net) NVMM Jan Kluytmans is nu drie jaar voorzitter van het zevenkoppige bestuur van de NVMM. Hierin zitten naast artsen-microbiologen ook medisch biologische onderzoekers en de moleculaire medische microbiologen. Ondanks dat het merendeel van de leden géén medisch specialist is, zijn we aangesloten bij de Federatie van Medische Specialisten. We organiseren jaarlijks twee nationale bijeenkomsten, in het voorjaar samen met de Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie, in het najaar met de Vereniging voor Infectieziekten. Verder organiseren we scholing en nascholing en houden commissies en werkgroepen zich bezig met deelgebieden van het vak. Er worden richtlijnen ontwikkeld voor ons eigen vakgebied en we participeren in multidisciplinaire richt lijnen. Met de komst van MSRA in de jaren 80 werd vanuit de professionals de Werkgroep Infectiepreventie opgericht met als doel landelijk richtlijnen op te stellen voor de preventie van infecties in Nederlandse zorginstellingen. Dat is uitgegroeid tot een belangrijk onafhankelijk instituut. Een aantal NVMM-speerpunten richt zich op het antibioticumresistentiedossier. Een van de lopende discussies gaat over de bekostiging: dat het eigen risico een drempel geeft om diagnostiek te laten uitvoeren, terwijl dat soort informatie ver uitstijgt boven het belang van de patiënten zelf. Ook noemt Kluytmans de uitgebreide samenwerking met collega s van andere specialismen in binnen- en buitenland. Zo zijn we vertegenwoordigd in de Union Européenne de Médecins Spécialistes. Vanuit onze relatief kleine vereniging onderhouden we veel relaties en dat kan alleen omdat veel mensen zonder vergoeding en met veel enthousiasme onze activiteiten ondersteunen. Prof. dr. J.A.J.W. Kluytmans, voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM) 8 MEDIDACT Infectieziekten

9 AASLD 2016 gestart om de verschillen tussen de landen in kaart te brengen en te overbruggen. Vanuit Breda gaan we per 1 januari hetzelfde doen met een grootschalig consortium voor het Belgisch-Nederlandse grensgebied: i-4-1- Health. Als we de strijd niet willen verliezen moeten we het Nederlandse beleid exporteren. Overigens kom je er pas achter hoe groot en hardnekkig de verschillen zijn als je daadwerkelijk met buitenlanders samenwerkt. Niet alleen wat betreft de organisatie van bijvoorbeeld overheid en veehouderij, maar ook qua omgangsvormen in Nederland zijn we veel meer gewend man en paard te noemen. Luchtvaart Naast meer transparantie moeten we volgens Kluytmans ook de technologische ontwikkelingen beter benutten. We kunnen nu voor een luttel bedrag binnen enkele dagen gedetailleerd de DNA-sequentie van een bacterie bepalen, daar moeten we nog veel beter gebruik van maken. We moeten een voorbeeld nemen aan de luchtvaart: het komt vrijwel niet voor dat een vliegtuig opstijgt terwijl de checklist niet volledig is afgevinkt Maar er is vooral veel winst te halen bij het nauwgezet implementeren van de hygiëneprotocollen, met name in verpleeghuizen. Pas als je mensen consequent de regels laat volgen, krijg je de gewenste cultuuromslag. Die regels moeten uitvoerbaar zijn en overzichtelijk in aantal, anders laat men ze voor wat ze zijn. Je ziet dat het in complexe zorgprocessen eigenlijk nooit helemaal goed gaat. Daarom moeten we een voorbeeld nemen aan de luchtvaart: het komt vrijwel niet voor dat een vliegtuig opstijgt terwijl de checklist niet volledig is afgevinkt. We moeten een andere perceptie krijgen van potentieel vermijdbare complicaties, niet langer collateral damage accepteren, zoals een levensbedreigende infectie na een succesvolle operatie. Topkwaliteit leveren wil zeggen iedere vermijdbare complicatie daadwerkelijk zien te voorkomen. Er worden binnen de zorg nog maar weinig gestructureerde uitkomstmetingen en complicatieregistraties met terugkoppeling verricht. Profylactische antilichamen Over de ontwikkeling van nieuwe middelen in de strijd tegen infecties is hij somber. Het laaghangende fruit is verdwenen en de grote farmaceutische bedrijven trekken zich steeds meer terug uit de antibioticaontwikkeling. Europa bekijkt nu samen met de VS of er businessmodellen kunnen worden ontwikkeld om het investeren toch weer aantrekkelijk te maken. Kluytmans participeert vanuit Utrecht in een Europees project gericht op alternatieven voor antibiotica. Je moet dan denken aan het profylactisch toedienen van antilichamen tegen S. aureus. Er loopt nu één fase III-onderzoek op de IC. Ik denk dat het van dit soort interventies zal moeten komen. Antibiotica zijn natuurlijke stoffen ontstaan in miljoenen jaren evolutie, maar de in bacteriën sluimerende resistentiemechanismen hebben eenzelfde ontwikkeling doorgemaakt en worden bij grootschalig antibioticagebruik vrij gemakkelijk actief. De antibiotica die we nu kennen vertegenwoordigen vermoedelijk een groot deel of misschien wel het hele scala dat veilig en effectief kan worden toegepast. Ik hoop gelogenstraft te worden, maar verwacht dat dijkverhoging toch de enige optie blijft. Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist Hoogtepunten AASLD: The Liver Meeting 2016 De AASLD: The Liver Meeting is een jaarlijkse bijeenkomst, dit jaar gehouden van 11 tot en met 15 november in Boston. Meer dan hepatologen en MDLartsen vanuit de hele wereld kwamen samen om kennis uit te wisselen op het gebied van onderzoek en behandeluitkomsten. De ontwikkelingen op het terrein van hepatitis C-behandeling kwamen wederom veelvuldig aan bod. Hieronder vindt u een selectie van verschillende interessante bevindingen die daar werden gepresenteerd. Een uitgebreider overzicht vindt u op onze website com/gastro-enterologie. Hoge SVR met 3D bij cirrotische patiënten In een real-world -setting met meer dan patiënten bereikten HCV GT1-patiënten die behandeld werden met OBV/PTV/r + DSV uitstekende SVR12-percentages. Dat gold zowel voor de patiënten met als zonder cirrose. Hepatische decompensatie was zeldzaam. Hoewel uit registratiestudies bleek dat de 3D-combinatie ombitasvir, paritaprevir/ritonavir (OBV/PTV/r) + dasabuvir (DSV) +/- ribavirine (RBV) zeer effectief, veilig en goed verdraagbaar was, zijn er vooralsnog weinig realworld-data bij cirrotische patiënten. Middels een compassionate use -programma in 47 Australische centra werd behandeling met OBV/PTV/r + DSV +/- RBV bij deze patiëntenpopulatie onderzocht. Patiënten werden geïncludeerd indien zij minimaal 1 dosis OBV/PTV/r + DSV +/- RBV hadden gehad. De huidige analyse behelsde 461 patiënten waarvan 74% cirrose had en 9,8% Child-Pugh B. Van 86% van de patiënten was data met betrekking tot volledige behandeluitkomsten beschikbaar; de totale aanhoudende virologische respons (SVR) was 95,5%. De SVR12-percentages waren vergelijkbaar voor cirrotische (95,5%) en niet-cirrotische (97,8%) patiënten. Het merendeel (64%) van de patiënten was geïnfecteerd met genotype 1a en 90% kreeg RBV. Zoals uit eerdere studies bleek, beïnvloeden baseline viral load, MELDscore en leverstijfheid de SVR niet. In totaal staakte 6,1% van de patiënten voortijdig de behandeling; bij hen was de SVR12 < 53%. Hyperbilirubinemie tijdens behandeling kwam geregeld voor: 4,3% van de patiënten ontwikkelde hyperbilirubinemie 100 µmol/l. Tot op heden zijn er geen sterfgevallen gemeld. Ten slotte was bij 7,4% ziekenhuisopname noodzakelijk, en ontwikkelde 2% hepatische decompensatie. Graad 4 laboratoriumabnormaliteiten deden zich voor bij 2,2% (#957). HBV-reactivatie tijdens HCVbehandeling Virologische reactivatie van HBV komt veel voor bij HBsAg-positieve patiënten die middels een IFN-vrij regime behandeld worden voor HCV, maar het is niet aannemelijk bij patiënten wier enige marker anti-hbc is. HBV-DNA dient bij HBsAG-positieve patiënten frequent gecontroleerd te worden. Hoewel recent 5 gevallen zijn gemeld van HBV-reactivatie gedurende HCV-behandeling met IFN-vrije regimes, is de werkelijke omvang van dit probleem niet bekend. In een Spaanse studie onder 353 patiënten die IFN-vrije HCVbehandeling kregen, werd de incidentie van HBV-reactivatie onderzocht. Voorafgaand aan de behandeling werden HbsAg en anti-hbc bepaald. Bij patiënten met positiviteit in een van deze markers werden HBV-DNA en ALT op baseline, week 4 van de behandeling, einde van de behandeling en 12 weken na stoppen met de behandeling gecontroleerd. Virologische HBV-reactivatie werd gedefinieerd als een toename van 1 log10 in HBV-DNA; klinische HBV-reactivatie werd gedefinieerd als toename in ALT-spiegels 3x vergeleken met baseline. De gemiddelde leverstijfheidmeting op baseline was 15,5 kpa. Op baseline was resp. 1 en 19% HBsAg- of anti-hbc-positief. Drie HBsAg-positieve patiënten en een anti-hbc-positieve patiënt lieten op week 4 virologische reactivatie zien, maar er werden geen HBV klinische reactivaties gezien tijdens de duur van de behandeling. De HBV-DNA-spiegels namen spontaan 1 log10 af op het einde van de behandeling bij elke HbsAg-positieve patiënt op 1 na en keerden bij 2 patiënten terug tot de uitgangwaarde (# 596). Pro-C3 veelbelovende biomarker fibrose Verhoogde Pro-C3-spiegels zijn zeer indicatief voor actieve fibrogenese en kunnen de groep patiënten identificeren die het meeste baat zal hebben bij antifibrotische behandeling. Tevens maakt het gebruik van Pro-C3-controle op de effectiviteit van antifibrotische behandeling mogelijk. Vooralsnog zijn er geen geregistreerde behandelingen voor leverfibrose voorhanden. Er bestaat een duidelijke behoefte aan biomarkers die patiënten met progressieve fibrose kunnen identificeren. Pro-C3 is een nieuwe serummarker die exclusief afkomstig is uit collageen III-synthese en depositie. Karsdal et al. onderzochten de mogelijkheden van deze biomarker om patiënten van wie het aannemelijk is dat ze zullen profiteren van antifibrosebehandeling te selecteren en waarmee de effectiviteit van therapie tijdens de interventie kan worden gecontroleerd. In twee klinische studies werden serologische Pro-C3-spiegels samen met andere ziekteparameters geanalyseerd. De gebruikte monsters waren afkomstig uit een zes maanden durende studie van balaglitazon bij laat-stadium diabetes mellitus type 2 (BALLETstudie) en uit een eenjaarsstudie van farglitazar bij patiënten met gevorderde HCV-infectie. In de BALLET-studie respondeerden de patiënten met de hoogste tertiel Pro-C3-spiegels op balaglitazon met reducties in ALT en Pro-C3- spiegels evenals met verbeteringen in insulinesensitiviteit en lipidenprofiel. Opmerkelijk was dat de gunstige metabole effecten grotendeels onafhankelijk waren van de antifibrotische effectiviteit zoals die door Pro-C3 was beoordeeld. In de farglitazarstudie resulteerde een vooraf gedefinieerde afkapwaarde voor Pro-C3 als selectiecriterium tot identificatie van die patiënten die respondeerden op de behandeling zoals gedocumenteerd door verminderde fibrose in leverbiopsie en afname van Pro-C3 (#410). Zeer hoge SVR 8 weken LDV en SOF bij hiv-co-infectie Acht weken behandeling onder real-world omstandigheden met LDV/SOF bereikte vergelijkbare SVR-percentages vergeleken met 12 weken behandeling, zelfs bij patiënten met HCV/ hiv-co-infectie, patiënten die opioïdsubstitutietherapie kregen en oudere patiënten. Cirrose lijkt de belangrijkste factor te zijn voor relaps. MEDIDACT Infectieziekten 9

10 AASLD 2016 In deze analyse zijn de virologische responspercentages na 8 weken behandeling met ledipasvir (LDV)/sofosbuvir (SOF) in een real-world setting geëvalueerd bij patiënten met HCV/ hiv-co-infectie, patiënten die opioïdsubstitutietherapie kregen en oudere patiënten (> 70 jaar). In totaal ging het om patiënten (waarvan er 976 gedurende 8 weken behandeld werden en 1509 gedurende 12 weken). In de eerste groep was 7,3% > 70 jaar, had 2,4% cirrose en 9,3% HCV/hiv-co-infectie. Voor de 12 weken-groep was dit respectievelijk 10,6%, 13,9% en 12,4%. De totale aanhoudende viro logische respons (SVR)12 in de per-protocolanalyse was 98% in de 8 weken-groep; bij patiënten met HCV mono-infectie was dit 99%. Voor de 12 weken-groep was dit achtereenvolgens 98% en 98%. Patiënten met HCV/ hiv-co-infectie in de 8 weken-groep hadden SVR12 96% versus 98% in de 12 weken-groep. Voor eerder behandelde patiënten, patiënten > 70 jaar en patiënten die opioïdsubstitutietherapie kregen was SVR12 achtereenvolgens 95,9 vs. 98,3%, 98,5 vs. 96,5% en 98,7 vs. 96,8%. Deze bevindingen maken duidelijk dat patiënten met HCV-hiv/co-infectie behandeld dienen te worden zoals patiënten met mono-infectie, hetgeen tevens de mogelijkheid van een korte behandelduur van 8 weken met zich meebrengt. Dat geldt eveneens voor oudere patiënten en diegenen die eerder behandeld zijn (#883). Entecavir succesvol bij niertoxiciteit na TDF Patiënten met chronische HBV die met tenofovir disoproxilfumaraat (TDF) worden behandeld en die problemen met de nierfunctie ontwikkelen, kunnen succesvol worden behandeld waarbij entecavir als rescuemedicatie wordt ingezet. De virologische respons komt daarbij niet in gevaar. Viganò et al. onderzochten of entecavir een veilige en effectieve rescuestrategie is voor patiënten met chronische HBV die met tenofovir disoproxilfumaraat behandeld zijn en niertoxiciteit ontwikkelden. 103 patiënten die om die reden van tenofovir disoproxilfumaraat naar entecavir waren overgezet, werden in deze Italiaanse studie geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd bedroeg 63 jaar; patiënten kregen niertoxiciteit na 35 maanden (bereik: 3-112) monotherapie tenofovir disoproxilfumaraat. Op baseline (wanneer tenofovir disoproxilfumaraat werd gestopt en entecavir gestart) had 91% een geschatte egfr < 90 ml/min. 3% had een tenofovir disoproxilfumaraat-geïnduceerd fanconisyndroom en 3% had proteïnurie. Gedurende 27 maanden entecavir-behandeling verbeterden alle nierparameters significant. Serum creatinine ging van 1,26 naar 1,11 mg/dl, egfr van 54 naar 65 ml/min, serum fosfaat van 2,2 naar 2,6 mg/dl en fractie van serum fosfaat re-absorptie (TmPO4/GFR) van 0,47 naar 0,62 mmol/l. Bij patiënten met hypofosfatemie, hyperfosfaturie en verminderde egfr had 80% een verbetering van ten minste een parameter in 80, 73 en 35% van de gevallen, terwijl normale waarden werden bereikt bij resp. 39, 10 en 5% van de patiënten. Bij beide patiënten met tenofovir disoproxilfumaraat-geïnduceerd fanconisyndroom normaliseerde de nierfunctie volledig na resp. 24 en 16 maanden entecavir-behandeling (#70). LDV en SOF bij HCV-GT4 zeer effectief LDV/SOF +/- RBV gedurende 8 weken resulteerde in een aanhoudende virologische respons (SVR)12 tussen 91-97% bij behandelings naïeve patiënten zonder cirrose. Bij patiënten met cirrose bedroeg SVR12 86%. Werd LDV/SOF +/- RBV 12 weken gegeven, dan lag SVR12 tussen 94-98% ongeacht of patiënten eerder waren behandeld of niet. In deze nog lopende Egyptische studie werden veiligheid en effectiviteit van ledipasvir (LDV)/sofosbuvir (SOF) met of zonder ribavirine (RBV) bij behandelingsnaïeve en eerder behandelde patiënten met HCV-GT4 geëvalueerd. Behandelingsnaïeve patiënten (n = 170) werden gerandomiseerd naar 8 weken (n = 85) of 12 weken (n = 85) LDV/SOF +/- RBV. Eerder met interferon (IFN) behandelde patiënten (n = 74) werden gerandomiseerd naar 12 weken LDV/SOF +/- RBV. De SVR12 was 95% voor de behandelingsnaïeve patiënten die 8 weken behandeld werden met LDV/SOF, 90% voor patiënten die 8 weken LDV/ SOF + RBV kregen, en achtereenvolgens 98% en 98% bij 12 weken behandeling met resp. LDV/SOF en LDV/SOF + RBV. Voor patiënten die eerder met IFN behandeld waren, bedroeg de SVR12 94% met LDV/SOF en 97% voor LDV/ SOF + RBV. De therapie werd goed verdragen en de meest voorkomende bijwerkingen (AE s) die bij > 5% van de patiënten in elke behandelgroep voorkwamen waren hoofdpijn en vermoeidheid. Er deden zich geen ernstige AE s voor die als behandelingsgerelateerd werden beschouwd. De meest voorkomende graad 3/4-laboratoriumwaarde was gedaald hemoglobine bij patiënten die RBV kregen (#879). VOOR DE BEHANDELING VAN HIV, KIES EEN DOLUTEGRAVIR-BEVATTEND REGIME EÉN CORE AGENT. VEEL VERSCHILLENDE PATIËNTEN. SUPERIEURE EFFECTIVITEIT bij behandelingsnaïeve patiënten vs EFV/TDF/FTC, darunavir/r en atazanavir/r (bij vrouwen) 1-3 DE ENIGE INTEGRASEREMMER MET: dolutegravir/abacavir/ lamivudine TRIUMEQ is geïndiceerd voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde volwassenen en jongeren boven de 12 jaar met een gewicht van ten minste 40 kg. Voorafgaand aan het starten van een behandeling met een abacavir bevattend regime dient elke hiv-patiënt gescreend te worden op het drager zijn van HLA-B*5701. Abacavir mag niet worden gebruikt door patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel in verband met het risico op een overgevoeligheidsreactie. TIVICAY is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde volwassenen en jongeren boven de 12 jaar. Real-world-effectiviteit 8 weken LDV en SOF Real-world -data tonen aan dat behandeling met 8 weken LDV/SOF hoge SVR-percentages van > 95% bereikt bij goed geselecteerde patiënten, ongeacht fibrosestadium, ras, of HCV/hiv-co-infectie. De uitkomsten zijn vergelijkbaar met die van 12 weken behandeling. In deze gepoolde analyse werden verschillende real-world-cohorten gebruikt om de effectiviteit in de dagelijkse praktijk vast te stellen van 8 weken behandeling met ledipasvir (LDV)/sofosbuvir (SOF) bij daarvoor in aanmerking komende patiënten. Tevens werden + HOGE BARRIÈRE TEGEN RESISTENTIE 0 mutaties gezien bij dolutegravir-bevattende regimes in behandelingsnaïeve studies 1-5 Productinformatie treft u elders in deze uitgave. BOOSTERVRIJE DOSERING met weinig klinisch significante interacties 5 References: 1. Walmsley S et al. J Acquir Immune Defi c Syndr. 2015;70(5): Molina J-M et al. Lancet HIV. 2015;2(4):e127-e Orrell C et al. Presented at: Annual International AIDS Conference; July 18-22, 2016; Durban, South Africa. Abstract THAB0205LB. 4. Raffi F et al. Lancet Infect Dis. 2013;13(11): TIVICAY (dolutegravir) Summary of Product Characteristics. September Voor medische vragen of bijwerkingen over Triumeq of Tivicay belt u met het Medical Customer Support Center van GlaxoSmithKline, tel. (030) Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken op ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. TRIUMEQ en TIVICAY zijn gedeponeerde handelsmerken van de ViiV Healthcare groep van bedrijven. (c)2016 ViiV Healthcare groep van bedrijven. Alle rechten voorbehouden. NL/DGR/0005/16, productiedatum oktober voorspellers van relapse na 8 weken behandeling geëvalueerd en werd de effectiviteit vergeleken van 8 weken vs. 12 weken LDV/SOF. De primaire analyse behelsde 868 patiënten zonder cirrose die niet eerder waren behandeld. Van hen kwamen volgens de label ing van de Food and Drug Administration 798 patiënten in aanmerking voor behandeling met 8 weken LDV/SOF. De totale aanhoudende virologische respons (SVR)12 was > 98,5% (per protocol). In alle subgroepanalyses was de SVR12 > 95%. Dit betrof onder meer oudere patiënten (> 65 jaar; SVR12 97,9%), Afro-Amerikaanse patiënten (96,5%), 10 MEDIDACT Infectieziekten

11 AASLD 2016 patiënten met HCV/hiv-co-infectie (100%) en patiënten met fibrosestadium F3 (95,2%). De SVR12 onder patiënten met een viral load > 6 miljoen internationale eenheden (IE)/ ml bedroeg 100%. 12 patiënten relapsten. Er waren geen variabelen geassocieerd met relapse en het risico op relapse was vergelijkbaar voor 8 en 12 weken behandeling LDV/SOF. Op basis van deze uitstekende realworld- effectiviteit en de mogelijkheid tot aanzienlijke kostenbesparingen, bevelen de onderzoekers dan ook een ruimer gebruik van het 8-weekse LDV/SOF-regime aan (#LB-16). Hyperbilirubinemie en decompensatie zeldzaam bij behandeling met DAA s Hyperbilirubinemie en decompensatie komen niet veel voor bij met DAA s behandelde HCVpatiënten, zelfs niet bij patiënten die gevorderde cirrose hebben. RBV blijkt het risico op hepatische decompensatie als onafhankelijke factor echter te verhogen. In deze studie werden veiligheidsdata in een uiteenlopende groep patiënten die met direct werkende DAA s zijn behandeld geëvalueerd. In totaal werden ruim 5500 patiënten behandeld; 44% had cirrose en 46,1% had bewijs van eerdere hepatische decompensatie. De regimes bestonden uit sofosbuvir (SOF) + ribavirine (RBV; n = 782), SOF + simeprevir (SMV) +/- ribavirine (RBV; n = 1213), ledipasvir (LDV)/ SOF +/- RBV (n = 2542), ombitasvir, paritaprevir/ritonavir (OBV/PTV/r) + dasabuvir (DSV) +/- RBV (n = 656), OBV/PTV/r +/- RBV (n = 13) en SOF + daclatasvir (DCV) +/-RBV (n = 384). 89% voltooide de behandeling. Vroeg staken van de behandeling wegens bijwerkingen deed zich bij 1,8% voor en was hoger bij de RBV-regimes (2,6%) dan bij RBV-vrije regimes (1,3%). 39 patiënten overleden door verschillende oorzaken. Een bilirubinetoename van > 3mg/dl ten opzichte van baseline deed zich bij 2,4% van de patiënten met evalueerbare data voor: 22,7% staakte voortijdig de behandeling. Hogere toename (> 5mg/dl boven baseline) werd bij 48 patiënten gezien. Slechts 6,3% had gelijktijdig ALT-verhoging en 18,8% overleed. In multivariabele logistieke analyses die deze patiënten uitsloot, waren cirrose, eerdere hepatische decompensatie, laag albumine en hoger baseline bilirubine geassocieerd met bilirubinestijging tijdens behandeling. De novo hepatische decompensatie werd bij 3,1% van eerder gecompenseerde cirrotische patiënten gezien. Secundaire decompensatie bij patiënten met eerdere geschiedenis van decompensatie was 17,3% (#868). Herbehandeling met combinatie effectief na DAA-falen Herbehandeling met SOF + GZR + EBV + RBV gedurende 16 weken van patiënten die faalden op een DAA-gebaseerd regime met NS5A/NS3RAS s is effectief en biedt een interessante behandeloptie. De veiligheid van deze combinatie dient echter wel zorgvuldig te worden gecontroleerd. Falen van het bereiken van aanhoudende virologische respons (SVR) op regimes met direct werkende antivirale middelen (DAA s) wordt doorgaans in verband gebracht met resistentiegeassocieerde substituties (RAS s). Het optimale herbehandelingsregime voor dergelijke patiënten is onbekend. In deze gerandomiseerde studie werden sofosbuvir (SOF) + grazoprevir (GZR) + elbasvir (EBV) + ribavirine (RBV) gedurende 16 vs. 24 weken geëvalueerd bij patiënten met NS5A of NS3 RAS s bij initieel behandelfalen. In totaal werden 26 patiënten met HCV genotype (GT)1 (n = 20) of GT4 (n = 6) gerandomiseerd en behandeld. Op week 12 was HCV-ribonucleïnezuur (RNA) ondecteerbaar bij 92% van de patiënten die 16 weken werd behandeld vs. 100% bij de patiënten met 24 weken behandeling. Op het einde van de behandeling was dit voor zowel 16 als 24 weken behandeling 100%. Er deden zich geen gevallen van relapse voor. Een patiënt kreeg op week 8 van de behandeling een levertransplantatie wegens HCC en overleed 6 weken later. Er deden zich negen ernstige bijwerkingen bij zeven patiënten voor die echter geen van allen konden worden toegeschreven aan de studiemedicatie. Van de vier patiënten met een geschiedenis van Patiënten met een HCV-hiv/co-infectie dienen behandeld te worden zoals patiënten met mono-infectie HCC hadden er twee recidief HCC tijdens de behandelperiode. Een patiënt ontwikkelde novo HCC drie dagen na het einde van de behandeling (#LB-18). Hoge effectiviteit ELB en GRZ bij HCV GT1b De combinatie ELB/GRZ die gedurende 12 weken werd gegeven bereikte een hoge effectiviteit bij HCV GT1b-patiënten. De effectiviteit in de verschillende subgroepen waaronder patiënten met cirrose, eerder falen op behandeling, hoge viral load en HCV/ hiv-co-infectie was vergelijkbaar. De onderhavige analyse poolde data uit 11 studies met behandelingsnaïeve (20%) en eerder behandelde HCV GT1b-patiënten die 12 weken eenmaal daags elbasvir (ELB)/ grazoprevir (GRZ; 50 mg/100 mg) kregen. De populatie bestond uit patiënten met en zonder cirrose, chronische nierziekte (CKD) en hiv-co-infectie. De aanhoudende virologische respons (SVR)12 was 97% in de volledige analyse die alle patiënten bevatte die minstens een dosis van de studiemedicatie hadden ontvangen. In totaal werd 1,4% gecategoriseerd als virologisch falen en 1,4% als niet-virologisch falen (verloren voor de followup of teruggetrokken). Met uitzondering van de patiënten met niet-virologisch falen was de SVR12 99% in de per-protocolanalyse. In de subgroepanalyses deden zich geen noemenswaardige verschillen voor: de SVR12 was 97% bij zowel de behandelingsnaïeve als de eerder behandelde patiënten. Voor patiënten met cirrose was de SVR12 99% en 97% bij degenen zonder cirrose. Patiënten met een baseline viral load < 2 miljoen internationale eenheden (IE)/ml bereikten SVR12 van 98%. Dit was 97% bij patiënten met een baseline viral load > 2 miljoen IE/ml. Ten slotte was de SVR12 voor HCV/hiv-coinfectie 94% en respectievelijk 100 en 95% voor patiënten met stadium 4 of 5 CKD (#874). Lage compliance HCC-screening hivpatiënten met HBV- of HCV-co-infectie De compliance van risicopatiënten met HBVen HCV/hiv-co-infectie ten aanzien van de aanbevelingen voor HCC-screening in Europa is laag. Gezien de vergrijzende populatie en de daaropvolgende stijgende prevalentie van levercirrose dient hier echter urgent aandacht aan te worden besteed. De incidentie van HCC bij patiënten met HBV of HCV/hiv-co-infectie neemt toe, mogelijk als gevolg van een stijgende cirroseprevalentie. De richtlijnen adviseren dat patiënten met cirrose elke zes maanden worden gecontroleerd op HCC. Een Nederlands onderzoek beoordeelde de compliance aan HCCscreeningsrichtlijnen bij patiënten met HBVen HCV/hiv-co-infectie met cirrose. De patiënten waren afkomstig uit 4 cohorten in Nederland, Frankrijk, Oostenrijk en Italië die tussen 1 januari 2005 en 1 januari 2015 werden gevolgd. Binnen deze groep had 75% HCV/ hiv-co-infectie, 18% HCV/HBV-co-infectie en 7% had HBV/HCV/hiv-co-infectie. Het merendeel van de patiënten was man (80%), blank (83%) en geïnfecteerd met hiv door het injecteren van drugs (44%), homoseksueel contact (mannen die seks hebben met mannen (MSM); 32%) of heteroseksueel contact (14%). Het injecteren van drugs en een langere tijd sinds de diagnose van cirrose is gesteld waren geassocieerd met een hogere compliance aan de HCC-screening, terwijl HBV en HCV/hiv-co-infectie, een tekort aan alanineamino transferase-metingen en beoordelingen van cirrose door aspartaataminotransferase en plaatjes ratio-index-score geassocieerd waren met een lagere compliance (#1762). Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Korte berichten Hiv sinds jaren 70 in Noord- Amerika Recent hebben Worobey et al. ruim 2000 bewaarde bloedsamples uit de jaren 70 van de vorige eeuw opnieuw gescreend. Oorspronkelijk is dit bloed verkregen van een cohort mannen die seks hebben met mannen (MSM) uit New York en San Francisco. Uit het snapshot van het gehele genoom bleek dat de hiv-1-epidemie in die periode een uitgebreide genetische diversiteit bezat. Daarnaast was er ook bewijs dat deze epidemie voortkwam uit een pre -existente epidemie uit het Caribische gebied. De oversprong naar Noord-Amerika zou hebben plaatsgevonden rond De onderzoekers konden Patient 0 met diens hiv-1-genoom vrijpleiten van de beschuldiging de ziekte hiv/aids te hebben overgebracht naar Amerika in het begin van de jaren 80. Worobey M, et al. Nature. 2016;539: Nieuw inzicht in therapie tegen cutane abcessen Onderzoekers van de University of British Colombia hebben met een peptide succes vol kunnen voorkomen dat resistente bacteriën abcessen zouden vormen. Mansour et al. hebben ontdekt dat bacteriën in abcessen in een staat van groei zijn die door stress is geactiveerd. Door gebruik van een synthetisch peptide, genaamd DJK-5, wisten de onderzoekers in te grijpen in de bacteriële stressrespons en zo de abcessen te voorkomen in muizen. Het peptide was in de geïnfecteerde muizen werkzaam tegen meticilline resistente Staphylococcus Aureus (MRSA) en Pseudomonas aeruginosa. Omdat cutane abcesvorming moeilijk te behandelen is met huidige therapieën, zou dit nieuwe inzicht een aangrijpingspunt zijn voor mogelijke toekomstige behandelingen. Mansour SC, et al. EBioMedicine. 2016;12: Opsporing chronische hepatitis B en C succesvol Nu behandelingsmogelijkheden verder zijn verbeterd en richtlijnen zijn aangepast is een aansporing om patiënten met chronische hepatitis B of C opnieuw onder medische controle te krijgen geïndiceerd, zo stellen Spruijt et al. Alle patiënten die tussen op aanvraag van de huisarts zijn gediagnosticeerd met hepatitis B of C werden geïncludeerd. De betreffende huisartsen ontvingen van laboratoria een brief met het advies de diagnose te bevestigen en patiënten met een positieve uitslag te verwijzen naar een hepatitiscentrum. Er was 70% respons op 515 verstuurde brieven. Hiervan had 19% alsnog een indicatie voor verwijzing en werd 12% daadwerkelijk verwezen. Met het opsporen van patiënten met chronische hepatitis B of C die geen medische zorg meer krijgen is duidelijke gezondheidswinst te bereiken. Spruijt A, et al. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D414. MEDIDACT Infectieziekten 11

12 Aspergillus fumigatus Resistentie bij Aspergillus fumigatus: een wereldwijd probleem Aspergillus fumigatus komt wijdverspreid voor in onze omgeving en heeft de capaciteit om enorme hoeveelheden sporen aan te maken. Bij een invasieve aspergillose kan Aspergillus fumigatus angio-invasieve groei laten zien in vele organen, waarbij pulmonale en cerebrale betrokkenheid het meeste voorkomt. Als invasieve aspergillose niet op tijd behandeld wordt, is de kans op overleving klein en sterft 85% van de geïnfecteerde patiënten. Sinds de jaren 90 van de vorige eeuw is door de komst van triazolen de kans op overleving gestegen van 15 naar ruim 70%. azooltherapie de Aspergillus fumigatus azoolresistentie had verworven. Om de prevalentie van resistentie bij Aspergillus fumigatus verder te onderzoeken werd in 2007 een landelijk prospectief onderzoek opgezet waaraan 7 Nederlandse universitaire medische microbiologie laboratoria deelnamen. Uiteindelijk bleek dat resistentie in Nederland bij 5,3% van de Nederlandse patiënten voorkwam, variërend per ziekenhuis van 0,8 tot 9,5% van de patiënten. 64% van de patiënten bleek nooit behandeld te zijn met azolen, waardoor het onaannemelijk was dat de resistentie door azoolgebruik zou zijn ontstaan. 88% van de patiënten die aspergillusziekte had, veroorzaakt door een resistente Aspergillus fumigatus, overleed. Hieruit bleek dat de kans om aspergillusziekte te overleven drastisch beïnvloed wordt door de aanwezigheid van resistentie. Enerzijds bestaat het fenomeen van verworven azoolresistentie door azoolgebruik door de patiënt zelf en anderzijds bleek uit de Nederlandse studie dat resistente Aspergillus fumigatus-stammen ook gekweekt kunnen worden uit patiënten die nooit behandeld Om te onderzoeken of deze nieuwe mutatie ook bij Aspergillus fumigatus in de omgeving voorkwam, zijn luchtmetingen verricht en kwam men tot de schrikbarende ontdekking dat deze nieuwe vorm van resistentie voorkwam in schimmelsporen uit de lucht in woonhuizen en ziekenhuizen verspreid door heel Nederland. Hiermee was aangetoond dat er steeds nieuwe resistente mutaties in het milieu ontstaan die patiënten kunnen infecteren. Screening onontbeerlijk Hoogste tijd om wereldwijd te gaan kijken naar het voorkomen van azoolresistentie. Hiervoor werd door Van der Linden een internationaal netwerk opgezet, waarbij 22 centra uit 19 landen binnen en buiten Europa zich aansloten. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat resistentie wijdverspreid voorkomt, waarbij met name in Europa snelle verspreiding van resistentie werd aangetoond. Resistentie bleek wereldwijd voor te komen in 11 van de 19 deelnemende ziekenhuizen. Overall werd bij 3,2% van de wereldwijd gescreende patiënten een resistente Aspergillus fumigatus gekweekt en van alle Screening op resistentie is onontbeerlijk Jan van der Linden promoveerde op 16 september 2016 op het proefschrift getiteld Azole Resistance in Aspergillus Epidemiology and Surveillance. Promotoren waren prof. dr. P.E. Verweij en prof. dr. A. Warris. Dr. W.J.G. Melchers was copromotor. De promotie vond plaats aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Nijmeegs onderzoek uit toonde dat tot 1999 alle gekweekte Aspergillus fumigatus-stammen bestreden konden worden door azolen. Bij dit onderzoek, waarbij retrospectief bijna 2000 Aspergillus fumigatusstammen werden onderzocht, bleek echter dat bij stammen die vanaf het jaar 2000 waren gekweekt in Nederland er in toenemende mate resistentie voor itraconazol voorkwam. Waar eerder onbekend was dat Aspergillus fumigatus ongevoelig zou kunnen zijn voor azolen, bleek deze schimmel rond de eeuwwisseling azoolresistentie te hebben verworven. Dit riep veel vragen op en heeft geleid tot de totstandkoming van dit proefschrift. Enerzijds was de vraag hoe deze resistentie kon zijn ontstaan en anderszijds of deze resistentie alleen in Nijmegen voorkwam, of wellicht ook in andere ziekenhuizen in Nederland of zelfs wereldwijd. Resistentie door azoolgebruik In 2012 beschreven Camps en van der Linden et al 2 een 48-jarige patiënte, bekend met het TRAPS-syndroom, waardoor haar immuunsysteem was aangetast en zij multipele longinfecties en een tuberculose-infectie doormaakte. Hierdoor was de conditie van haar longen ernstig aangedaan en had zij diverse holtes in haar longen. Reeds jaren voordat zij in het Nijmeegs vizier kwam had een Aspergillus fumigatus een aspergilloom in een van die holtes gevormd. Hiervoor werd zij langdurig behandeld met diverse triazolen, maar toch werden in deze behandelperiode van negen maanden nog steeds Aspergillus fumigatusstammen uit haar longen gekweekt. Deze stammen bleken opeens ook resistent te zijn voor azolen en dus had deze patiënte een infectie met een azoolresistente Aspergillus fumigatus ontwikkeld. Geconcludeerd werd dat ondanks of juist ten gevolge van de Verkorte productinformatie Rezolsta 800 mg/150 mg filmomhulde tabletten - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat) en 150 mg cobicistat. Indicaties: Rezolsta is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor de behandeling van infecties met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen van 18 jaar of ouder. Het gebruik van Rezolsta dient te worden geleid door onderzoek van het genotype. Dosering en toediening: ART-naïeve patiënten: het aanbevolen doseringsschema is één filmomhulde tablet Rezolsta eenmaal daags, in te nemen met voedsel. ART-voorbehandelde patiënten: Eén filmomhulde tablet Rezolsta, eenmaal daags ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder blootgesteld zijn aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM s)* hebben en die in het plasma < kopieën hiv-1-rna per ml hebben en 100 x 106 CD4+cellen/l. (* DRV-RAM s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V). Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op hiv-1-genotype niet beschikbaar is, is het gebruik van Rezolsta niet geschikt en dient een ander antiretroviraal schema te worden gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C). Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd vanwege het mogelijke verlies van therapeutisch effect: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ernstige en/ of levensbedreigende bijwerkingen: alfuzosine, amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne, astemizol, terfenadine, colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie, ergotalkaloïden (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), cisapride, pimozide, quetiapine, sertindol, triazolam, oraal toegediend midazolam (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil, simvastatine en lovastatine, ticagrelor. Waarschuwingen en voorzorgen: Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Rezolsta dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,4 % van de met darunavir behandelde patienten tijdens het klinisch onderzoeksprogramma. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (<0,1%) gemeld en bij postmarketingervaring is melding gemaakt van toxische epidermale necrolyse en acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. Behandeling met Rezolsta dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. Rezolsta dient bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt. Rezolsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de SPC van Rezolsta en deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de tubulaire secretie van creatinine. Om deze reden mag Rezolsta mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien het gelijktijdig wordt toegediend met één of meer middelen waarvoor op basis van de creatinineklaring een dosisaanpassing vereist is. Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige zijn met azolen. Naar aanleiding van die prevalentiestudies veronderstelde men dat de patiënten al eerder, mogelijk lang voordat de immuunmodulerende ziekte zich openbaarde, sporen uit de omgeving moeten hebben ingeademd die al resistent waren, waarna deze bij hun immuungecompromitteerde gastheer de kans hebben gegrepen om een azoolresistente ziekte te veroorzaken. Resistentie moet dus zijn ontstaan in de omgeving, mogelijk door het gebruik van azolen en is dáárna pas bij de patiënt aangekomen. Ontstaan van nieuwe mutaties Ondertussen werd vanuit Nijmegen doorgegaan met het screenen op resistentie in Nederlandse ziekenhuizen. Hierbij bleek zich in 2010 een nieuwe mutatie te hebben ontwikkeld die leidde tot resistentie bij Aspergillus fumigatus. Deze mutatie werd toen al gevonden bij patiënten uit zes verschillende ziekenhuizen. Alle patiënten die een invasieve aspergillose hadden met deze nieuwe resistente variant overleden. patiënten met invasieve aspergillose was 5,1% geïnfecteerd met een resistente stam. Door de brede verspreiding van resistentie wereldwijd en zijn ontwikkeling in de omgeving, komt de reguliere behandeling van patiënten met aspergillusziekte ernstig in het gedrang en is er weinig kans op overleving als patiënten met een resistente Aspergillus behandeld worden met azolen. Screening op resistentie is dan ook onontbeerlijk om het probleem tijdig te onderkennen en goed aan te pakken. Referenties 1. Snelders E, van der Lee HA, Kuijpers J, et al. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single resistance mechanism. PLoS Med. 2008;5:e Camps SM, van der Linden JW, Li Y, Kuijper EJ, et al. Rapid induction of multiple resistance mechanisms in Aspergillus fumigatus during azole therapy: a case study and review of the literature. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:10-6. Dr. J.W.M. van der Linden immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Daarnaast is in klinische onderzoeken met darunavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden. Interacties: Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies met Rezolsta uitgevoerd. Aangezien Rezolsta darunavir en cobicistat bevat, bepalen de interacties die zijn vastgesteld met darunavir (samen met een lage dosis ritonavir) en met cobicistat de interacties die met Rezolsta kunnen plaatsvinden. Darunavir is een remmer van CYP3A en een zwakke remmer van CYP2D6 en een remmer van P-gp. Cobicistat is een CYP3A-remmer, en een zwakke CYP2D6-remmer. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening van cobicistat met geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat en geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Rezolsta mag daarom niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en die een nauwe therapeutische index hebben. Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A. Geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, kunnen leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Voorbeelden zijn: efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van Rezolsta en geneesmiddelen die CYP3A remmen (zoals ketoconazol en clotrimazol), kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Rezolsta dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met middelen of schema s met ritonavir of cobicistat. Rezolsta dient niet te worden gebruikt in combinatie met de afzonderlijke bestanddelen van Rezolsta (darunavir of cobicistat). Rezolsta dient niet te worden gebruikt in combinatie met een ander antiretroviraal middel dat farmacokinetische versterking nodig heeft, aangezien de doseringsaanbevelingen voor een dergelijke combinatie niet zijn vastgesteld. Bijwerkingen: Tijdens de klinische fase III-studie GS-US met darunavir/cobicistat (N=313, therapienaïeve en voorbehandelde personen) ondervond 66,5% van de personen minstens één bijwerking. De gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld waren diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen waren diabetes mellitus, overgevoeligheid (voor het geneesmiddel), immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken. Al deze ernstige bijwerkingen traden op bij 1 persoon (0,3%), met uitzondering van rash dat optrad bij 2 personen (0,6%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Vergoeding: Volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: Voor volledige registratietekst / SPC, zie: www. janssennederland.nl. Datum: januari 2016 Janssen-Cilag B.V. Janssen-Cilag B.V. - PHNL/REZ/0116/0001a 12 MEDIDACT Infectieziekten

13 ID Week 2016 Lessen uit New Orleans over stewardship en zika De ID Week ( die van oktober plaatsvond in New Orleans, is een van de belangrijkste congressen op het gebied van de infectieziekten. Dit jaar lag de nadruk op stewardship en zika, omdat dat belangrijke en actuele thema s zijn. Microarraytest Met de Verigene -kweektest voor gramnegatieve bacteriën in het bloed (BC-GN) kunnen binnen twee uur na de bloedkweek vier genera, vier soorten en zes resistentiegenen worden gedetecteerd. Door deze snelle diagnostische methode wordt het tijdsbeloop tussen de identificatie van het pathogeen in de gramkleuring en het vaststellen van resistentiegenen verkort. Een retrospectief onderzoek in Ohio, dat werd gepresenteerd tijdens de ID week, toonde dat door het gebruik van deze microarray-test van een positieve bloedkweek, gecombineerd met real-time antimicrobiële stewardship, minder tijd verloren probleem. Een retrospectieve descriptieve studie van een willekeurig geselecteerde steekproef van 150 patiënten uit een academisch ziekenhuis uit Philadelphia, waarvan de uitkomsten tijdens dit congres werden gepresenteerd, toonde dat ondanks een robuust intramuraal antibiotic stewardshipprogramma (ASP) de meeste antibiotica die bij ontslag waren voorgeschreven, niet terecht waren. 4 Van de 9750 antibioticavoorschriften die gedurende de onderzoeksperiode na ontslag uit het ziekenhuis werden geschreven, betrof 86% orale antibiotica en de overige 14% een poliklinische parenterale behandeling met antibiotica (OPAT). 7 en 30 dagen na ontslag Ondanks een robuust intramuraal antibiotic stewardshipprogramma waren de meeste antibiotica die bij ontslag waren voorgeschreven niet terecht Een verstoring van het microbioom als gevolg van antibioticagebruik leidt mogelijk tot een verhoogd risico op sepsis. Dit fenomeen is onlangs beschreven in diermodellen en in een recent onderzoek dat tijdens de ID week werd gepresenteerd ook in patiënten. 1 In het betreffende retrospectieve cohortonderzoek werd een dosis-responseffect gevonden. Dat ondersteunt het idee dat verstoring van het microbioom leidt tot een verhoogd risico op daaropvolgende ernstige infecties. De bijna 9400 geanalyseerde patiënten kregen antibiotica die vaak gepaard gaat met een verstoring van het microbioom, zoals derde- en vierdegeneratie cefalosporines, fluoroquinolonen, lincosamide, bètalactam- of bètalactamaseremmer in combinatie met oraal vancomycine of carbapenem. Van deze patiënten ontwikkelde 0,6% een sepsis tijdens een heropname die al nodig was binnen 90 dagen na het eerdere ontslag. Patiënten die tijdens de eerste opname een van de genoemde hoogrisico-antibiotica hadden gekregen, ontwikkelden tijdens de heropname vaker een sepsis dan degenen die geen antibioticum hadden gekregen (odd s ratio 1,50). Procalcitonine-respons Overmatig antibioticagebruik verhoogt het risico op resistentie en leidt daardoor tot extra gezondheidszorgkosten. Procalcitonine blijkt een effectieve marker te zijn om antimicrobiële therapie te begeleiden en de duur ervan te verkorten bij patiënten met luchtwegeninfecties en bij ernstig zieke patiënten. Naar het nut van deze marker bij kankerpatiënten is nog weinig onderzoek uitgevoerd. Tijdens de sessie over antibiotic stewardship werd een onderzoek naar de plaats van procalcitonine bij kankerpatiënten met sepsis of Door het tijdig starten van de juiste behandeling was een kortere opname nodig een systemische infectie getoond. 2 Bij 60 van de 189 gerekruteerde kankerpatiënten was sprake van een lage procalcitoninespiegel bij aanvang of een adequate procalcitonine-respons (d.w.z. daling van de spiegel met > 80%). 20 patiënten kregen gedurende 7 dagen intraveneuze antibiotica en de overige 40 patiënten gedurende > 7 dagen. De kenmerken bij aanvang, zoals onderliggende ziekte en mate van neutropenie, waren vergelijkbaar tussen deze twee behandelgroepen. Er werden geen significante verschillen gevonden in microbiële eradicatie (85 vs. 90%, p = 0,62), recidiefkans (8 vs. 11%, p > 0,99), diepliggende infectie (15 vs. 15%, p > 0,99) en infectiegerelateerde mortaliteit gedurende de follow-upperiode van 3 maanden (0 vs. 5%, p > 0,99). Bij kankerpatiënten met sepsis en/of systemische infecties en een lage procalcitoninespiegel of een aanzienlijke daling daarvan is het dus niet nodig om langer dan 7 dagen intraveneuze antibiotica te geven. ging tot het uitvoeren van een antimicrobiële switch. 3 Door het tijdig starten van de juiste behandeling was een kortere opname nodig. Dit onderzoek vergeleek bij totaal 877 patiënten die waren opgenomen vanwege een positieve bloedkweek voor een gramnegatief micro-organisme, detecteerbaar met de BC-GN, de uitkomsten van degenen bij wie deze diagnostiek vóór of na de implementatie van de microarray-test was uitgevoerd (prepost studieopzet). E. coli (46,9 vs. 47,5%) en K. pneumoniae (19,1 vs. 20,9%) waren de meest voorkomende organismen in de pre- en postgroepen. In de post-groep werden 52 resistentiegenen ontdekt (44 CTX-M, 6 KPC en 2 OXA). Het aantal en type antimicrobiële switches waren vergelijkbaar in de twee groepen. Het mediane tijdsbeloop tussen de Gramkleuring en de antimicrobiële switch was significant korter in de post- dan in de pre-groep (28,6 vs. 44,1 uur, p = 0,0036). Hetzelfde effect werd gevonden voor de opnameduur (mediaan 7 vs. 9 dagen, p = 0,001). Daarentegen was de kans op overlijden in het ziekenhuis wel vergelijkbaar in beide groepen (11,4 vs. 11,6%, p = 0,87). Stewardship voor verbetering vatbaar Medische fouten treden waarschijnlijk vooral op tijdens transitiemomenten in de zorg. Het optreden van bijwerkingen door antibiotica die bij ontslag uit het ziekenhuis worden voorgeschreven, is een veelvoorkomend moest respectievelijk 6,4 en 19,4% opnieuw worden opgenomen, terwijl dat risico ziekenhuisbreed aanzienlijk lager was (resp. 3,70 en 13,79%). Van degenen die bij ontslag antibiotica kregen, had 22% geen klinische tekenen van een infectie en kreeg 13% een antibioticum met een ongepast werkingsspectrum. Bij 17% was de dosis onjuist, bij 55% de behandelduur te lang en bij 7,3% juist te kort. Antibioticavoorschriften zonder een aanvaardbare indicatie en ongepaste behandelduur waren gezamenlijk verantwoordelijk voor driekwart van de ongepaste voorschriften. Deze resultaten wijzen volgens de auteurs op een aanzienlijke unmet need voor ASP op het moment van zorgovergangen, zelfs in centra met een adequaat klinisch ASP. Zikavirus Tijdens de sessie over vectoren en virussen ging een aantal lezingen over het zikavirus, een flavivirus dat voornamelijk wordt verspreid door de beet van een geïnfecteerde mug Aedes. Deze infectie kan leiden tot ernstige neurologische complicaties, zoals microcefalie bij neonaten. De overdracht van dit virus is beschreven in heel Latijns-Amerika en in de Verenigde Staten. Daarom krijgen zwangere vrouwen het advies om niet naar de getroffen gebieden te gaan. Er is dan ook behoefte een gecoördineerd programma te ontwikkelen voor de screening van terugkerende vakantiegangers op zikavirus-infectie MEDIDACT Infectieziekten 13

14 ID Week 2016 en het verbeteren van de patiëntenzorg ter plaatse. Een onderzoeksgroep uit New York ontwikkelde een gecentraliseerd proces voor de surveillance, serologische bepalingen, rapportage en uitvoering van seriële echografie zwangere vrouwen die onlangs naar een gebied met veel zikavirus-infecties waren gereisd, werden gescreend. Hiervan ondergingen 147 (78%) een serumonderzoek. In alle gevallen was de PCR negatief. Er waren 31 patiënten (21%) met een positieve uitslag voor antilichamen, waarbij in 17 gevallen de plaque-reductie neutralisatietest (PRNT) negatief was. Neurologische complicaties Een prospectieve studie beschreef de neurologische complicaties van een zikavirus- infectie bij 52 patiënten die werden behandeld in het academische ziekenhuis in Caracas, de hoofdstad van Venezuela. 6 In de onderzochte periode meldden zich 578 patiënten met guillain-barrésyndroom (GBS). Bij 235 personen waren de symptomen gerelateerd aan een zikavirus-infectie. De vorige gerapporteerde jaarlijkse incidentie was 1-2 gevallen per inwoners. 31 van de 52 geanalyseerde patiënten waren vrouw en 21 man. De helft van de patiënten kwam uit Caracas. Bij de meeste (n = 44) werd GBS vastgesteld. Daarnaast waren er een paar gevallen van myelitis transversalis (n = 4), meningo-encefalitis (n = 3) en neuritis optica (n = 1). De 21 patiënten die mechanische ventilatie nodig hadden, hadden bijkomende Er is behoefte aan een gecoördineerd programma voor de screening van terugkerende vakantiegangers op zikavirus-infectie ziekten, zoals infectie of hematologische complicaties. Totaal 8 patiënten overleden. 20 patiënten werden behandeld met intraveneus immunoglobuline (IVIG), 9 met plasmaferese, 4 met plasmaferese gevolgd door IVIG en 19 kregen geen behandeling. Referenties 1. Baggs J, Jernigan J, McCormick K, et al. Increased Risk of Sepsis during Hospital Readmission Following Exposure to Certain Antibiotics during Hospitalization. ID-Week 2016, abstract El Haddad H, Michael M, Hachem R, et al. The Role of Procalcitonin in Guiding Antimicrobial Therapy Duration in Cancer Patients with Sepsis or Bloodstream Infections. ID-Week 2016, abstract Rivard K, Athans V, Lam S, et al. Impact of Antimicrobial Stewardship and Rapid Microarray Testing on Patients with Gram-negative Bacteremia. ID-Week 2016, abstract Scarpato S, Timko D, Cluzet V, et al. An Evaluation of Antibiotic Prescribing Practices Upon Hospital Discharge. ID-Week 2016, abstract Eiras D, Phillips M, Merritt J, et al. Developing a Centralized Process for Screening and Monitoring Patients for Zika Virus Infection in Preparation for Local Vector-Borne Transmission in the United States. ID-Week 2016, abstract Yate Y, Armas E, Atencio N, et al. Neurologic complications of Zika Virus Infection: Prospective Descriptive Study of 52 Patients Attended at the Hospital Universitario de Caracas between January and April ID-Week 2016, abstract Schirmer P, Lucero-Obusan C, Winters M, et al. Zika Virus Infection in the Department of Veterans Affairs (VA). ID-Week 2016, abstract 86. Drs. D. Dresden, wetenschapsjournalist/arts Simplicity patients want Simply versatile 1-9 Versatility you need Ervaringen uit Puerto Rico Eind 2015 is voor het eerst een endemische zikavirus-infectie vastgesteld op het Caribische eiland Puerto Rico. Dit betrof een Aziatische stam die nauw verwant is aan stammen uit Brazilië. In een analyse, die is gepresenteerd in New Orleans, is verslag gedaan van die infecties. 7 Van de 180 onderzochte monsters, die afkomstig waren uit 19 medische centra, was 26,7% positief voor zikavirus (25 RT-PCR en 23 IgM vermoedelijke positief) in 47 unieke patiënten. Dit betroffen 42 mannen en 5 vrouwen, van wie 1 zwanger was ten tijde van de infectie. 6 patiënten (13%) werden opgenomen, van wie 3 op de intensive care. Er werden geen gevallen van guillain-barrésyndroom of sterfgevallen gedocumenteerd. Treating HIV may have just been simplified by new fixed-dose Rezolsta. Combining the versatility of darunavir 1 7 with a cobicistat booster in a single pill, once-daily Rezolsta reduces the burden on you and the people living with HIV. Prescribing information can be found elsewhere in the magazine. References: 1. REZOLSTA Summary of Product Characteristics 2. Llibre JM et al. AIDS Rev 2013; 15: Ortiz R et al. AIDS 2008; 22: Mills AM et al. AIDS 2009; 23: Orkin C et al. HIV Med 2013; 14: Cahn P et al. AIDS 2011; 25: Nelson M et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: Tashima K et al. AIDS Research and Therapy 2014; 11: Kakuda TN et al. J Clin Janssen-Cilag B.V. Janssen-Cilag B.V. - PHNL/REZ/0116/0001a 14 MEDIDACT Infectieziekten

15 RNA-profiel RNA-profiel onderscheidt bacteriële van virale infectie In JAMA verscheen onlangs een Preliminary Communication waarin de ontwikkeling van een diagnostische test wordt beschreven waarmee onderscheid kan worden gemaakt tussen bacteriële en virale infecties bij kinderen met koorts. Op basis van twee ribonucleïnezuur (RNA)-transcripten konden bacteriële infecties met hoge sensitiviteit en specificiteit worden geïdentificeerd. Kinderarts-infectioloog/immunoloog prof. dr. Taco Kuijpers (AMC, Amsterdam): In het Europese PERFORM-onderzoek werken we nu verder aan de ontwikkeling van een robuuste bedside-test. Omdat op basis van klinische kenmerken geen betrouwbaar onderscheid kan worden gemaakt tussen bacteriële en virale infecties, krijgt een groot aantal kinderen met koorts onnodig antibiotica, terwijl bij andere kinderen bacte riële infecties juist worden gemist. Verschillende onderzoeken suggereren dat specifieke infecties kunnen worden geïdentificeerd op basis van het patroon van geactiveerde genen tijdens de ontstekingsreactie. Het IRIS-consortium, waar ook het Emma Kinderziekenhuis van het AMC deel van uitmaakt, onderzocht of met een RNAexpressieprofiel in bloed bacteriële infecties konden worden onderscheiden van andere Commentaar prof. dr. Taco Kuijpers, kinderarts-infectioloog/immunoloog in het AMC Met dit onderzoek hebben we laten zien dat we op RNA-niveau het verschil kunnen aantonen tussen virale en bacteriële infecties. Aan het isoleren van RNA zitten echter wel wat haken en ogen. RNA is gevoelig voor degradatie, dus de vraag is hoe robuust een RNA-assay is. Uiteindelijk zouden we deze resultaten dan ook graag op eiwitniveau, wat veel robuuster is, willen verifiëren. Die vertaalslag naar de praktijk maken we in het PERFORM-onderzoek Prof. dr. T.W. Kuijpers, kinderarts-infectioloog/immunoloog, AMC, Amsterdam Verkorte Productinformatie HarVoni H H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. oorzaken voor koorts en of een subset RNAtranscripten als basis voor een diagnostische test kon dienen. Twee transcripten In totaal werden tussen 2009 en 2013 in de deelnemende ziekenhuizen in het Verenigd SamenSteLLinG: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir. farmaceutische Vorm: filmomhulde tablet indicaties: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie SmPC. dosering: De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. contraindicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of met krachtige P-gp inductoren. BiJZondere WaarScHuWinGen en VoorZorGen BiJ GeBruik: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Specifieke activiteit tegen verschillende genotypes: zie SmPC. De klinische gegevens die het gebruik van Harvoni bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2, 3 en 6 ondersteunen zijn beperkt Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5A-resistentie-mutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5Aremmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelen- klassen voor klaring van HCV-infectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (egfr < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/ levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met matige P-gp inductoren: matige inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) in de darm (bijv. oxcarbazepine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen. Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vaste-dosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nierfunctie-stoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovir-gerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose interacties: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VrucHtBaarHeid, ZWanGerScHaP en BorStVoedinG: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BeÏnVLoedinG Van de rijvaardigheid en Van Het VermoGen om machines te Bedienen: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BiJWerkinGen: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn. Vaak: huiduitslag Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine farmacotherapeutische GroeP: Direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX65 afleverstatus: U.R. PriJS: Zie Z-index VerGoedinG: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VerGunninG: EU/1/14/958/ registratiehouder: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LokaLe VerteGenWoordiGer: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam datum: deze tekst is het laatst herzien in juli HAR/NL/16-04/PM/1439a. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. referenties: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370: Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370: Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370: (Personalised Risk assessment in febrile illness to optimise Real-life Management). PERFORM is een consortium bestaand uit 18 organisaties uit 10 Europese landen dat wordt geleid vanuit Imperial College Londen. Er is door de EU een subsidie van 17,5 miljoen euro beschikbaar gesteld voor het ontwikkelen van een eenvoudige test die gevoelig, specifiek en robuust is en waarmee snel een onderscheid kan worden gemaakt tussen virale en bacteriële infecties, een mengbeeld of iets niet infectieus dat de koorts kan verklaren. Daarmee zouden veel ziekenhuisopnames kunnen worden voorkomen en het onnodig gebruik van antibiotica worden teruggedrongen. Binnen PERFORM bestuderen we de ontstekingsreactie op zowel RNA- als eiwitniveau. Kunnen we de hierboven beschreven RNAsignatuur reproduceren en op basis daarvan een eiwitsignatuur identificeren? Met andere woorden: welke activatiepaden staan aan en welke eiwitten die daarbij betrokken zijn, zijn meetbaar? We kijken naar kandidaat-eiwitten, die op basis van de RNA-signatuur of omdat ze worden uitgescheiden door cellen die een belangrijke rol spelen bij bacteriële dan wel virale infecties in aanmerking komen, maar gaan ook met massaspectrometrie op zoek naar nieuwe eiwitten in plasma. Ik ben ervan overtuigd dat het haalbaar is een eiwitsignatuur te vinden waarmee het verschil kan worden aangetoond. Misschien zal de uiteindelijke test niet, zoals de RNA-signatuur, 1 of 2 markers bevatten, maar zijn meerdere eiwitten nodig om het onderscheid te maken. Zolang het op één dipstick past zijn we echter dik tevreden. Het is heel goed denkbaar dat een dergelijke test over een paar jaar beschikbaar is. Vervolgens moet deze in een brede populatie worden gevalideerd om de nauwkeurigheid en klinische toepasbaarheid in verschillende settings te beoordelen. HAR/NL/16-04/PM/1439 Koninkrijk, Spanje, Nederland en de Verenigde Staten 370 kinderen met koorts prospectief geïncludeerd. Bij elk kind werd door middel van microbiologisch onderzoek vastgesteld of sprake was van een bacteriële infectie, een virale infectie of een infectie met onbekende oorzaak. De discovery -groep (n = 240, mediane leeftijd 19 maanden) bestond uit 52 kinderen met een bacteriële infectie van wie er 36 (69%) intensieve zorg nodig hadden en uit 92 kinderen met een virale infectie van wie er 32 (35%) intensieve zorg nodig hadden. Bij 96 kinderen bleef de oorzaak van de infectie onbekend. Er werden 38 RNA-transcripten geïdentificeerd die samen een bacteriële van een virale infectie konden onderscheiden. Door transcripten die sterk met elkaar correleren te elimineren kon een het aantal transcripten worden gereduceerd tot twee: FAM89A en IFI44L. RNA-signatuur Deze RNA-signatuur werd vervolgens geïmplementeerd als risicoscore in de validatiegroep die bestond uit 130 kinderen met een mediane leeftijd van 17 maanden. Alle 23 patiënten met een microbiologisch bevestigde bacteriële infectie werden geclassificeerd als bacterieel (sensitiviteit 100% (95% Een groot aantal kinderen met koorts krijgt onnodig antibiotica CI )) en 27 van de 28 patiënten met een bevestigde virale infectie werden geclassificeerd als viraal (specificiteit 96,4%; 95% CI 89,3-100). Wanneer de RNA-signatuur werd toegepast op aanvullende validatiedatasets van patiënten met meningokokkenziekte (n = 24) en inflammatoire aandoeningen (juveniele idiopathische artritis en Henoch- Schönlein purpura, n = 48) werden bacteriële infecties geïdentificeerd met een sensitiviteit van respectievelijk 91,7% (95% CI 79,2-100) en 90,0% (95% CI 70,0-100) en met een specificiteit van 96,0% (95% CI 88,0-100) en 95,8% (95% CI 89,6-100). Van de kinderen bij wie de oorzaak van de infectie op basis van microbiologisch onderzoek niet werd vastgesteld, werd bij 46,3% (63/136) de infectie op basis van de RNA-signatuur geclassificeerd als bacterieel; 94,9% (129/136) kreeg echter antibiotica. Herberg JA, Kaforou M, Wright VJ, et al. Diagnostic Test Accuracy of a 2-Transcript Host RNA Signature for Discriminating Bacterial vs Viral Infection in Febrile Children. JAMA. 2016;316: Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist MEDIDACT Infectieziekten 15

16 Erasmus Liver Day Korte berichten Jaarlijks hoog aantal nieuwe Europese ziekenhuisinfecties In Europa zijn ruim 2,6 miljoen nieuwe ziekenhuisinfecties per jaar. Hieraan overlijden jaarlijks ongeveer patiënten. Cassini et al. hebben een schatting gemaakt van het aantal gezondheidszorggerelateerde infecties dat voorkomt in ziekenhuizen in Europa op basis van data uit Het betreft pneumonie, urineweginfectie, chirurgische wondinfectie, Clostridium difficile-infectie, neonatale sepsis en primaire bloedbaaninfectie. Tevens hebben Cassini et al. de disability-adjusted life years (DALYs) gemeten door de last van de opgelopen infecties. Deze last bleek zeer hoog te zijn, ruim 2,5 miljoen DALYs. Derhalve concluderen de onderzoekers dat er meer aandacht moet zijn voor preventie en controle van ziekenhuisinfecties. Cassini A, et al. PLoS Medicine. 2016;13:e Infotainment tijdens de Rotterdamse leverdag Dagvoorzitter Herold Metselaar karakteriseerde de 31 ste Erasmus Liver Day met één begrip: infotainment. Het symposium omvatte een afwisselend programma, waarbij virale hepatitis, operaties en cholestase de belangrijkste thema s waren. Tijdens de lezingen konden de toehoorders via hun smartphone reageren op meerkeuzevragen en hun mening geven over het programma, waarbij de uitslagen en ingezonden boodschappen direct zichtbaar waren. Deze dag bood een combinatie van informatie en entertainment. Miljoeneninvestering in nieuwe antibiotica Minister Schippers (VWS) heeft bekendgemaakt dat er de komende vier jaar ruim 6 miljoen euro zal worden geïnvesteerd in onderzoek naar nieuwe antibiotica of alternatieven, zoals vaccins en probiotica. Dit deed zij op een bijeenkomst van de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties in New York. Antibioticaresistentie is een mondiaal probleem met grote gevolgen voor de volksgezondheid. Simpel te genezen ziektes als long- of blaasontsteking kunnen levensgevaarlijk worden. Zo vallen er wereldwijd jaarlijks ongeveer doden, naar schatting van de Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD). Derhalve geeft Schippers hoge prioriteit aan het bestrijden van antibioticaresistentie. In 2014 werd Nederland al leading country in het tegengaan van de resistentie. Rijksoverheid, 22 september 2016 Stap dichter bij een vaccin tegen hiv-1 Voor de eerste keer zijn er beschermende antilichamen opgewekt tegen het moeilijk te neutraliseren hiv-1. Dit geeft aanleiding voor verder onderzoek naar breed neutraliserende antilichamen (bnabs), stelt promovendus Ronald Derking uit het Academisch Medisch Centrum (AMC). Hij onderzocht de structuur en werkzaamheid van een eiwitcomplex dat deze bnabs zou kunnen opwekken. Na intensief onderzoek is er nog geen effectief vaccin dat beschermt tegen besmetting met hiv-1. De bevindingen van Derking versterken de theorie dat alleen perfecte imitaties van een bepaald eiwit antilichamen op kunnen wekken. Dat lukte hem nu met één variant van hiv-1. De volgende stap is om de antilichaamreactie te verbreden zodat meer varianten kunnen worden geneutraliseerd, wat hopelijk zal leiden tot een effectief hiv-1-vaccin. AMC, 28 oktober 2016 Tijdens de eerste sessie onder voorzitterschap van Rob de Knegt, besprak Heiner Wedemeyer (Hannover Medical School, Duitsland) de transitie from care to cure die momenteel bestaat bij de behandeling van hepatitis B-virus (HBV)-infecties. Terwijl bij HCV volgens hem de missie is volbracht (completed), is HBV tegenwoordig terug (back). Uitdagingen bij HBV In een goed overzichtsartikel in The Lancet staat dat de HBV-geassocieerde mortaliteit door cirrose wereldwijd met 36% is toegenomen, terwijl dat risico ten gevolge van hepato cellulair carcinoom (HCC) zelfs met 51% is toegenomen. 1 Bij behandeling met nucleos(t)ide-analogen (NUC s) treedt een HBV-DNA-suppressie van (vrijwel) 100% op. 2,3 De behandeling van HBV kent echter ook enkele beperkingen. Zo blijkt HBsAg bij de meeste patiënten te persisteren ondanks een onderdrukking van HBV-DNA. Er treedt derhalve geen genezing van de infectie op. Ondanks een onderdrukking van HBV-DNA kunnen HCC s ontstaan. Een andere beperking is dat bij de meeste patiënten de behandeling voor onbepaalde tijd moet worden voortgezet, waarbij er problemen ontstaan wat betreft de compliantie en kosten. Na het stoppen van de behandeling is er een hoge recidiefkans. Bovendien is er een verhoogd risico op reactivatie van het virus in geval van immunosuppressie. Een lastig aspect van de behandeling is volgens Wedemeyer dat er verschillende ziekte-entiteiten bestaan, alle met hun eigen ziektebeloop, immunotolerantie en immunologische activatie. Vervolgens benoemt de Duitse hoogleraar enkele mogelijke toekomstige behandelopties tegen HBV, die gericht zijn tegen de levenscyclus van het virus 4 en bedoeld om de immuunrespons te stimuleren. In de komende jaren zullen over deze middelen nieuwe data beschikbaar komen. Waarschijnlijk zal de behandeling niet een one size fits all -aanpak gaan worden, zo is zijn verwachting. Richtlijnen en HBsAg-verlies Tijdens de HBV-sessie gaf Margo van Campenhout (Erasmus MC, Rotterdam) naar aanleiding van een casusbeschrijving een overzicht van de Europese en Amerikaanse richtlijnen. De EASL-richtlijn adviseert om de behandeling met NUC s in het algemeen te continueren, zeker bij cirrosepatiënten. 5 De AASLD-richtlijn stelt dat bij patiënten met een aangetoond HBsAg-verlies overwogen kan worden om de behandeling te staken. Momenteel is er echter onvoldoende bewijs om een definitief advies te geven omtrent het beleid bij deze patiënten. 6 Lessen van de immunoloog André Boonstra (Erasmus MC, Rotterdam) besprak enkele wetenschappelijke bevindingen op het gebied van de afweer tegen HBV. Tijdens de acute fase na de infectie leiden type 1 interferonen tot de secretie van diverse antivirale proteïnen. In de daaropvolgende dagen ontstaat een maximale activiteit van achtereenvolgens NK-cellen, viruspartikelen en CD8-positieve T-lymfocyten. Ten slotte ontstaan er antilichamen tegen HBV. HBV is echter heel effectief in het vermijden van de immunologische herkenning. Gedurende de chronische fase van een virale infectie treedt een uitputting van T-cellen op. Dit fenomeen is onder andere gevonden bij hiv-infecties. 7 Behandeling met NUC s blijkt te leiden tot een herstel van T-celresponsen bij HBV-infecties. Vermijd therapiefalen bij HCV Rob de Knegt, eveneens voorzitter was van de HCV-sessie, gaf aan de recente ontwikkelingen in de behandeling van HCV vergelijkbaar te vinden met de introductie van antibiotica ten tijde van de Tweede Wereldoorlog. Therapiefalen komt gelukkig zelden voor, maar zou vaker kunnen optreden bij de behandeling van meer gemarginaliseerde patiëntengroepen. Voordat je begint met de behandeling, dien je je volgens Jordan Feld (Toronto, Canada) te realiseren dat therapiefalen geen optie is, want de mogelijkheden voor retreatment zijn beperkt of niet toegestaan. Bovendien heeft therapiefalen invloed op de toekomstige behandelopties. Weliswaar zijn de mogelijkheden voor retreatment aan het opkomen, maar ze nog niet volledig uitgekristalliseerd. De verwachtingen daarover moeten dus enigszins getemperd worden. 8 Retreatment De behandeling van HCV is zelden een noodsituatie, stelt Feld geruststellend. Zelfs bij de meeste cirrosepatiënten kan de behandeling enige tijd wachten. Bij patiënten met childpugh A-cirrose zijn de vijf- en tienjaarsoverleving respectievelijk 91 en 79%, dus bij de meeste met gecompenseerde cirrose kan de behandeling enige tijd worden uitgesteld. 9 Overweeg alleen indien nodig een retreatment. Therapiefalen alleen is namelijk niet een reden voor een urgente retreatment. Indien een retreatment daadwerkelijk nodig is, kan een aantal strategieën worden overwogen: toevoegen van nieuwe klasse(n) directwerkende antivirale middelen (DAA s), een langere behandelduur, toevoegen van ribavirine of een combinatie van al deze opties. Feld verwacht dat combinaties van DAA s werkzaam zullen zijn voor de grote meerderheid 16 MEDIDACT Infectieziekten

17 Column Bousema van de patiënten. Salvage regimes zien er hoop gevend uit bij patiënten met meestal niet- cirrotische ziekte of gecompenseerde cirrose in combinatie met weinig of geen comorbiditeit. Bij enkele patiëntengroepen is de behandeling nog steeds een uitdaging. Zo zijn er voor patiënten met gedecompenseerde cirrose geen proteaseremmers beschikbaar. Voor patiënten met een comorbide nierziekte is sofosbuvir mogelijk geen geschikte optie. Bovendien is bij sommige patiënten sprake van therapiefalen, waarvan de oorzaak onbekend is. Er zijn nuttige behandelopties in geval van falen op de meeste DAA s, maar daarover moeten nog veel data beschikbaar komen. HCV genotype 3 Vervolgens besprak Marjolein van Tilborg (Erasmus MC, Rotterdam) enkele uitdagingen voor de behandeling van HCV genotype 3. Een infectie gaat gepaard met een versnelde progressie van de cirrose 10 en een hogere incidentie van HCC. 11 Bovendien kent dit genotype lagere responspercentages op DAA-therapie, vooral bij cirrosepatiënten. 12 Cirrosepatiënten met een HCV genotype 3-infectie hebben zelfs meer kans op decompensatie gedurende de antivirale behandeling. Een grote cohortstudie toonde dat de behandeling veilig en effectief is bij patiënten met gecompenseerde cirrose (child-pugh A). De aanwezigheid van gedecompenseerde cirrose (score van B of C), albuminespiegel van < 35 g/l, MELD-score van 14 en HCV genotype 3 waren belangrijke risicofactoren voor leverdecompensatie tijdens een DAAgebaseerde behandeling. Daarom moeten die patiënten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens antivirale therapie of deze behandeling moet worden uitgesteld tot na de transplantatie. 13 HCC na antivirale therapie Chronische HCV-infectie leidt tot een slechtere prognose. De incidentie van HCVgeïnduceerde cirrose is de afgelopen decennia toegenomen in de Verenigde Staten 14 en Europa 15, zo vertelt Adriaan van der Meer (Erasmus MC, Rotterdam). Deze complicatie treedt vooral op bij patiënten > 60 jaar. De huidige behandeling heeft hier weinig effect op. Een grootschaliger gebruik van antivirale behandeling en de betere respons bij gebruik van de nieuwe middelen kan wel een gunstige invloed hebben op het optreden van dergelijke complicaties. Een SVR gaat gepaard met een afgenomen kans op leverfalen en levergerelateerde mortaliteit, zo is gevonden in een retrospectief cohortonderzoek van vijf tertiaire verwijscentra in Europa en Canada. 16 Na een SVR is weliswaar een afgenomen incidentie van HCC gevonden, 17,18 maar dat risico is niet volledig weggenomen dankzij de SVR. Een verklaring voor dit effect is de bevinding dat IFN antiproliferatieve effecten heeft. Zo is bij muizen met HCC gevonden dat twee doses peg-ifn leidden tot een dosisafhankelijke afname van het tumorvolume. 19 Een gerandomiseerde studie uit Japan toonde dat na een tumorablatie door een lokale ethanolinjectie een behandeling met IFN de overleving van geselecteerde patiënten met een chronische HCVinfectie en een HCC zou kunnen verbeteren. 20 Als gevolg van de hoge virologische effectiviteit van de DAA s zal het aantal HCC s na een SVR toenemen. Hoewel deze nieuwe middelen tot hoge responspercentages hebben geleid, adviseert hij om voorzichtig te blijven met de toepassing ervan. Het risico op HCC na behandeling met de nieuwe middelen is een actueel onderwerp. Cholangiocarcinoom Ongeveer de helft van de cholangiocarcinomen is perihilair gelegen. Daarnaast heeft een groot deel (40%) een distale of extrahepatische locatie. De overige tumoren (10%) zijn intrahepatisch gelegen, zo benoemt Lieke Hol (Erasmus MC, Rotterdam). Vervolgens gaat François Willemssen (radioloog, Erasmus MC, Rotterdam) dieper in op de rol van beeldvorming bij verdenking op een cholangiocarcinoom. Een CT-scan is nuttig ter beoordeling van vasculaire betrokkenheid en het metastaseringspatroon, terwijl met een MRI-scan of MRCP de galwegen en intrahepatische laesies kunnen worden beoordeeld. Het perihilair cholangiocarcinoom (PHC) vormt de grootste uitdaging bij de beeldvorming. Daarom is het van belang om expertise te hebben in de radiologische evaluatie daarvan. Vervolgens benoemt Bas Groot Koerkamp (chirurg, Erasmus MC, Rotterdam) de drainage en resectie van cholangiocarcinomen. Voordelen van biliaire drainage zijn de gunstige invloed ervan op de leverfunctie, regeneratie van de lever en nutritionele status. Deze interventie kent echter een risico op cholangitis en sepsis. 21 Zijn take home messages zijn: Maak een kwalitatief hoogwaardige CT- en MRI-scan voorafgaand aan de drainage; Voer alleen een biliaire drainage uit in geval van een remnant < 50%; Draineer alleen het remnant; vraag hiervoor een HPB-chirurg; Een Bismuth IV PHC sluit een in opzet curatieve resectie of levertransplantatie niet uit; en Voer nooit een percutane transhepatische choledochus-drainage (PTCD) uit bij een PHC-patiënt die in aanmerking zou kunnen komen voor levertransplantatie. Cholestase 25-80% van de patiënten met een chronische cholestatische leverziekte heeft last van jeuk. Cholestatische jeuk is vaker aanwezig bij vrouwen. 22 De jeuk bevindt zich meestal in de handpalmen en voetzolen en kent een circadiaan ritme. Dit symptoom heeft een duidelijk negatieve invloed op de levenskwaliteit van de patiënten en kan een indicatie voor levertransplantatie zijn. 23 De pathogenese van cholestatische pruritus is nog niet volledig opgehelderd, laat Maren Harms (Erasmus MC, Rotterdam) weten. Mogelijke pruritogenen zijn galzouten, (neuroactieve) steroïden, serotonine en endogene opioïden. In de daaropvolgende lezing voegt Ulrich Beuers (AMC, Amsterdam) toe dat autotaxine een centrale rol speelt bij jeuk in het kader van cholestase. Er is een beperkt aantal behandelopties beschikbaar voor cholestatische pruritus. 24 De meeste daarvan gaan gepaard met bijwerkingen, hoewel sommige daarvan slechte korte tijd aanhouden. Literatuur opvraagbaar via info@vanzuidencommunications.nl Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Column Teun Bousema Teun Bousema schrijft in Medidact Infectieziekten over zijn werk als biomedisch onderzoeker in Afrika. Hij concludeerde dat een zin als In de maand september ontbreken muggendata door de onbegaanbaarheid van de weg, schreeuwt om een verhaal. Een verhaal dat niet past in een peerreviewed journal, maar wel in een column. Ode aan de missionaris Ik kijk op uit mijn boek en neem de medepassagiers in me op. Onze gammele veerpont heeft zich in beweging gezet richting overzijde van de Witte Nijl in Oeganda. In dagen heb ik geen blanken gezien en ineens is daar een grote groep goedgeklede Amerikanen. Missionarissen. Een jonge man in een zwart pak loopt mijn kant op en gaat staan lezen bij de railing. Wat lees je, vraag ik, hoewel ik zijn boek al herkend heb. Hij toont me zijn bijbel. En jij? Ik til mijn boek op en toon hem met een niet te onderdrukken glimlach mijn biografie van Charles Darwin. Mijn grap past in het algemene gebrek aan respect voor een missionaris. Waarom wil een groot deel van de naar schatting missionarissen zo nodig zieltjes winnen? Ik snap weinig van bekeringsdrift, maar heb wel een zwak voor andersoortige missionarissen. Mannen en vrouwen die jarenlang, soms decennia, hun comfortabele leven opgeven om met de allerarmsten te leven. Het contrast met die andere grote groep westerse altruïsten in Afrika de jonge vrijwilligers kan haast niet groter zijn. De hordes vrijwilligers knuffelen een aantal weken weeskinderen in toeristische Afrikaanse oorden om, nadat ze hun selfies gedeeld hebben op de sociale media, met hun medevrijwilligers op safari te gaan. Missionarissen gaan jarenlang naar ruwe, eenzame oorden als Zuid-Soedan of Oost-Congo. Facebook en de waardering van thuisblijvers spelen geen rol: het gaat om de mensen ter plekke. Hun werk en avonturen leveren prachtige gesprekken op. Hoewel ik mezelf graag zie als iemand die wel wat heeft meegemaakt in de tropen, voel ik me bij die gesprekken vaak volledig onervaren. Als iemand die na een onterechte parkeerbon denkt dat hij kan meepraten over justitieel onrecht en dan ineens Nelson Mandela ontmoet. Mijn vooroordelen over starre religieuze denkbeelden klopten meestal ook niet. Rome is ver weg, sprak een missionaris die in Kenia twee jaar mijn buurman was. De kerk kan niet vanuit Europa beslissen wat hier zinvol is. Hij keurde het celibaat af en coördineerde een aidsprogramma waarbij condoomdistributie een belangrijke rol speelde en hivgeïnfecteerden en weeskinderen zonder veroordeling steun kregen. De weeskinderen leerde hij bovendien vogels herkennen en hengelen. Belangrijke vaardigheden voor een goed leven, was zijn stellige overtuiging. Bij dit mentorschap past overigens wel een kanttekening: tijdens zijn verblijf van 45 jaar aan het Victoriameer had de man zelf nog nooit een vis uit het meer gehengeld. Ik denk geregeld terug aan deze inmiddels overleden buurman. In vergelijking met zijn werk kenmerkt het mijne zich door ongeduld en starre protocollen. Zelfs bij capaciteitsopbouw is er zelden een grondtoon. Harvard is ver weg, laten we eens kijken waar hier behoefte aan is. Met de academische competitie als excuus, mist mijn aanpak geregeld de rust om echt ingebed te raken in de lokale cultuur. Er ontbreekt soms een geduldig luisterend oor en de stem van Oxford of Boston is vrijwel altijd luider dan die van Ouagadougou of Kampala. Misschien moet ik eens meer ruimte bieden aan de missionaris in me. MEDIDACT Infectieziekten 17

18 Galenusprijzen 2016 Galenusprijzen voor Hiddo Lambers Heerspink en Holoclar Op 4 oktober werden tijdens de Figon Dutch Medicines Days in Ede de Galenusprijzen 2016 uitgereikt. De Researchprijs ging dit jaar naar prof. dr. Hiddo Lambers Heerspink voor zijn onderzoek op het gebied van diabetes en nieraandoeningen. De winnaar van de Geneesmiddelenprijs was Holoclar van Chiesi Pharmaceuticals BV, een middel geregistreerd voor de behandeling van limbale stamceldeficiëntie. Na een welkomstwoord door juryvoorzitter prof. dr. Jan Danser (hoogleraar Farmacologie aan het Erasmus MC) werd in een minisymposium The long and winding way from brainwave to drug and cure besproken door achtereenvolgens prof. dr. Klaas Poelstra (Groningen Research Institute of Pharmacy), dr. Marco Timmers (CSO Synthon, Nijmegen) en prof. dr. Adam Cohen (CEO Center for Human Drug Research, Leiden). From Brainwave to Business Poelstra won zelf in 2003 de Galenus Researchprijs voor zijn onderzoek naar het therapeutische effect van alkalische fosfatase (AF) bij LPS-gemedieerde aandoeningen. Uit deze ontdekking ontstond het bedrijfje PharmAAware (later AM Pharma) waarin AF in eerste instantie werd ontwikkeld voor de behandeling van sepsis. AM Pharma richt zich inmiddels met succes op acuut nier falen en trok daarmee de aandacht van Pfizer dat inmiddels een minderheidsbelang heeft genomen in het bedrijf en dit mogelijk voor 600 miljoen dollar wil overnemen. Poelstra koos er echter jaren geleden voor zich te richten op het onderzoek en beschrijft dan ook nog een andere vinding: een mogelijke behandeling voor levercirrose door specifieke toediening van interferon in hepatische stellaatcellen (HSC s) via de PDGF-β-receptor die in hoge mate tot expressie komt op HSC s in de fibrotische lever. Dit leidde in 2003 tot de oprichting van BiOrion Technologies BV. Beide bedrijven werden in 2007 in FEM Business genoemd als een van de 25 meest veelbelovende start-ups van Nederland. systeem voor multicentergeneesmiddelonderzoek: de afhankelijkheid van dokters die eigenlijk geen tijd hebben voor onderzoek, de methodologische beperkingen, de hoge kosten en de gevolgen voor het imago van de farmaceutische industrie. Hij pleit dan ook voor een monocenterbenadering, waarbij meer geavanceerde methodes kunnen worden gebruikt en het onderzoek wordt uitgevoerd door toegewijde onderzoekers in een omgeving die daar volledig voor is ingericht. Om capaciteitsproblemen tegen te gaan en reistijd te beperken zou een belangrijk deel van het onderzoek ook thuis kunnen plaatsvinden, aldus Cohen. Met apps en sensoren kunnen inmiddels veel zaken in Holoclar is het eerste in de EU goedgekeurde advanced therapy medicinal product dat stamcellen bevat de thuissituatie worden gemeten. Daarnaast worden bepalingen vaak uit gewoonte nog in bloed gedaan, terwijl deze net zo goed of beter in speeksel kunnen worden gemeten. Met CHDR-monocentre en trial@home hoopt Cohen dan ook een alternatief te bieden voor de ouderwetse dinotrial. Galenus Researchprijs Vervolgens werd overgegaan tot de uitreiking van de Researchprijs aan prof. dr. Hiddo Lambers Heerspink (1979). De jury noemt de winnaar een uitzonderlijk getalenteerde geneesmiddelonderzoeker van wie we nog veel zullen horen. Hij wordt omschreven als iemand die zich pijlsnel heeft ontwikkeld op het gebied van personalized medicine bij patiënten met diabetes en nieraandoeningen en die internationaal zeer gewaardeerd wordt. In zijn presentatie Treatment of diabetic complications gets personal: One size does not fit all gaf Lambers Heerspink een korte impressie van zijn onderzoek. Hij beschrijft de aanzienlijke variatie die bestaat in hoe individuele patiënten reageren op een geneesmiddel Search less, and... Bringing history to the future: Trojan Horses in oncology Timmers besprak vervolgens de ontwikkeling van het anti-her2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) SYD985 dat is gebaseerd op trastuzumab en duocarmycine. Synthon richt zich hiermee op HER2 2+ en 1+ borstkanker, waarvoor nu geen effectieve behandeling voorhanden is. Hoewel in een borstkanker xenograft-model met hoge HER2-expressie (HER2 3+) 1 mg/kg SYD985 even effectief bleek als 5 mg/kg trastuzumab emtansine (T-DM1), was SYD985 in tegenstelling tot T-DM1 ook in HER2 2+ en 1+ borstkankermodellen effectief in het reduceren van het tumorvolume. Vergelijkbare effecten werden gevonden in modellen voor maag- en blaaskanker. Inmiddels zijn 39 patiënten behandeld met SYD985. De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn conjunctivitis, verminderde eetlust, vermoeidheid en misselijkheid. De effecten op bloedcellen lijken minimaal en er zijn weinig bijwerkingen graad 3 gevonden. Ook de preliminaire effectiviteitsdata zijn veelbelovend. Timmers: De antitumoractiviteit in tumoren met lage HER2-expressie verdubbelt de huidige populatie die in aanmerking komt voor HER2-gebaseerde ADC-behandeling. medidact.com/infectieziekten Medidact Infectieziekten houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws Registreer nu en Medidact doneert 5,- aan een fonds naar keuze A search for vision Cohen besprak tijdens de Galenuslezing de problemen van het huidige dinosaurian 18 MEDIDACT Infectieziekten

19 Galenusprijzen 2016 Agenda Congressen en symposia Voorzitter Galenusbestuur met de prijswinnaars en uitreikers BART VERSTEEG januari th Bangkok International Symposium on HIV Medicine Bangkok, Thailand februari 2017 CROI Seattle, VS april 2017 Voorjaarsvergadering NVMM en KNVM Arnhem en de discordantie binnen de patiënt tussen on- en off-target effecten. Deze variatie zou volgens de Researchprijswinnaar moeten worden meegenomen in alle fases van geneesmiddelontwikkeling, registratie en gebruik in de praktijk. Lambers Heerspink streeft ernaar de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze variatie te ontrafelen om zo de weg vrij te maken voor therapie op maat. Galenus Geneesmiddelenprijs Tijdens het laatste onderdeel van de bijeenkomst werden eerst de drie genomineerden voor de Geneesmiddelenprijs bekendgemaakt: Cosentyx, Holoclar en Repatha. Vervolgens werd Holoclar als winnaar aangewezen. Holoclar is het eerste in de EU goedgekeurde advanced therapy medicinal product dat stamcellen bevat. Het is voorwaardelijk geregistreerd voor de behandeling van limbale stamceldeficiëntie (LSCD), een ernstige zeldzame oogaandoening. De jury bewondert de publiek-private samenwerking die aan de ontwikkeling van het product ten grondslag ligt en concludeert: Voor de patiënt met corneabeschadiging is het een fantastische ontwikkeling. In een korte presentatie lichtte Bart van Rossum (medical director bij Chiesi) LSCD en de werking van Holoclar verder toe. LSCD kan door onder meer thermische of chemische verbranding van het oog ontstaan. Als gevolg van een gedeeltelijke of totale vernietiging van het limbale epitheel zijn er onvoldoende limbale stamcellen om het corneale epitheel te repareren. Conjunctivalisatie, neovascularisatie en chronische ontsteking van het corneaweefsel leiden vervolgens tot gedeeltelijk of volledig verlies van het zicht. Voor de productie van Holoclar worden stamcellen uit een niet-aangedaan deel van het oog ex vivo geëxpandeerd tot een transparant, cirkelvormig vel met levensvatbare, autologe, humane corneale epitheelcellen waaronder gemiddeld 3,5% limbale stamcellen en van stamcellen afkomstige transitionele, amplificerende en terminaal gedifferentieerde cellen gehecht aan een fibrinelaag. Het product wordt vervolgens in het beschadigde oog geïmplanteerd. In het registratieonderzoek was het succespercentage van de behandeling (een stabiel cornea-epitheel na 12 maanden) 72,1%. Verder werd langetermijnstabiliteit van de resultaten (tot 10 jaar) aangetoond. Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist april 2017 The International Liver Congress 2017 Amsterdam april th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID 2017) Wenen, Oostenrijk 30 april - 4 mei th International Congenital CMV Conference / 16th International CMV/betaherpesvirus Workshop Noordwijkerhout mei 2017 Modeling Viral Infections and Immunity Estes Park, VS mei 2017 The New York Course New York, VS mei th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID) Madrid, Spanje Kandidaten Galenus Geneesmiddelenprijs Blincyto (blinatumomab) van Amgen B.V. voor de behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom-negatieve, recidiverende of refractaire precursor-b acute lymfoblastenleukemie (ALL). 2. Cosentyx (secukinumab) van Novartis Pharma B.V. voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige plaque-psoriasis, actieve artritis psoriatica en actieve spondylitis ankylopoetica. 3. Holoclar (ex vivo geëxpandeerde, autologe, humane corneale epitheleelcellen die stamcellen bevatten) van Chiesi Pharmaceuticals B.V. voor de behandeling van matig ernstige tot ernstige limbale stamceldeficiëntie ten gevolge van thermische of chemische verbranding van het oog. 4. Keytruda (pembrolizumab) van MSD BV, geregistreerd als monotherapie bij volwassenen met gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) maligne melanoom van huid, niet-gespecificeerd. 5. Lynparza (olaparib) van AstraZeneca, geregistreerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met een BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom. 6. Nucula (mepolizumab) van Glaxo Smith Kline B.V., als aanvullende behandeling van ernstig refractair eosinofiel astma bij volwassenen. 7. Repatha (evolocumab) van Amgen B.V. geregistreerd als aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen. Zie SmPC s voor volledige indicaties juni th International Workshop on HIV & Hepatitis Co-infection Lissabon, Portugal juni th Annual Meeting of the American Society for Virology (ASV) Madison, VS juli 2017 STI & HIV World Congress Rio de Janeiro, Brazilië juli th International Workshop on HIV Pediatrics Parijs, Frankrijk juli th IAS Conference on HIV Science (IAS 2017) Parijs, Frankrijk oktober 2017 IDWeek 2017 San Diego, VS MEDIDACT Infectieziekten 19

20 BE THE ONE WHO CAN CHANGE WHAT S POSSIBLE Vergoed voor GT1, GT3 en GT4 ongeacht de fibrosescore. UP TO 99 % O CURE in HCV GT1 patients 1,a,b * 99 % completed regimens of up to 12 weeks 1 ** ONE1,c *** pill, once a day * Consistently high cure rates of 94 99% across phase 3 pivotal studies 1 4 ** 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients 1 a 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94 99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8 24 weeks. 1 b EASL define cure as SVR12. c HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant. 1 Referenties en productinformatie elders in deze uitgave. HAR/NL/15-09/PM/1789