VADEMECUM HEMATOLOGIE. Afdeling Hematologie Erasmus MC

Transcriptie

1 VADEMECUM HEMATOLOGIE Afdeling Hematologie Erasmus MC

2 ISSN no e editie e editie e editie e editie e editie 2008

3 Rotterdam, oktober 2008 Voorwoord De vijfde editie van het Vademecum Hematologie is verschenen. De afgelopen jaren hebben weer een enorme ontwikkeling binnen het vakgebied hematologie laten zien. De dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling verandert snel. Op het gebied van diagnostiek is een proces gaande van integrale diagnostiek, die is gebaseerd op nieuwe moleculaire en immunologische technieken naast de vertrouwde morfologie en histologie. Dit leidt tot nieuwe classificaties en inzicht in het beloop en de prognose van hematologische ziekten. Dankzij voortschrijdende kennis van de moleculaire pathogenese worden nieuwe therapeutische targets gedefinieerd. In de farmacotherapie leidt dit tot de ontwikkeling van nieuwe specifieke medicijnen. Zowel bij de hemato-oncologie als bij hemostase/trombose zijn diverse nieuwe medicijnen geïntroduceerd die het spectrum van de behandelingen ingrijpend veranderen. Deze ontwikkelingen zullen de komende jaren in versterkte mate doorgaan. Deze versie van het Vademecum Hematologie is geschreven vanuit het perspectief dat de hematologie steeds meer zal veranderen en dat nieuwe concepten zich zullen aandienen. De inhoud is geactualiseerd en vele nieuwe studies, protocollen en klinische richtlijnen zijn er in opgenomen. Het Vademecum kan alleen tot stand komen dankzij de gespecialiseerde inbreng vanuit de staf van internist-hematologen die elk actief hebben bijgedragen. Daarnaast hebben de afdelingen apotheek, genetica, immunologie, klinische chemie, klinische pathologie en radiotherapie meegewerkt aan de totstandkoming. De motivatie voor deze inzet komt voort uit de noodzaak om de ontwikkelingen op de voet te volgen en het klinisch beleid up to date te houden. Daarom wordt het Vademecum Hematologie tussentijds frequent geactualiseerd en wij adviseren daarom de gebruiker om de website van de afdeling hematologie Erasmus MC te raadplegen waar de meest recente versie is te zien. Ook vindt u daar hyperlinks naar HOVON studies en informatie over klinisch onderzoek: Wij wensen u veel plezier en gemak bij het gebruik van het Vademecum. De staf hematologie van het Erasmus MC

4 Verantwoording Aan het Vademecum Hematologie werd bijgedragen door de staf hematologie van het Erasmus MC: Pieter Sonneveld Bob Löwenberg Jan Cornelissen Jeanette Doorduijn Inge de Greef Frank Leebeek Kirsten van Lom Elly Lugtenburg Peter Te Boekhorst Mars van t Veer Mark Zijlmans Marieke Kruip Mojca Jongen-Lavrencic Ellen Meijer Anita Rijneveld Eric Braakman De lay-out en uitvoering werden verzorgd door : Ronald Hack Karola van Rooyen Sarah Lonergan

5

6

7 INHOUD Voorwoord... 3 DEEL 1: HEMATO-ONCOLOGIE 1.1 Acute myeloide leukemie (AML) classificatie risicogroepen definities remissie/recidief bij patiënten met AML onderzoek bij diagnose behandeling acute myeloide leukemie therapie na recidief refractaire ziekte palliatieve behandeling AML Acute lymfoblasten leukemie (ALL) immunologische classificatie van acute leukemieën, vlgs SIHON lymfatische differentiatie antigene markers B/T cel maligniteiten, volgens laboratorium immunologie ERASMUS MC behandeling ALL behandeling ALL bij adolescenten en jong volwassenen < 40 jaar behandeling ALL bij volwassenen > 40 jaar Myelodysplastisch syndroom (MDS) morfologische kenmerken bij myelodysplasie onderzoek bij diagnose classificatie van myelodysplastische syndromen risico-classificatie volgens IPSS behandeling Myeloproliferatieve aandoeningen polycythemia vera (PV) essentiële trombocytemie (ET) idiopathische myelofibrose differentiaal diagnose bij myeloproliferatieve syndromen Chronische myeloide leukemie (CML) onderzoek classificatie therapie definities Chronische lymfatische leukemie (CLL) diagnostische criteria prognostische factoren classificatie onderzoek behandelingsindicatie primaire behandeling vervolgbehandeling... 70

8 1.7 Pro-lymfocyten leukemie (PLL) criteria onderzoek behandeling Hairy cell leukemie (HCL) criteria onderzoek behandeling atypische Hairy cell leukemieën behandeling atypische Hairy cell leukemieën Non Hodgkin lymfomen (NHL) classificatie Non-Hodgkin lymfomen stagering indeling risicogroepen diagnostisch onderzoek respons criteria (buiten protocollair) voor NHL volgens International Workshop behandelingsoverzicht, samenvatting folliculair lymfoom, graad I-II marginale zone lymfoom van mucosa-associated tissue (MALT) lymfoplasmacytoid lymfoom (LPL) behandeling van diffuus grootcellig B-cel lymfoom behandeling van mantelcellymfoom behandeling van perifeer T-cel lymfoom behandeling van Burkitt lymfoom centraal zenuwstelsel lymfoom profylactische behandeling bij hoog risico op CZS lokalisatie NHL primair cutaan lymfoom post-transplantatie lymfoom Hodgkin lymfoom classificatie stagering (Ann Arbor) prognose diagnostisch onderzoek behandeling follow-up en nacontrole Maligne plasmacel ziekten indeling onderzoek respons criteria beleid en behandeling Amyloidose onderzoek behandeling Stamceltransplantatie algemeen indicaties stamceltransplantatie (SCT)

9

10 DEEL 3: HEMOSTASE EN TROMBOSE 3.1 Fysiologie van de bloedstolling Laboratoriumonderzoek Hemorragische diathese stoornissen in de primaire hemostase ziekte van Von Willebrand (aangeboren) verworven ziekte van Von Willebrand overige stoornissen in de primaire hemostase Stoornissen in de secundaire hemostase hemofilie hemofilie A en B overige erfelijke stollingsfactor deficiënties verworven hemofilie/remmer tegen F.VIII of IX Verworven afwijkingen secundaire hemostase Stoornissen van de fibrinolyse Overige stollingsafwijkingen diffuse intravasale stolling (DIS, DIC) transfusiebeleid en stollingscorrectie bij massaal bloedverlies Etiologie en risicofactoren veneuze trombo-embolie (VTE) Profylaxe VTE inleiding VTE profylaxe bij chirurgische patiënten VTE profylaxe bij chirurgische patiënten die reeds anticoagulantia gebruiken VTE profylaxe bij niet-chirurgische patiënten niet-medicamenteuze profylaxe van VTE Diagnostiek van veneuze trombo-embolie (VTE) diepe veneuze trombose longembolie (LE) Behandeling VTE medicamenteuze behandeling mechanische behandeling VTE Posttrombotisch syndroom (PTS) Antifosfolipiden syndroom Budd Chiari syndroom en vena porta trombose trombolyse bij Budd Chiari syndroom en vena porta trombose Hyperhomocysteïnemie DEEL 4: TRANSFUSIEBELEID 4.1 Indicaties van de verschillende bloedprodukten Veiligheid van bloedprodukten Bewaarcondities Richtlijnen bij het aanvragen Compatibiliteitsonderzoek van erytrocytenconcentraten Toediening

11 4.7 Autologe bloedtransfusie Transfusie-indicaties bij acute anemie acute anemie zonder comorbiditeit acute anemie met comorbiditeit Transfusie-indicatie bij chronische anemie Beleid bij grote bloedingen Trombocytentransfusie Preventie immunisatie door erytrocytenantigenen Jehovah s getuigen en bloedtransfusie Algemene maatregelen bij acute transfusiereacties Soorten transfusiereacties temperatuurstijging/niet-hemolytische koortsreactie acute hemolytische transfusiereacties vertraagde hemolytische transfusiereacties allergische reacties reacties door gecontamineerd bloed transfusion related acute lung injury (TRALI) Graft versus Host Disease door bloedtransfusie (TA-GvHD) post-transfusie purpura transfusiehemosiderose bloedoverdraagbare virale en parasitaire infectieziekten Classificatie transfusiereacties Handleiding transfusie problematiek buiten kantooruren diagnostisch pakket buiten kantooruren DEEL 5: INFECTIE DIAGNOSTIEK EN BELEID 5 Infectie diagnostiek en antibiotica beleid Profylaxe standaard selectieve profylaxe kweken selectieve profylaxe penicilline profylaxe selectieve profylaxe bij VAD, TAD, PAD en CAD kuren INH profylaxe streptokokkenprofylaxe bij ingrepen endocarditis profylaxe Lamivudine profylaxe Diagnostiek en behandeling neutropene koorts diagnostiek bij koorts (temp. > 38.2 C) schema voor antibiotica behandeling bij koorts tijdens neutropenie behandeling coagulase negatieve staphylococcen (CNS) en/of Hickman infectie geïnfecteerde thrombus beleid bij typhlitis Diagnostiek en behandeling schimmelinfectie diagnostiek schimmelinfectie invasieve aspergillose

12 5.3.3 Voriconazol definities invasieve aspergillose Candidiasis candidemie chronische gedissemineerde candidiasis zygomycose (mucormycose) Vaccinatie bij splenectomie Virale infecties DEEL 6: OVERIGE RICHTLIJNEN EN REFERENTIEWAARDEN 6.1 Algemene richtlijnen chemotherapie oncolytica uraatprofylaxe voorschriften voor de behandeling van extravasaties maatregelen bij huidbesmetting of oogbesmetting Richtlijnen radiotherapie bij hematologische aandoeningen Formularium hematologie analgetica hypnotica anxiolytica anti-emetica middelen bij peptische aandoeningen laxantia calciumregulerende middelen corticosteroïden Nomogrammen en formules P.A.-diagnostiek Voedingsbeleid Fertiliteit Immunologische fenotypering (EGIL en SIHON) Cytogenetica Cytochemische kleuringen Referentiewaarden laboratoria hemostase hematologische cytologie centrumlokatie klinische chemie & hematologie/akc WHO-performance status Tekstboeken Hematologie DEEL 7: TELEFOONLIJSTEN 7.1 Telefoonlijst Erasmus MC Consultenzoemers en interne nummers (selectie) Telefoonnummers ziekenhuizen

13

14

15 DEEL 5: INFECTIE DIAGNOSTIEK EN BELEID

16

17 5 INFECTIEDIAGNOSTIEK EN BELEID Op de afdeling Hematologie hebben de meeste patiënten een ernstig verminderde weerstand t.g.v. verstoorde cellulaire en/of hormonale immuniteit. Dit hangt samen met de aanwezigheid van een hematologische maligniteit en met de intensieve therapie die patiënten ondergaan. Teneinde het aantal en de ernst van bacteriële en schimmelinfecties zoveel mogelijk te beperken, zijn richtlijnen opgesteld van profylactische en therapeutische antibiotica toedieningen. Hiermee samenhangend zijn schema s ontwikkeld voor inventarisatiekweken. Bij het opstellen van de richtlijnen is rekening gehouden met het resistentiepatroon van bacteriën en gisten, zoals die voorkomen op de afdelingen Hematologie in het Erasmus MC. Het onderstaande beleid moet ook als zodanig worden geïnterpreteerd. Hieronder volgt een overzicht van de belangrijkste afspraken welke m.b.t. infectiediagnostiek en antibioticabeleid zijn gemaakt. N.B.: Bij een patiënt met koorts, op de afdeling Hematologie, dient altijd overlegd te worden met de dienstdoende Hematoloog en met de consulent Infectieziekten. 5.1 PROFYLAXE Standaard selectieve profylaxe Indicaties - chemotherapie met een te verwachten neutropenie van 10 dagen of meer - alle transplantaties (bij RIC alleen bij GO in conditionering, bij cord blood transplantaties of als granulocyten < 0.5 op dag 3 of eerder) - ATG behandeling aplastische anemie Voorschrift Middel Dosis Route ciprofloxacine (Ciproxin ) 2dd 500 mg p.o. 1 ste 10 dagen colistine capsules (Belcomycine ) 4dd 200 mg p.o. 1 ste 10 dagen colistine drank (1 mg/ml Belcomycine ) 4dd 5 ml p.o. mondspoelsel fluconazol (Diflucan ) 1dd 400 mg p.o. 1. Als de patiënt niet kan slikken ciprofloxacine 2dd 400 mg i.v. en/of fluconazol 1dd 400 mg i.v. (i.o.m. hematoloog en infectioloog). 2. Alternatieven voor fluconazol, bij intolerantie (stop fluconazol) of non-albicans species in inventarisatiekweken (doorgaan fluconazol): a. amfotericine B suspensie (Fungizone ) (100 mg/ml) 4dd 5 ml p.o. mond spoelen en doorslikken of b. nystatine suspensie ( E/ml) 4dd 5 ml p.o. mond spoelen en doorslikken of c. amfotericine B (Fungizone ) zuigtabletten (10 mg) 4dd 1 p.o. en amfotericine B tabletten (100 mg) 4dd 5 p.o. 375

18 3. Alternatieven voor fluconazol bij C. albicans in inventarisatiekweken: - de gevoeligheid voor fluconazol wordt bepaald. Alleen indien de gevoeligheid intermediair of resistent is, wordt amphotericine B oraal toegevoegd. 4. Alternatieven voor ciprofloxacin, bij overgevoeligheid of ciprofloxacin-resistente gramnegatieve bacteriën in inventarisatiekweken: a. Indien nog maar 1 van de SDD-middelen actief is, dan wordt de SDD gestopt b. Indien nog 2 andere SDD-middelen gegeven kunnen worden (ciprofloxacin, colistine, tobramycine, cotrimoxazole): stop ciprofloxacin en geef 2 nieuwe middelen c. De consulent infectieziekten geeft aan wanneer de in de inventarisatiekweken gevonden microorganismen consequenties hebben voor de behandeling van neutropene koorts Doseringen: - colistine capsules (Belcomycine ) 4dd 200 mg p.o. en colistine drank (Belcomycine 1 mg/ml) 4dd 5 ml p.o. mondspoelsel - cotrimoxazol (Bactrimel ) 2dd 960 mg p.o. - tobramycine drank (Obracin ) 3dd 80 mg p.o. (doorslikken). Duur van de standaard selectieve profylaxe: Start: start 1-5 dagen vóór chemotherapie of conditionering bij SCT. Stop: bij chemotherapie, autologe en allogene SCT: indien er geen mucositis is en ontslag mogelijk is, stop als de granulocyten gedurende minstens twee opeenvolgende dagen > 0.2 x10 9 /l zijn. Anders doorgaan tot granulocyten twee opeenvolgende dagen > 0.5 x10 9 /l zijn KWEKEN SELECTIEVE PROFYLAXE - Er worden geen inventarisatiekweken afgenomen vóór start selectieve profylaxe. - Na start selectieve profylaxe worden 2x per week inventarisatiekweken afgenomen. Een set 3 dagen en een set 7 dagen na start van de selectieve profylaxe. Dit betreft een: - neuswat - mondspoelsel - urinekweek - anuswat - vaginakweek (vrouwen). - Nadat de kweken negatief geworden zijn, worden 2x per week de volgende kweken gedaan: - mondspoelsel - anuswat - bij vrouwen tevens vaginakweek. - Een controle urinekweek is alleen geïndiceerd bij een urinekatheter. 376

19 5.1.3 PENICILLINE PROFYLAXE Indicaties - Methotrexaat in een dosis van 1500 mg/m 2 /dag of hoger - Cytarabine in een dosis van 500 mg/m 2 /dag of hoger - autologe/allogene stamceltransplantatie na standaard conditionering - Etoposide in intensieve chemotherapie - ODA in ALL schema Voorschrift Middel Dosis Route penicilline G *) 6dd E i.v. Duur Start **) Stop **) dag 5 van de kuur dag 15 van de kuur dag +1 van transplantatie dag 15 van transplantatie of bij repopulatie *) Bij overgevoeligheid voor penicilline: cefuroxim (Zynacef ) 4dd 750 mg i.v. **) Bij vroeg optredende of lang durende mucositis zo nodig start- en stopdatum aanpassen (evt. uitsluiten herpes mucositis) PROFYLAXE BIJ VAD, TAD, PAD EN CAD KUREN Indicaties VAD, TAD, PAD en CAD (vanwege hoge dosis dexamethason) Voorschrift Middel Dosis Route cotrimoxazol 2dd 960 mg p.o. fluconazol 1dd 400 mg p.o. Duur Start Stop Bij aanvang eerste kuur 3 weken na laatste kuur PAD toevoegen valaciclovir 3dd 500 mg INH PROFYLAXE Indicaties - chemotherapie of - immunosuppressie (Prednison/ATG/Cyclosporine A) en - niet optimaal behandelde TBC in anamnese of sterke verdenking hierop (overleg met longarts) Middel Dosis Route isoniazide (INH) 1dd 300 mg (5 mg/kg) p.o. pyridoxine 1dd 20 mg p.o. Duur Start Stop dag 1 van de eerste kuur 3 maanden na herstel immuunstatus: - 1 jr na allo-sct - 3 maanden na repopulatie na chemo of auto-sct 377

20 5.1.6 STREPTOKOKKEN PROFYLAXE BIJ INGREPEN Indicaties - neutrofielen < 0.5 x10 9 /l en/of - centraal veneuze lijn in situ en - ingrepen die met streptokokken-bacteriemie gepaard kunnen gaan (kaakchirurg, mondhygiëniste, etc.) Middel Dosis Route penicilline G *) 6dd E i.v. Duur Start Stop 30 min. voor ingreep 24 uur na ingreep *) Bij overgevoeligheid voor penicilline: cefuroxim (Zynacef ) 4dd 750 mg i.v ENDOCARDITIS PROFYLAXE Indicaties Voorschrift - afwijkende hartkleppen - ingrepen die met bacteriemie gepaard kunnen gaan volgens algemene richtlijnen endocarditis profylaxe LAMIVUDINE PROFYLAXE Indicaties Voorschrift chemotherapie of immunosuppressie bij HBsAg of anti-hbc positieve patiënt Medebegeleiding door hepatoloog. Lamivudine 1 dd 100 mg. Starten voor eerste kuur, eerste kuur hoeft er niet voor te worden uitgesteld. Stoppen pas na overleg over therapeutisch plan voor hematologische en hepatologische ziekte gecombineerd 5.2 DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING NEUTROPENE KOORTS DIAGNOSTIEK BIJ KOORTS ( TEMP > 38.2 C) - Volledige anamnese en lichamelijk onderzoek - Altijd: - perifeer bloedkweek (2 x) en een bloedkweek uit de centrale lijn - X-thorax (bij voorkeur staand) - eventueel kweek alle lumina centrale lijn - overleg dienstdoende hematoloog + consulent infectieziekten. 378

21 Op indicatie: - X-sinus - sputumkweek, urinekweek - virusdetectie (keelwat voor sneldiagnostiek alleen bij onderste luchtweginfectie met infiltraat op X-thorax) - bloedkweek Mycosisflesjes op Candida indien: - aanhoudende koorts ( > 5 dagen) - Candida non-albicans in inventarisatiekweken SCHEMA VOOR ANTIBIOTICA BEHANDELING BIJ KOORTS TIJDENS NEUTROPENIE 1. De onderstaande richtlijnen vertegenwoordigen een consensus over de behandeling van neutropene patiënten met koorts in het Erasmus MC: - neutropenie = granulocyten < 0.5 x10 9 /l - definitie koorts: éénmalig gemeten temperatuur van > 38.7ºC of met tussenpozen van 1 uur tweemaal gemeten temperatuur van > 38.2ºC - bij koorts van neutropene patiënten altijd bloedkweken en kweken uit centrale lijn en via veneuze punctie afnemen, X-thorax, X-sinus op indicatie, vóór overleg hematoloog en infectioloog omtrent antibiotisch beleid - bij persisterende koorts dagelijks 1 bloedkweek afnemen uit de centrale lijn (plus altijd bloedkweek afnemen na koude rilling). 2. Duur van antibioticabehandeling en keuze van tweedelijnsbehandeling: a. Indien geen klinisch focus, dan wel positieve kweek bekend wordt, maximaal 72 uur behandelen onafhankelijk van persisteren koorts. Indien positieve bloedkweek bekend wordt, 14 dagen doorgaan met gerichte antibiotische behandeling. Indien hematologisch herstel (leukocyten/granulocyten) eventueel korter: 10 dagen. b. Indien temperatuur > 38.2 C op dag 5 persisteert zonder focus wordt een HR-CT van de thorax gemaakt (indien leverenzymstoornissen aanwezig zijn CT doortrekken naar de bovenbuik). c. Indien temperatuur > 38.2ºC op dag 8 persisteert zonder focus wordt de HR-CT van de thorax 5 dagen na de eerste HR-CT herhaald. d. Neutropene koorts zonder afwijkingen op HR-CT is geen indicatie voor empirische antifungale therapie. 379

22 Ziekte/vermoede verwekkers 1a. Septische shock Therapie Imipenem 4dd 500 mg i.v. + Amikacine 1dd 15 mg/kg i.v. plus spiegels 1b. Septische shock en ernstige mucositis Toevoegen vancomycine onder penicilline prophylaxe 2. Geen of inadequate selectieve Imipenem 4dd 500 mg i.v. decontaminatie SDD 3. Bekend focus, met SDD Op focus gerichte therapie 4. Pneumonie of sinusitis met Imipenem 4dd 500 mg i.v. onbekende verwekker, met SDD 5. Infectie centrale lijn waarschijnlijk, Vancomycine i.v. met SDD 6. Geen van de 5 bovenstaande condities (febris e.c.i. bij neutropenie), met SDD 7a. Tijdens Penicilline profylaxe met onbekende verwekker, met SDD. 7b. Uitzondering: zeer snelle temperatuursstijging (cave penicilline resistente streptococcen). 7c. Bij IgE-gemedieerde Penicillineovergevoeligheid: Cefuroxim profylaxe Imipenem 4dd 500 mg i.v. gedurende 72 uur Imipenem 4dd 500 mg i.v. Imipenem 4dd 500 mg i.v. + Vancomycine i.v. In overleg met consulent Infectieziekten Ad 2. Ad 5. Inadequate selectieve decontaminatie houdt in gram-negatieve bacterie of Staphylococcus aureus in de inventarisatiekweek, of als resultaat van kweek niet bekend is Ernstige verdenking van centrale lijninfectie: indien duidelijke roodheid, zwelling, pus, pijn bij insteekopening of in subcutane tunneltraject Dosering Imipenem: - 4dd 500 mg, indien kreatinineklaring > 50 ml/min - 2dd 500 mg, indien kreatinineklaring ml/min - 1dd 500 mg, indien kreatinineklaring < 10 ml/min Dosering Vancomycine: - gewicht > 60 kg en vochtinname > 3 L/d en normale nierfunctie _ 3dd 1 gram i.v. - overige patiënten: 2dd 1 gram i.v. - dalspiegel na 36 uur, vóór 5 de gift (referentiewaarde: mg/l) Dosering Teicoplanine: - bij normale nierfunctie: d1 en d2: 3x400mg i.v., d3 2x400mg i.v., d4 aan de hand van dalspiegel 380

23 5.2.3 BEHANDELING COAGULASE NEGATIEVE STAPHYLOCOCCEN (CNS) EN/OF HICKMAN INFECTIE a. Indien patiënt nog geen antibioticum krijgt gericht tegen CNS moet voor start met vancomycine gelijktijdig een bloedkweek worden afgenomen via een veneuze punctie en uit de centrale lijn. Als de centrale lijn de bron is van de bacteriemie wordt de bloedkweek via de lijn afgenomen meestal minstens twee uur eerder positief dan de bloedkweek afgenomen via veneuze punctie. b. Meest frequente bronnen van CNS bacteriemie zijn: (centrale) lijn, mucosa (bij mucositis) en huid (ARA-C toxiciteit, exit site infectie Hickman). De lijn moet verwijderd worden bij aanwezigheid van vreemd-lichaam (bijv. pacemaker, kunstklep, aortaprothese, gewrichtsprothese). c. Start vancomycine 3 dd 1 gram i.v. via de centrale lijn. Duur therapie is afhankelijk van wel of niet verwijderen lijn. Behandel dagen als de lijn niet verwijderd wordt. De lijn moet verwijderd worden als de bloedkweek nog positief is of de patiënt niet koortsvrij is na > uur adequate therapie. d. Infectie van het onderhuidse getunnelde traject vereist over het algemeen verwijdering van de lijn. e. Na verwijderen van de centrale lijn wordt de vancomycine gestopt indien bloedkweken van dag 1 en dag 2 na verwijdering negatief zijn (dus op dag 3 na verwijderen). Indien de bloedkweken voor verwijderen van de centrale lijn al negatief waren, kan de vancomycine onmiddellijk gestopt worden. Er dienen dus bloedkweken op dag 1 en dag 2 na verwijderen centrale lijn genomen te worden, ongeacht de aan- of afwezigheid van koorts! GEÏNFECTEERDE THROMBUS CNS bacteriemie bij een patiënt met een centrale lijn en een bewezen thrombus in de vene wil niet per definitie zeggen dat er sprake is van septische thrombophlebitis. Deze patiënten krijgen na verwijderen van de centrale lijn noch 7 dagen vancomycine. Er dienen bloedkweken op dag 1 en dag 2 na verwijderen van de centrale lijn te worden genomen en ook 48 uur na stoppen van de intraveneuze antibiotica, ongeacht de aan- of afwezigheid van koorts! a. Definitie geïnfecteerde thrombus: - Wanneer > 24 uur na verwijderen van de Hickman (dus nog tijdens vancomycine behandeling) nog positieve bloedkweken aanwezig zijn - Bij recidief bacteriemie na verwijderen van de lijn en stoppen van de antibiotica - Bij purulente exit site of ontsteking van het veneuze traject bij een patiënt met radiologisch gedocumenteerde thrombus b. Therapie geïnfecteerde thrombus: - 6 weken antibiotische behandeling, waarvan minimaal 2 weken intraveneus en zolang de patiënt neutropeen is - Na 2 weken intraveneuze behandeling, goede klinische respons en negatieve bloedkweken sinds > 7 dagen kan orale behandeling volgen. Orale middelen die vaak nog werkzaam zijn: doxycycline, clindamycine, rifampicine, linezolid en fusicinezuur. Indien mogelijk wordt doxycycline 2 dd 100 mg en rifampicine 2 dd 450 mg gecombineerd. Let op: 381

24 rifampicine interfereert via CYP450 met vele medicijnen. Indien gebruik van rifampicine daarom ongewenst is wordt monotherapie gegeven met een ander antibioticum BELEID BIJ TYPHLITIS In eerste instantie wordt gestart met imipenem. Indien de inventarisatiekweken schoon zijn kan na 72 uur imipenem omgeschakeld worden naar augmentin 4 dd 1,2 gram. Hiermee worden anaeroben en amoxicilline gevoelige enterococcen adequaat behandeld en de SDD prophylaxe onderdrukt gram negatieve microorganismen. Let op: Zodra de inventarisatiekweken gram-negatieve microorganismen toont wordt imipenem herstart en de augmentin gestopt. Bij bacteriemie met resistente microorganismen met typhlitis als waarschijnlijke bron (bijv. amoxicilline resistente enterococcus faecium) wordt met antibiotische behandeling doorgegaan tot herstel neutropenie en klinische genezing van de typhlitis. 5.3 DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING SCHIMMELINFECTIE DIAGNOSTIEK SCHIMMELINFECTIE - HR-CT thorax bij 1 van de volgende criteria: (1) koorts e.c.i. > 5 dagen, (2) pleuritische pijn, (3) hemoptoë of (4) hoesten. CT doortrekken naar de bovenbuik bij leverenzymstoornissen. - BAL bij diffuse lesies en focale lesies: CFW kleuring en schimmelkweek, Aspergillus antigeen (galactomannaan). - Aspergillus antigeen in serum 2 maal, indien BAL onmogelijk is (maar is minder sensitief!) - Bij uitblijven diagnose na BAL: Indien mogelijk transthoracale punctie bij focale lesies (PA en microbiologisch onderzoek: CFW kleuring en schimmelkweek). - controle oogarts i.v.m. retinitis (bij candidemie) INVASIEVE ASPERGILLOSE (IPA DEFINITIES ZIE 5.3.4) a. eerste keuze behandeling IPA Voriconazol gedurende minstens 4 weken - oraal: - 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd (bioavailability 96%) - oplaaddosis: - dag 1: 2dd 6 mg/kg (afronden op 50 mg, max. 400 mg) - dag 2 t/m7: 2dd 4 mg/kg (afronden op 50 mg, max. 400 mg) - onderhoudsdosis daarna: 2dd 200 mg (als gewicht > 40 kg; bij gewicht < 40 kg: 2dd 100 mg) - indien oraal niet mogelijk, dan i.v. inlooptijd 1,5-2 uur (niet sneller dan 3 mg/kg/uur), zelfde dosis als oraal. Na succesvolle behandeling met voriconazol wordt deze gecontinueerd. De behandelingsduur is minstens 4 weken, maar kan veel langer zijn wanneer er geen of onvoldoende herstel van immuniteit is (bijv, GvHD). 382

25 b. IPA en allogene SCT - Bij een patiënt die tijdens remissie-inductie chemotherapie een IPA doormaakte en vervolgens een allogene stamcel transplantatie ondergaat wordt de behandeling met voriconazol minimaal voortgezet tot het moment van repopulatie. - Mogelijke uitzonderingen kunnen patiënten zijn die op het moment van de allogene transplantatie al > 6 weken antifungale therapie kregen, radiologisch volledige genezing tonen van de IPA en een RIC transplantatie zullen ondergaan. - Of na repopulatie verdere behandeling (indien geen restinfectie aanwezig is kan dit beter secundaire profylaxe worden genoemd) noodzakelijk is, wordt per patiënt beoordeeld. Dit is afhankelijk van het al dan niet ontstaan van GvHD die bijkomende systemische immuunsuppressieve therapie noodzaakt. Zowel voriconazol 2 dd 200 mg nuchter in te nemen als posaconazol 2 dd 400 mg na de maaltijd kunnen worden gebruikt. c. IPA en voriconazol intolerantie Voriconazol wordt meestal goed verdragen. Intolerantie wordt soms gezien onder de vorm van hepatotoxiciteit, neuro-visuele bijwerkingen en rash/fototoxiciteit. Deze patiënten kunnen met posaconazol 2 dd 400 mg (in te nemen met vetrijke maaltijd) behandeld worden. Indien dit onmogelijk is wordt 4 dd 200 mg posaconazol voorgeschreven bij voorkeur toch met calorierijke drank (bijv. Nutridrink). Wanneer het een ernstige/multifocale IPA betreft kan overwogen worden om naast de posaconazol enkele dagen een ander antifungaal middel te geven (bijv. Amfotericine B lipid complex 1dd 5 mg/kg i.v. = Abelcet), omdat het enkele dagen duurt alvorens adequate posaconazol spiegels worden opgebouwd. d. refractaire IPA Indien er progressie is na 7 dagen monotherapie met voriconazol (dus niet bij stabiele situatie) dan kan overwogen worden caspofungin (1 ste dag 70 mg i.v., daarna 1 dd 50 mg) toe te voegen aan voriconazol. Radiologische progressie op het moment van repopulatie zonder klinische tekenen van progressie noodzaakt geen combinatietherapie. e. Aspecifieke longafwijkingen (definitie zie 5.3.5) Bij kleine aspecifieke haardvormige CT-afwijking(en) zonder pulmonale klachten, met negatieve Aspergillus antigeen test in BAL en/of serum, wordt geen antifungale therapie gestart. Herhaal HR-CTscan na 5 dagen als neutropenie en/of koorts persisteert en zodra pulmonale klachten ontstaan VORICONAZOL - Tabletten van 200 mg en 50 mg, ampullen van 200 mg. - Eerste keuze: behandeling van acute invasieve aspergillose (proven, probable en possible, voor definities zie 5.3.5). Duur behandeling minimaal 4 weken. - Bij nierfunctiestoornis en kreatinineklaring < 50 ml/min mag voriconazol niet i.v. worden gegeven i.v.m. cyclodextrine toxiciteit. Bij orale toediening is geen aanpassing vereist. - Bij leverfunctiestoornissen en Child-Pugh A en B cirrhose moet na dag 1 de dosis worden gehalveerd. 383

26 - Vaak passagere visusstoornissen (tot 1 uur na gift). Let op geneesmiddelen interactie (m.n. ciclosporine). Tevens leverenzymstijging (max 5 x ASAT/ALAT). - Bij klinische toediening voriconazol 2-3 maal per week de lever- en nierfuncties controleren. Poliklinische controle frequentie individualiseren, afhankelijk van co-factoren DEFINITIES INVASIEVE ASPERGILLOSE (2008 update of international consensus for clinical and/or epidemiological research ) (Ascioglu et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.) Bewezen: (proven) histopathologie (hyphae) vanuit naald aspiratie of biopt plus weefsel beschadiging en positieve kweek van longweefsel of positief aspergillus antigeen in serum of BAL Waarschijnlijk: neutropenie >10 dagen of GvHD behandeld met systemische (probable) immunosuppressieve therapie of > 3 weken corticosteroid gebruik 1 plus microbiologisch criterium: kweek van sputum of BAL vloeistof; of pos. directe kleuring voor schimmel in sputum of BAL vloeistof; of pos. antigeen test in BAL vloeistof of serum (OD index 0.5) plus specifieke CT afwijkingen: goed-afgelijnde nodules, nodules met halo-teken of crescent-teken of holtevorming binnen gebied met consolidatie Mogelijk: neutropenie > 10 dagen of GvHD behandeld met systemische (possible) immunosuppressieve therapie of > 3 weken corticosteroid gebruik 1 plus specifieke CT afwijkingen (zie bovenstaande) bij neutropenie zonder een microbiologisch criterium 2 Onbekende neutropenie > 10 dagen of GvHD behandeld met systemische betekenis: immunosuppressieve therapie of > 3 weken corticosteroid gebruik 1 plus aspecifieke CT afwijkingen of geisoleerd microbiologisch criterium 2 of 2 minor klinische symptomen in voorgaande 60 dagen kweek van sputum of BAL vloeistof; of pos. directe kleuring voor schimmel in sputum or BAL vloeistof; of positieve antigeen test in BAL vloeistof of serum (OD index 0.5) long symptomen (hoest, thoracale pijn, haemoptoe, dyspnoe); pleurawrijven; elk nieuw infiltraat; pleuravocht 384

27 5.4 CANDIDIASIS CANDIDEMIE Eerste keuze: Omdat de meeste patienten fluconazole profylaxe krijgen betreft het meestal een non-albicans spp. Amfotericine B - De dosis van Amfotericine B is 0.7 mg/kg i.v. Proefdosis van 1 mg in 100 ml glucose 5% i.v. (geen NaCL!) in 20 min inlopen en onder controle van temperatuur, pols, bloeddruk en ademhaling gedurende 1uur nadien. - Vervolgens wordt direct de volledige dosis toegediend in 6 uur. - Amfotericine B wordt opgelost in glucose 5%. Ter bescherming van de nierfunctie moet vóór en na de Amfotericine toediening 500 ml NaCl 0.9% worden gegeven. - Prémedicatie is meestal alleen bij de eerste toedieningen nodig: Paracetamol 1000 mg p.o. en 25 mg Pethidine i.v. - Alternatief bij intolerantie of nefrotoxiciteit caspofungin 1dd 50 mg i.v. (1 ste dag 70 mg). Daarna, afhankelijk van gevoeligheid stroomlijnen naar: - Fluconazol 1dd 400 mg of - Voriconazol 2dd 200 mg p.o. (na oplaadschema) bij bewezen gevoeligheid van fluconazolresistente stam CHRONISCHE GEDISSEMINEERDE CANDIDIASIS (HEPATOSPLENISCHE CANDIDIASIS) Eerste keuze: Fluconazol 1dd mg p.o/i.v Alternatief bij bekende azolresistentie of voorbehandeling met fluconazol: - Amfotericine B 1 dd 0,7 mg/kg i.v. of - Voriconazol 2dd 200 mg (na oplaadschema) bij bewezen gevoeligheid of - Caspofungin 1dd 50 mg i.v. (1 ste dag 70 mg) ZYGOMYCOSE (MUCORMYCOSE) Denk aan pulmonale zygomycose bij nodulaire intrapulmonale afwijkingen en negatief aspergillus antigeen in BAL. In het bijzonder bij multipele nodulaire afwijkingen. Rhinocerebrale zygomycose: Urgent consult voor debulking chirurgie. - Eerste dosis amfotericine B desoxycholaat (Fungizone) 1mg/kg i.v., na 12 uur lipide formulering van amfotericine B (Abelcet) 5mg/kg i.v. 1x dd. - Bij progressie onder Abelcet, liposomaal amfotericine B (Ambisome) 10 mg/kg i.v. 1x dd. - Posaconazole (2x400mg met vethoudende voeding): Als orale vervolg behandeling na succesvolle behandeling met lipide formulering van amfotericine B of bij amfotericine-b 385

28 gerelateerde toxiciteit. Op dag 6 dal serumspiegel posaconazole bepalen (na overleg met apotheek). 5.5 VACCINATIE BIJ SPLENECTOMIE Indicaties: - splenectomie - verhoogd risico op pneumokokken infecties ook na miltbestraling bij maligne lymfomen - functionele asplenie (sikkelcel ziekte). Vaccinatie: - pneumokokken vaccin 0.5 ml/vaccin > 3 weken voor splenectomie, elke 5 jaar herhalen - tevens vóór splenectomie vaccineren met Meningokokken serogroep C vaccin en Haemophilus influenzae type B vaccin (beide eenmalig), tenzij regulier gevaccineerd - Influenza vaccin 1x per jaar bij voorkeur in oktober/november. On demand amoxicilline - Instrueer de patiënt om bij koorts direct te starten met antibiotica (amoxicilline). Zorg dat de patiënt altijd een recept in huis heeft. 5.6 VIRALE INFECTIES Te verzamelen monsters voor diagnostiek: Bovenste luchtweginfecties: geen indicatie voor diagnostiek Onderste luchtweginfectie met infiltraat op X-thorax: - keelwat - bronchoalveolair lavaat (BAL); insturen naar virologie met vermelding opslag. Alleen als alle andere onderzoeken op BAL negatief zijn vindt telefonisch overleg plaats over het te verrichten virologisch onderzoek. 386

29 Therapie virus infecties bovenste luchtwegen: Virus Preventie Therapie Alternatief Adenovirus Coronavirus Enterovirus Influenzavirus A Vaccinatie Oseltamivir 2dd 75 mg 5 tot 7 dagen Influenzavirus B Vaccinatie Oseltamivir 2dd 75 mg 5 tot 7 dagen Zanamavir 2dd 2 puffen à 5 mg 5 dagen Amantadine 2dd 100 mg p.o. (bij resistentie oseltamivir) 4-5 dagen (soms 4-6 weken) Zanamavir 2dd 2 puffen à 5 mg 5 dagen Parainfluenzavirus 1-4 Mycoplasma pneumoniae Respiratoir syncytieel virus Rhinovirus Erytromycine 4dd 500 mg i.v. Claritromycine 2dd 500 mg p.o. 14 dagen Doxycycline 1dd 200 mg p.o./i.v. 14 dagen 387

30 Therapie virus infecties onderste luchtwegen: Virus Preventie Therapie Alternatief Adenovirus 1. reductie immuunsuppressie 2. DLI (indien infectie progressief) 3. Cidofovir 5 mg/kg 1 x per week 14 dagen, daarna 1 x per 14 dagen let op nierfunctie: 1 liter 0.9% NaCl 1 uur tevoren plus probenicid 2 gram p.o. 3 uur tevoren en 1 gram p.o. 2 uur en 8 uur post-infuus Cytomegalovirus Zie preëmptief Ganciclovir 5 mg/kg 2dd i.v. minimaal 14 dagen tot een negatieve VL is bereikt en/of het ziektebeeld bestreden is; evt. kan na 14 dagen bij goede respons overgegaan worden op valganciclovir 2dd 900 mg. Tevens Cytomegalovirus- immunoglobuline 200 mg/kg i.v. op dag 1, 4 en 8, perfusiesnelheid 20 druppels/min Herpes simplex virus Aciclovir 10 mg/kg 3dd i.v. minimaal 10 dagen Ganciclovir Foscarnet Foscarnet 60 mg/kg 2 dd i.v. minimaal 14 dagen tot een negatieve VL is bereikt en/of het ziektebeeld bestreden is Enterovirus Influenzavirus A Vaccinatie Oseltamivir 2dd 75 mg gedurende 5-7 dagen Zanamavir 2dd 2 puffen à 5 mg minimaal 5 dagen Influenzavirus B Vaccinatie Oseltamivir 2dd 75 mg gedurende 5-7 dagen Zanamavir 2dd 2 puffen à 5 mg minimaal 5 dagen Mazelen virus Ribavirine p.m. Mycoplasma pneumoniae Erytromycine 4dd 500 mg i.v. Claritromycine 2dd 500 mg p.o. 14 dagen Doxycycline 1dd 200 mg p.o./i.v. 14 dagen Parainfluenzavirus 1-4 Ribavirine p.m. Respiratoir syncytieel virus Rhinovirus geen geen Varicella zoster virus Aciclovir 10 mg/kg 3dd i.v. minimaal 10 dagen Valaciclovir 3dd 1000 mg p.o. minimaal 10 dagen Ganciclovir Foscarnet

31 Therapie bij CMV ziekte (colitis, hepatitis, retinitis) Er kan een zelfde beleid wordn gevoerd als bij de CMV pneumonitis, echter met achterwege laten van de Cytomegalovirus- immunoglobuline. Bij een retinitis is het te verdedigen om direct met valganciclovir te starten (2 dd 900 mg). Therapie en profylaxe bij mucositis herpes simplex virus : Virus Preventie Therapie (ziekte) Alternatief Herpes simplex virus Bij uitzondering: Valaciclovir 2dd 500 mg p.o. Valaciclovir 3dd 500 mg p.o. 5 tot 10 dagen Aciclovir 5 mg/kg 3dd i.v. 5 tot 10 dagen Virale profylaxe rond allogene SCT: Virus Herpes simplex virus Varicella zoster virus Cytomegalovirus (profylaxe indien prednisolon > 2 x 20 mg/dag en donor of ontvanger CMV positief Profylaxe Valaciclovir 3dd 500 mg p.o (Alternatief bij moeizame orale intake: Aciclovir 3dd 5 mg/kg i.v.) Tot dag 365 post-allo of langer bij continueren immuunsuppressie of cgvhd Valganciclovir 1dd 450 mg p.o. Eerste dag 1dd 900 mg p.o. Stop tijdelijk valaciclovir Indien de CMV PCR onder dit beleid positief wordt: de dosering verhogen naar 2 dd 450 mg. Bij verder stijgen van de virale load de therapeutische dosering van 2 dd 900 mg voorschrijven Dosis aanpassing valganciclovir bij nierfunctiestoornissen: Kreatinine klaring ml/min (cockroft): 60 1dd 450 mg mg om de dag x per week 450 mg x per week 450 mg 389

32 Preëmptieve therapie na allogene stamcel transplantatie Virus Preëmptief Therapie (ziekte) Alternatief Cytomegalovirus Valganciclovir 1 dd 450 mg p.o. Eerste dag 1dd 900 mg p.o. (Alternatief: Foscarnet 2dd 60 mg/kg of 1dd 120 mg/kg) Op geleide van PCR Start bij PCR CMV 500 genoomeq./ml N.B. stop valaclovir Indien er onder dit beleid sprake is van een oplopende CMV virale load tot boven 1000 copies/ml, wordt de dosering verhoogd naar 2 dd 450 mg. Bij verder stijgen van de virale load de therapeutische dosering van 2 dd 900 mg voorschrijven. Ganciclovir 5 mg/kg 2dd i.v. minimaal 14 dagen tot een negatieve VL is bereikt en/of het ziektebeeld bestreden is; eventueel kan na 14 dagen bij een goede respons overgegaan worden op valganciclovir 2 dd 900 mg. Tevens Cytomegalovirusimmunoglobuline 200 mg/kg i.v. op dag 1, 4 en 8, perfusiesnelheid 20 druppels/min Stop valaciclovir Epstein-Barr virus Adenovirus gegeneraliseerd Alleen na ATG in conditionering of na cord blood transplantaat en indien: EBV PCR 1000 genoomeq./ml transplantaat: Anti-CD20 (rituximab ) 375 mg/m 2 i.v. 1. stop/verminder immuunsuppressie 2. op geleide van 72- uurs PCR voor 2 de maal anti-cd20 3. DLI bij onvoldoende respons 1. reductie immuunsuppressie 2. DLI (indien infectie progressief) 3. Cidofovir 5 mg/kg 1 x per week 14 dagen, daarna 1 x per 14 dagen. let op nierfunctie: 1 liter 0.9% NaCl 1 uur tevoren plus probenicid 2 gram p.o. 3 uur tevoren en 1 gram 2 uur en 8 uur post-infuus Foscarnet 60 mg/kg 2dd i.v. minimaal 14 dagen tot een negatieve VL is bereikt en/of het ziektebeeld bestreden is 390

33

34