Academiejaar

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Enuresis Nocturna bij kinderen: herevaluatie van de International Children's Continence Society definities omtrent subtypering met niet-invasieve screening Sophie WOUTERS Promotor: Prof. Dr. Johan Vande Walle Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Enuresis Nocturna bij kinderen: herevaluatie van de International Children's Continence Society definities omtrent subtypering met niet-invasieve screening Sophie WOUTERS Promotor: Prof. Dr. Johan Vande Walle Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

4

5 VOORWOORD Na twee jaar gewerkt te hebben aan dit project, ben ik zeer blij en voldaan om eindelijk een afgewerkte thesis te kunnen presenteren. Dit had ik echter nooit alleen gekund. Ik kreeg hierbij hulp van verschillende personen, die ik hiervoor dan ook graag individueel zou willen bedanken. Eerst en vooral mijn promotor, professor Vande Walle, om mij de kans te geven aan dit interessant onderzoek te mogen werken en om, ondanks zijn drukke agenda, me steeds te helpen om dit werk tot een goed einde te brengen. Hierbij mag ik natuurlijk ook niet vergeten om mevr. Marleen Janssens van het secretariaat Kindernefrologie van het UZ Gent te bedanken. Dit omwille van haar praktische bijstand bij het opzoeken van data in EPD en bij het regelen van alle afspraken met Prof. dr. Vande Walle. Ook wil ik graag mijn medestudenten, Claire Debusschere en Delphine Guenter bedanken voor alle hulp, als klankbord en steun en toeverlaat. Het was fijn met hen samen te werken en een zekere vriendschap is hier ontstaan. Verder wil ik Prof. Van Maele bedanken, die ondanks slechts twee contactmomenten fundamenteel heeft bijgedragen tot het resultaat van deze masterproef. Mijn moeder Martine, Nellie en Rudy en mijn beide broers Liam en Mathies wil ik speciaal bedanken, om me steeds te steunen en interesse te tonen voor dit werk, maar ook voor de spellingtips. Tot slot Gertjan, hij stond altijd voor me klaar, zonder jou, was dit resultaat niet wat het nu is.

6 INHOUDSTAFEL VOORWOORD... 5 INHOUDSTAFEL... 6 LIJST VAN DE FIGUREN en TABELLEN... 9 LIJST VAN DE AFKORTINGEN ABSTRACT... 1 INLEIDING Definities, terminologie en classificatie Epidemiologie Etiologie Genetica Pathogenese Nachtelijke polyurie Gestoorde blaasfunctie Dysfunctioneel plassen Capaciteit tot ontwaken Comorbiditeiten Aanpassingsmechanismen Diagnostische onderzoeken Anamnese Klinisch onderzoek Blaasfunctieonderzoeken Manieren om nachtelijke polyurie op te sporen Evaluatie en behandeling Moeilijk onderscheid tussen MNE en NMNE Belang van niet-invasieve screening De nieuwe definitie van het ICCS DSM-IV Gebruik van de definities in de literatuur Onderzoeksvraag METHODOLOGIE... 26

7 1. Dataverwerving Selectie Gegevens uit de vragenlijst Standaardprocedure PUNC voor de evaluatie van enuresispatiënten Gegevensverwerking Definities Patiëntenkenmerken Statistische analyse RESULTATEN Verschil tussen de 3 definities Patiëntenkarakteristieken Geslacht Leeftijd Herval Comorbiditeiten Constipatie Encopresis ADHD, ADD, autisme Motorische stoornissen en leerproblemen Urineweginfecties Verschil tussen de 3 verworven groepen ICCSnieuw versus ICCSoud voor MNE MNE-ND versus NMNE-ND&OD MNE-OD versus NMNE-ND&OD Korte vragenlijst LUT-symptomen Lange vragenlijst DISCUSSIE Bespreking resultaten Subtypering volgens de ICCS definities Patiëntenkarakteristieken van de ICCS definities Verschil in comorbiditeiten tussen MNE en NMNE volgens ICCS definities Vergelijking tussen ICCSoud en ICCSnieuw ICCS vergeleken met DSM-IV... 46

8 5. Evaluatie van het screeningsinstrument Opmerkingen rond deze studie Besluit REFERENTIELIJST BIJLAGEN Bijlage 1 : de, op het ICCS gebaseerde, shortlist Bijlage 2 : Screeningsvragenlijst PUNC-team UZ Gent... 57

9 LIJST VAN DE FIGUREN en TABELLEN Figuur 1 - Schematische voorstelling van de onderverdeling door de ICCS van de verschillende vormen van urinaire incontinentie,... 3 Tabel 1 - Blaasdagboek: Data die geregistreerd moeten worden volgens de ICCS richtlijnen en informatie die uit deze data kan verkregen worden Tabel 2 - Uroflowmetrie en residubepaling: data en informatie uit deze onderzoeken Tabel 3 - Termen die de blaasfunctie en de urethrafunctie beschrijven tijdens de vullingsfase van het urodynamisch onderzoek Figuur 2 - Flowchart voor evaluatie en behandeling bij patiënten met NE, voorgesteld door experten Figuur 3 - Standaardprocedure voor de evaluatie van kinderen met NE in het PUNC Tabel 4 Prevalentie MNE en NMNE volgens de verschillende definities Tabel 5 Leeftijdscategorieën voor MNE en NMNE volgens ICCSnieuw Tabel 6 Leeftijdscategorieën voor MNE en NMNE volgens ICCSoud Tabel 7 Voorkomen van LUT-symptomen bij de verschillende definities

10 LIJST VAN DE AFKORTINGEN ICCS: NE: MNE: NMNE: LUT: ADH: AQP-2: ANP: PGE2: GFR: PMC: ADHD: PPI: PNE: OSAS: 24uurs UCP: ICI-CDT: EPD: NP: MVV: NP: OAB: PGE2: PMNE: PNE: PUNC: ICCSnieuw: ICCSoud: DSM-IV: ALSPAC: International Children s Continence Society enuresis nocturna monosymptomatische enuresis nocturna niet-monosymptomatische enuresis nocturna lower urinaire tract antidiuretisch hormoon aquaporine-2 kanalen atriaal antinatriuretisch peptide prostaglandine E2 glomerulaire filtratie rate pontiene mictie centrum attention deficit hyperactivity disorder prepulse inhibition of startle primaire enuresis nocturna obstructief slaapapnoesyndroom 24uurs-urine-concentratie-profiel International Consulation on Incontinence Committee on Dynamic Testing elektronisch patiënten dossier nachtelijke polyurie maximum voided volume Nachtelijke polyurie Overactieve blaas Prostaglandine E2 Primaire monosymotomatische enuresis nocturna Primaire enuresis nocturna Pediatrisch Uro-Nefrologisch Centrum de definitie voor MNE en NMNE op basis van de standaardisatie van het ICCS in 2006 volgens Neveus et al. de definitie voor MNE en NMNE op basis van de standaardisatie van 1998 volgens Norgaard et al. De definitie voor NE volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierde editie The Avon Longitudinal Study of Parents and Children

11 ABSTRACT Subtypering van patiënten in enuresis/incontinentie diurna en nocturna wordt beschouwd als de essentiële eerste stap in een rationele diagnostische en therapeutische aanpak van enuresis nocturna. Hoewel er sinds 2006 een nieuwe definitie van het ICCS voorhanden is, blijven nog veel auteurs de oude ICCS of de DSM-IV criteria gebruiken, wat een vergelijking van de literatuur moeilijk maakt. Alle standaardisaties en classificaties worden gebaseerd op een vragenlijst. Het doel van dit onderzoek is om de impact van de nieuwe ICCS definitie na te gaan op het subtyperen van een populatie en meer in het bijzonder hoe deze nieuwe definitie zich verhoudt ten opzichte van de 2 andere definities. Een tweede vraag is of de exhaustieve standaardvragenlijst opgesteld door het PUNC-team van het UZGent een duidelijke meerwaarde biedt bij een eerste screening ten opzichte van de ICCS aangepaste shortlist. Voor dit onderzoek werd een retrospectieve studie uitgevoerd bij 400 consecutieve patiënten, primair consulterend voor enuresis nocturna met of zonder blaasfunctiestoornis in het UZ Gent tussen 1997 en Er werd een analyse gemaakt van de UZ Gent vragenlijst (exhaustief, n = 80 vragen) en de ICCS aangepaste shortlist (n = 10 vragen). De patiënten werd geïnterpreteerd en gesubtypeerd volgens de oude ICCS definitie, de nieuwe ICCS standaardisatie en de DSM-IV criteria. De studiepopulatie bestond uit 400 kinderen, waarvan 76 kinderen werden uitgesloten voor de studie wegens onvoldoende invullen van de vragenlijst of een te jonge leeftijd ( 4jaar). 324 kinderen werden gebruikt voor de statistiek; 221 jongens en 103 meisjes met een leeftijd tussen 4 en 18 jaar. De korte vragenlijst blijkt een ruime overlap te vertonen met de lange vragenlijst zodat deze als initiële screening, om monosymptomatische enuresis nocturna van niet-monosymptomatische enuresis nocturna te onderscheiden, voldoende is. Deze maakt het immers mogelijk om reeds in een vroegere fase de pathologie te identificeren en een gepaste behandeling op te starten. De DSM-IV criteria tonen een totaal andere subtypering dan de beide ICCS definities, zodat er nauwelijks vergelijking mogelijk is. Ze blijkt in het geheel geen rekening te houden met organische stoornissen, en is omwille van dit aspect waarschijnlijk niet langer bruikbaar. Slechts 25,3% van de kinderen hebben MNE volgens de nieuwe ICCS criteria en dit in tegenstelling tot 52,5% die MNE hebben volgens de oude ICCS definitie. Dit bewijst dus dat meer kinderen evidentie hebben voor onderliggende blaasfunctiestoornis en dus NMNE zijn, dan vaak werd aangenomen. Dit is een belangrijk gegeven daar NMNE een andere therapeutische aanpak vraagt. 1

12 INLEIDING Deze masterproef maakt deel uit van een groter geheel. De dataverwerving voor dit onderzoek werd uitgevoerd door Claire Debusschere, Delphine Guenter en Sophie Wouters. Ook de algemene inleiding over enuresis nocturna tot en met het hoofdstuk therapie, werd door ons drieën geschreven. Nadien behandelden we verschillende onderzoeksvragen. Delphine Guenter onderzocht de nachtelijke polyurie en hoe de nachtelijke urineproductie het best gemeten word. Claire Debusschere ging na welke van de vier onderzoeken om het blaasvolume in te schatten bij enuresispatiënten de grootste waarde opleverde. In dit werk werd het verschil in subtyperen met behulp van 3 verschillende definities voor NE en het verschil in screenen met een lange en een korte vragenlijst onderzocht. 1. Definities, terminologie en classificatie Er heerste lange tijd verwarring omtrent de definities gebruikt bij dysfuncties van de lage urineweg. Om dit tegen te gaan publiceerde de International Children s Continence Society (ICCS) in 1998 (1) en recenter in 2006 (2) richtlijnen waarin de terminologie rond enuresis nocturna werd gestandaardiseerd. De ICCS raadt onderzoekers en clinici aan deze terminologie te hanteren in wetenschappelijke artikels, zodat vergelijking tussen verschillende studies mogelijk wordt (2). De definities gebruikt in deze masterproef stemmen overeen met deze aanbevolen in het tweede ICCS standaardisatierapport (2). Enuresis nocturna (NE) of bedplassen wordt door de ICCS omschreven als het intermittent oncontroleerbaar verliezen van urine tijdens de slaap bij een kind ouder dan vijf jaar, onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van geassocieerde symptomen overdag (2). Bedplassen wordt dus als pathologisch beschouwd vanaf een leeftijd van 5 jaar (2). Op basis van verschillen in de kliniek, pathogenese en therapierespons (2) wordt een verdere onderverdeling gemaakt bij NE patiënten. Monosymptomatische enuresis nocturna werd in 1998 gedefinieerd als NE zonder incontinentie overdag (1). Indien deze definitie nog steeds zou gebruikt worden, zouden kinderen met NE die overdag symptomen (zoals aandrang) vertonen maar niet in hun broek plassen, worden omschreven als monosymptomatisch. Dit is niet logisch, aangezien kinderen met symptomen overdag duidelijk verschillen van kinderen zonder symptomen overdag voor wat betreft kliniek, pathogenese en therapierespons (3). Daarom wordt er in de ICCS richtlijnen van 2006 een onderscheid gemaakt tussen enuresis met lagere urinewegsymptomen overdag of met bewijs van onderliggende blaasdysfunctie (niet-monosymptomatische enuresis nocturna, NMNE) en enuresis zonder lagere urinewegsymptomen overdag en zonder een voorgeschiedenis van blaasdysfunctie (monosymptomatische enuresis nocturna, MNE) (2). Deze lagere urinewegsymptomen (LUT- 2

13 symptomen) zijn o.a. urgency of aandrang, frequency of toegenomen plasfrequentie ( 8 keer per dag), infrequency of gedaalde plasfrequentie ( 3 keer per dag), ophoudmanoeuvres (zoals squatting, op tenen lopen, ), hesitance (problemen van starten met plassen), straining (persmictie), weak stream (zwakke straal), intermittency (onderbroken mictiestraal), gevoel van onvolledige blaaslediging, post-micturition dribbling (nadruppelen), genitale pijn of pijn in de lage urinewegen (2). Verder wordt een onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire enuresis. Een kind met primaire enuresis is nooit gedurende 6 maanden droog geweest, terwijl een kind met secundaire enuresis wel al een droge periode doormaakte van ten minste 6 maanden (4). Figuur 1 - Schematische voorstelling van de onderverdeling door de ICCS van de verschillende vormen van urinaire incontinentie, overgenomen en aangepast van Néveus et al., 2006, p. 315 (2). 2. Epidemiologie Bedplassen is een veelvoorkomend klinisch probleem. Het komt iets meer voor bij jongens dan bij meisjes tot op tienerleeftijd, vanaf dan is de prevalentie bij beide geslachten ongeveer gelijk. Uitgaande van verschillende epidemiologische studies vindt men een prevalentie bij zevenjarigen die varieert tussen 6 en 10% (4). Bij het vergelijken van epidemiologische studies moet rekening gehouden worden met het feit dat er verschillende definities gebruikt worden voor NE wat betreft de frequentie van bedplassen. Slechts een klein deel van de kinderen met NE plast elke nacht in bed. De meerderheid plast minder dan 1 maal per maand in hun bed (5). Butler et al. vergeleken de prevalentie van NE met minimum 2 maal per week een natte nacht met de prevalentie van infrequent bedplassen (met minder dan 2 keer per week een natte nacht). Uit deze studie bleek dat de prevalentie van NE met minimum 2 maal per week een natte nacht op elke leeftijd lager lag dan de prevalentie van infrequent bedplassen. Patiënten die frequent in hun bed plasten leken meer kans te hebben op persisterende problemen (5). 3

14 Enuresis verdwijnt vaak spontaan naarmate het kind opgroeit. Forsythe et al. vonden een spontane cure rate van 14% per jaar bij 5 tot 9 jarigen en van 16% bij 10 tot 19 jarigen (6). Langdurige studies rond het natuurlijk verloop van NE kunnen nog moeilijk worden uitgevoerd aangezien het niet ethisch is om de patiënten niet te behandelen (4). Waarschijnlijk treedt spontane genezing vooral op bij de kinderen met milde symptomen (7). Een significant deel van de enuresispatiënten blijft echter bedwateren tot in de adolescentie of volwassenheid (8). Uit een Nederlandse studie naar de prevalentie van NE bij volwassenen bleek dat 0,5% van de ondervraagden ten minste 1 episode van bedplassen had meegemaakt tijdens de afgelopen maand (9). Bij toenemende leeftijd stijgt het aandeel enuresispatiënten met ernstig bedplassen. Kinderen ouder dan 10 jaar en adolescenten met NE hebben meer incontinentie en LUT-symptomen overdag (7). Wanneer NE persisteert tot in de adolescentie wordt het minder waarschijnlijk dat dit spontaan verdwijnt met de tijd (8). 3. Etiologie Nachtelijke zindelijkheid wordt over het algemeen bereikt tussen de leeftijd van 2 en 6 jaar (10). Sommige kinderen ervaren echter een vertraging bij het droog worden s nachts of hervallen opnieuw nadat ze s nachts zindelijk waren geworden. In een longitudinale studie van Fergusson et al. werd bij 1092 Nieuw-Zeelandse kinderen opgevolgd op welke leeftijd nachtelijke controle verkregen werd over de blaas. Onder andere een positieve familiale anamnese voor NE en de graad van ontwikkeling van het kind leken gerelateerd met de leeftijd waarop blaascontrole werd verkregen. Er kon daarentegen geen relatie tussen verschillende psychosociale factoren (bijv. socio-economische status) en de leeftijd van nachtelijke zindelijkheid worden aangetoond. Deze resultaten wijzen erop dat de oorzaak van bedplassen eerder biologisch is, dan psychosociaal (11). 3.1 Genetica Erfelijkheid speelt een belangrijke rol bij NE, zo bleek uit verschillende epidemiologische-, familie-, tweeling-, segregatie- en moleculair genetische studies (12). Uit de epidemiologische studie van Fergusson et al. bleek dat het anderhalf jaar langer duurt vooraleer blaascontrole optreedt als een kind 2 of meer eerstegraadsverwanten heeft met een voorgeschiedenis van bedplassen (11). Een recente epidemiologische studie toonde odds ratio s voor ernstige NE bij een voorgeschiedenis van bedplassen bij de moeder en bij een voorgeschiedenis van bedplassen bij de vader van respectievelijk 3,63 en 1,85 (12). In familiestudies wordt de incidentie van bedplassen nagegaan bij de verwanten van bedplassers. Deze studies toonden aan dat 20 tot 40% van de vaders en 20 tot 25% van de moeders van een kind met NE een voorgeschiedenis hadden van bedplassen (12). Tweelingenstudies bestuderen de concordantie van NE bij monozygote en dizygote tweelingen. Concordantiecijfers voor monozygote 4

15 tweelingen en dyzygote tweelingen waren respectievelijk 43% en van 19% in de studie van Hublin et al. en respectievelijk 68% en 36% in de studie van Bawkin (13, 14). Segregatieanalyses, welke de wijze van overerving van een aandoening trachten te achterhalen, toonden aan dat NE een genetisch heterogene aandoening is. Ongeveer 30% van de gevallen treedt spontaan op, 50% volgt een dominant overervingspatroon en de overige groep volgt een recessieve of een polygenetische overervingswijze (12). Linkage studies, waarbij de relatieve positie tussen gekende DNA-merkers en de locus van het defectieve gen wordt bepaald, toonden een verband tussen NE en gebieden op chromosomen 8q, 12q, 13q en 22q (15-19). Deze studies wijzen erop dat NE een genetisch heterogene aandoening is (12). 4. Pathogenese Enuresis nocturna is een heterogene aandoening met verschillende onderliggende pathofysiologische mechanismen (20). Aangenomen wordt dat bij NE 3 belangrijke pathogenetische mechanismen een rol spelen: een reductie in blaasvolume (blaasoveractiviteit), een verminderde wekbaarheid uit de slaap (de onmogelijkheid om wakker te worden wanneer de blaas vol is) en een toegenomen urineproductie s nachts (nachtelijke polyurie) (21, 22). Een mismatch tussen de hoeveelheid urine die geproduceerd wordt s nachts en de nachtelijke blaascapaciteit, waarbij de patiënten falen wakker te worden bij het gevoel van een volle blaas, resulteert in bedplassen (4). 4.1 Nachtelijke polyurie Onder nachtelijke polyurie (NP) verstaat men de productie van excessieve hoeveelheden urine gedurende de nacht. De normale nachtelijke urineoutput bij kinderen is niet goed gekend wegens de grote intra-en interindividuele variatie en het gebrek aan grootschalige onderzoeken (23). De ICCS definieert NP als een nachtelijke urineoutput van meer dan 130% van de verwachte blaascapaciteit voor de leeftijd (2). De mens vertoont een circadiaan ritme van urineproductie met een uitgesproken nachtelijke vermindering in diurese(24, 25). Dit circadiaan ritme is reeds aanwezig op de leeftijd van 3 jaar. Bij kinderen daalt de urineproductie s nachts tot een niveau van ongeveer 50% van de waarden overdag (25). Er wordt verondersteld dat vele factoren een rol spelen in het ontstaan van het dag-nacht ritme van diurese: de slaap zelf, de liggende positie, veranderingen in bloeddruk en in nierfunctie tijdens de slaap, het dag-nacht ritme van de vochtinname en verschillende vasoactieve en renoactieve hormonen (26). Bij kinderen wordt het circadiaan ritme van urineproductie gecontroleerd door hormonen die de excretie van vrij water verminderen (zoals vasopressine, het antidiuretisch hormoon) en door hormonen die de excretie van osmotisch actieve substanties en elektrolyten reduceren (zoals 5

16 angiotensine II, natriuretische peptides en aldosteron) (27-30). Ook prostaglandines lijken een rol te spelen in het ontstaan van het dag- nachtritme van de urineproductie (25). Reeds in de jaren 1950 werd geobserveerd dat enuresispatiënten een hogere nachtelijke urineproductie hadden dan controles (31). Deze bevinding werd later bevestigd door andere onderzoekers (30, 32, 33). De hypothese dat enuresis veroorzaakt wordt door een toegenomen nachtelijke urineproductie werd ondersteund door een experiment van Rasmussen et al. Enuresis-achtige episodes konden hierbij worden uitgelokt bij gezonde kinderen door de urineoutput te verhogen (34). Bij de nachtelijke polyurie hypothese moeten enkele bedenkingen worden gemaakt. Vooreerst werd door sommige onderzoekers geen verschil gevonden in de nachtelijke urineproductie tussen enuresispatiënten en controles en NP is niet bij alle bedplassers aanwezig (35, 36). Ten tweede wordt nachtelijke polyurie niet alleen waargenomen bij patiënten met NE. In een studie van Mattsson et al. naar de plasgewoonten van gezonde schoolkinderen bleek 12 % NP te hebben en 11,2 % vertoonde nycturie (23). Kawauchi et al. toonden aan dat kinderen zonder NE goed kunnen omgaan met een hoge nachtelijk urineoutput: na waterbelasting vertoonde 75% van de gezonde kinderen nycturie en de overige 25% werd s nachts niet wakker en bleef droog (37). Dit is in tegenstelling tot bevindingen van Rasmussen et al., waarbij gezonde kinderen wél enuresis-achtige episodes vertoonden na een waterbelasting (crf. Supra.) (34). Tenslotte verklaart de nachtelijke polyurie niet waarom de kinderen niet wakker worden bij een volle blaas (22). Wellicht spelen verschillende factoren een rol in het ontstaan van het deficiënt dag-nachtritme in urineproductie bij een subgroep van enuresispatiënten. Een aantal studies suggereren dat een defect in de secretie van vasopressine of een inadequate respons op dit hormoon leiden tot de hoge nachtelijke urineproductie bij deze subgroep (30, 38-41). Vasopressine wordt vrijgesteld uit de hypofyse bij een toestand van hypovolemie of hypernatriëmie (42). Bij kinderen is er normaliter s nachts een verhoogde afgifte van vasopressine (30). Dit hormoon komt in de bloedbaan terecht en bindt ter hoogte van de nier aan de vasopressine receptor type 2, gelegen in de basolaterale membraan van de hoofdcellen van de ducti colligens. Door deze binding worden aquaporine-2 (AQP-2) kanalen vanuit vesikels naar de apicale celmembraan verplaatst. Langs deze kanalen kan water de apicale celmembraan passeren. Daarna verlaat het water de cel via de aquaporine kanalen 3 en 4, gelegen in de basolaterale celmembraan. Urine wordt op die manier geconcentreerd door de werking van vasopressine. Als vasopressine verdwijnt ondergaan de aquaporine-2 kanalen endocytose, waardoor de apicale celmembraan opnieuw impermeabel wordt voor water (42). De Aarhusgroep beschreef als eerste de verlaagde nachtelijke concentraties van vasopressine bij enuresispatiënten (30, 38) en andere onderzoekers bevestigden deze bevinding (39, 40). Het defect in de vasopressine secretie zou leiden tot een toegenomen productie van minder geconcentreerde urine, die de nachtelijke blaascapaciteit overschrijdt (43). Deze observaties zijn de rationale voor de behandeling van NE met desmopressine, een vasopressine analoog (44). Verschillende studies konden 6

17 echter geen verschil aantonen in de plasmaconcentratie van vasopressine tussen enuresispatiënten en controles (45, 46). Deze contradictorische resultaten kunnen te wijten zijn aan de heterogeniteit van de bestudeerde enuresispopulatie (niet alle enuresispatiënten vertonen NP) en aan de moeilijke bepaling van vasopressine in plasma, door zijn korte halfwaardetijd en pulsatiele vrijstelling (45, 46). De bevindingen van een gedaalde urinaire concentratie van AQP-2 zijn in overeenstemming met de hypothese van NP door gedaalde nachtelijke concentraties van vasopressine (47, 48). De hoeveelheid AQP-2 in de urine is immers een goede maat voor de responsiviteit van de verzamelbuisjes voor vasopressine (49). Een vasopressine tekort veroorzaakt een toename van de excretie van vrij water, maar bij sommige enuresispatiënten wordt eerder een stijging van de excretie van osmotisch actieve stoffen en van elektrolyten waargenomen, hetgeen niet verklaard kan worden door de vasopressinedeficiëntiehypothese (50). Daarom werd gezocht naar andere factoren dan vasopressine die de NP bij sommige NE patiënten kunnen verklaren. Zo werd een gedaalde reabsorptie van osmotisch actieve substanties (met name natrium en magnesium) door Kuznetzova et al. vooropgesteld als een oorzakelijke factor voor de NP in een subgroep van enuresispatiënten (51, 52). Bij normale kinderen daalt de urinaire excretie van natrium en kalium gedurende de nacht. Rittig et al. zagen bij NE patiënten s nachts een toegenomen natriurie en kaliurie ondanks normale plasmawaarden van het atriaal natriuretisch peptide (ANP) (53). Ook Vurgun et al. konden een verhoogde nachtelijke natriurese en kaliurese vaststellen bij patiënten met NE (33, 54). Aceto et al. vonden een correlatie tussen de nachtelijke fractionele natriumexcretie en de nachtelijke diurese (55). Ook hypercalciurie werd in verband gebracht met de NP (47, 56, 57). Pace et al. beschreven als eerste dat sommige patiënten met NE absorptieve hypercalciurie vertoonden, en dat bij hen het bedplassen kon behandeld worden door een combinatie van een calciumarm dieet en desmopressine (57). Aceto et al. meldden dat een hoge nachtelijke calciurie significant gecorreleerd was met polyurie en lage vasopressine concentraties (58). Anderen vonden daarentegen geen verschil in urinair calcium excretie tussen controles en bedplassers (45, 59, 60). Een andere hypothese is dat de NP bij sommige enuresispatiënten het gevolg is van abnormaliteiten in de prostaglandinewerking -of concentratie (61). Prostaglandine E 2 (PGE 2 ) werkt de urine concentrerende eigenschap van vasopressine tegen en heeft natriuretische eigenschappen (62-65). Vasopressine stimuleert de productie van PGE 2, zodat een negatief feedback mechanisme ontstaat (66). Bij gezonde kinderen kon een circadiaan ritme in de urinaire PGE 2 concentratie aangetoond worden, met een nachtelijke concentratiedaling van 30% (25). Kamperis et al. bestudeerden de PGE 2 en natriumexcretie bij MNE patiënten resistent aan behandeling met desmopressine en bij controles. De MNE patiënten met NP vertoonden een toegenomen urinaire excretie van PGE 2 en een toegenomen 7

18 natriumexcretie, in vergelijking met de patiënten zonder NP en de controles (46). Kuznetzova et al. zagen geen verschil in de prostaglandine excretie tussen patiënten met NE en controles. De auteurs stellen dat de toegenomen nachtelijke diurese en natriurese bij NE geen gevolgen zijn van een toegenomen prostaglandinesecretie, maar wel van een overheersend effect van prostaglandines op de renale tubulaire cellen (61). De Guchtenaere et al. speculeerden dat een dysregulatie van prostaglandines -naast een effect op de diurese en natriurese- ook een weerslag kan hebben op de glomerulaire filtratie rate (GFR). In een vergelijkende studie van de GFR tussen MNE patiënten met desmopressine resistente NP en MNE patiënten zonder NP, konden zij een verlies waarnemen van het circadiaan ritme voor GFR bij de eerste groep (67). 4.2 Gestoorde blaasfunctie De functie van de blaas is urine opslaan tot deze uit het lichaam kan verwijderd worden op een fysiologisch en een sociaal gepast tijdstip. Om goed te functioneren moet de blaas tijdens de vullingsfase relaxeren en moet de blaasgrootte aangepast zijn om de mictie enkele uren te kunnen uitstellen (68, 69). Bij patiënten met NE zijn zowel reducties in de functionele blaascapaciteit als detrusoroveractiviteit beschreven (70) Te kleine blaas Het blaasvolume neemt toe naarmate een kind ouder wordt tot aan de puberteit. De verwachte blaascapaciteit voor leeftijd (Expected bladder capacity, EBC) kan worden geschat aan de hand van de formule van Hjälmås [30+ (leeftijd in jaren x 30 ml)] of de formule van Koff [(leeftijd in jaren + 2) x 30 ml] (71, 72). Deze formules zijn bruikbaar tot de leeftijd van 12 jaar, waarna de verwachte blaascapaciteit ongeveer 390 ml bedraagt (2). De blaascapaciteit, ingeschat d.m.v. het maximaal geplast volume (Maximal voided volume, MVV) uit een mictiedagboek, wordt door de ICCS als normaal beschouwd bij een MVV groter dan 70% van de EBC en als te klein bij een MVV kleiner dan 65% van de EBC (2). Verschillende studies vonden een gereduceerde blaascapaciteit bij patiënten met NE. Zo zag Starfield dat enuresispatiënten kleinere volumes plasten na waterbelasting dan hun niet in bed plassende broers of zussen (73). In een urodynamische studie toonden Yeung et al. aan dat blaasdysfunctie, waaronder een te kleine blaascapaciteit, frequent voorkomt bij kinderen met therapieresistente enuresis (70). Een reductie in het blaasvolume wordt, op basis van deze bevindingen, beschouwd als één van de pathogenetische mechanismen van NE. Deze reductie in de blaascapaciteit lijkt eerder functioneel te zijn dan anatomisch of structureel. Zo werden in een studie van Troup et al. bij enuresispatiënten normale blaascapaciteiten teruggevonden, wanneer gemeten onder algemene anesthesie (74). 8

19 Andere onderzoekers konden echter geen reductie van de blaascapaciteit aantonen bij patiënten met NE in vergelijking met controles. Wille et al. vergeleken het grootste geplaste volume van twee plassen na waterbelasting en ophouden tussen 13 kinderen met NE, 15 kinderen met een voorgeschiedenis van NE en 15 gezonde kinderen, maar vonden hierbij geen verschil tussen deze groepen (60). In een studie van Van Hoeck et al. werden in de dagkalenders kleinere MVV s voor leeftijd teruggevonden bij MNE in vergelijking met een controlepopulatie. Daarentegen werd geen verschil gevonden in de geplaste volumes na ophouden tussen beide populaties. De kleinere MVVwaarden in de dagkalenders bij MNE-patiënten zouden volgens de onderzoekers een gevolg zijn van het bedplassen, aangezien kinderen met NE geen grote ochtendvolumes genereren. Van Hoeck et al. stellen dat kleine MVV s voor leeftijd eerder een gevolg kunnen zijn dan de oorzaak van NE (75). In een prospectieve studie van Cayan et al. werd de blaascapaciteit, gemeten aan de hand van echografie op het moment van de sensatie van een volle blaas, vergeleken tussen kinderen met primaire NE en controles. Ook hier werden geen significante afwijkingen gevonden in de blaascapaciteiten van enuresispatiënten (76) Detrusor overactiviteit Bij normale kinderen neemt de blaascapaciteit toe tijdens de slaap (37). Kawauchi et al. zagen dat de nachtelijke blaascapaciteit bij gezonde kinderen 1,6 tot 2,1 maal groter was dan de blaascapaciteit overdag (37). Zo kan tijdens de slaap meer urine opgeslagen worden in de blaas. Een overactieve blaas (OAB) kan deze blaasopslagcapaciteit compromitteren. Een kind heeft een OAB wanneer het urgentie vertoont, al dan niet gepaard gaande met incontinentie diurna. Tijdens cystometrie vertonen kinderen met een OAB gewoonlijk een detrusoroveractiviteit (instabiele detrusorcontracties tijdens de vullingsfase. Kinderen met NE en een OAB worden door de ICCS gecategoriseerd als NMNE (2). In een Japanse epidemiologische studie vertoonde 40 % van de kinderen met NE symptomen passend bij een overactieve blaas (i.e. een toegenomen plasfrequentie en/of urge-incontinentie) (77). Detrusoroveractiviteit werd echter niet enkel waargenomen bij patiënten met NMNE. Een urodynamische studie van Yeung et al. bij patiënten met therapieresistente MNE toonde aan dat 35% van de bestudeerde populatie normale urodynamische bevindingen had overdag, maar s nachts een reductie in de blaascapaciteit en een detrusoroveractiviteit ontwikkelde. De overige 65 % van de therapieresistente MNE-patiënten vertoonde abnormale urodynamische bevindingen overdag en had een gereduceerde blaascapaciteit zowel overdag als s nachts (78). Een deficiëntie van signaalprocessen in de hersenstam, die zorgen voor een onderdrukking van blaascontracties gedurende de slaap, vormt een mogelijke verklaring voor het optreden van deze nachtelijke detrusoroveractiviteit bij patiënten met MNE (79). In andere studies werd aangetoond dat het volume van de blaas op het 9

20 moment van enuresis vaak lager is dan het MVV overdag, wat ook zou kunnen wijzen op blaasinstabiliteit gedurende de nacht (80, 81). 5. Dysfunctioneel plassen Dysfunctioneel plassen wordt gekenmerkt door een onderbroken uroflowmetrie t.g.v. intermittente contracties van de externe urethrale sfincter tijdens het plassen (2). Kinderen die bedplassen in de aanwezigheid of met voorgeschiedenis van dysfunctioneel plassen worden door de ICCS geclassificeerd als NMNE (2). Yeung et al. toonde aan dat kinderen met ernstige therapieresistente NE variërende types van blaasdysfunctie vertonen, waaronder dysfunctioneel plassen (70). 5.1 Capaciteit tot ontwaken Noch de hypothese van nachtelijke polyurie noch die van overactieve blaas verklaart waarom het kind niet wakker wordt bij een volle blaas (21). Bijgevolg werden verschillende onderzoeken verricht om een verklaring te vinden voor de verminderde wekbaarheid uit de slaap. Kinderen met NE worden door hun ouders vaak omschreven als diepe slapers (moeilijk te wekken uit de slaap) (82, 83). Wolfish et al. vergeleken de wekbaarheid tijdens de slaap tussen jongens met NE en normale controles. Na een auditieve stimulus trad arousal op bij ongeveer 40% van de controles maar slechts bij 9% van de jongens met enuresis (84). Verschillende onderzoekers gingen na of enuresis patiënten ook polysomnografische tekenen van een diepe slaap vertoonden. Deze polysomnografische studies vertonen tegenstrijdige resultaten. Hunsballe et al. vonden een toegenomen delta component bij adolescenten en volwassenen met PMNE in vergelijking met controles, wat een diepere slaap bij deze PMNE patiënten suggereert (85). Bader et al. konden daarentegen geen verschil in slaaparchitectuur aantonen tussen enuresispatiënten en controles (86). In een polysomnografische studie van Yeung et al. vertoonden enuresispatiënten meer arousalepisodes in vergelijking met controles. Tevens waren de slaapstadia 1 en 2 (oppervlakkige slaap) meer aanwezig bij enuresispatiënten dan bij controles. Yeung stelt dat de slaap bij enuresispatiënten continu wordt verstoord door signalen van een overactieve of volle blaas. Dit zou de drempel tot ontwaken paradoxaal verhogen, om zo een goede integriteit van de slaap te behouden (87). Een andere hypothese is dat deficiënte onderdrukkende signaalprocessen in de hersenstam leiden tot het onvermogen om mictie te onderdrukken tijdens de slaap. Ornitz et al. bestudeerden de prepulse inhibition of startle (PPI of startle) bij jongens met ADHD met of zonder NE. De PPI of startle is een neurologisch fenomeen waarbij een zwakkere prestimulus (prepulse) de reactie (startle response, 10

21 schrikreflex) van een organisme op een daaropvolgende sterkere stimulus (pulse) inhibeert. De pedunculopontiene nucleus medieert de inhibitie van de startle reflex. Deze kern ligt dicht bij het pontiene mictiecentrum, waarvan de laterale component de mictie onderdrukt (79). De ADHDpatiënten met NE bleken in het eerste experiment van Ornitz et al. een dysfunctionele PPI of startle te hebben (88). In een tweede studie van Ornitz et al. werd eveneens een significant lagere PPI of startle gezien bij jongens met ADHD en PNE i.v.m. normale controles en i.v.m. jongens met enkel ADHD (79). De deficiënte PPI en het onvermogen om de mictie te inhiberen tijdens de slaap zouden het gevolg zijn gemeenschappelijke stoornis in het pontiene tegmentum. Freitag et al. stelt dat een veralgemeend maturatiedefect van de hersenstam bij enuresispatiënten zowel leidt tot de verminderde wekbaarheid als tot het onvermogen om nachtelijke blaascontracties te onderdrukken (89). 6. Comorbiditeiten Kinderen die bedplassen hebben significant meer gedrags en psychologische problemen, en een lager zelfbeeld in vergelijking met controles (90, 91). Er wordt een verhoogde prevalentie van ADHD bij NE patiënten gezien. De prevalentiecijfers van ADHD bij patiënten met NE variëren echter naargelang de gebruikte concepten in de verschillende studies (92). Baeyens et al. toonde in een 2 jaar durende follow up studie aan dat kinderen met NE en ADHD een verhoogd risico hadden op het persisteren van het bedplassen in vergelijking met patiënten met NE zonder ADHD (93). In een minderheid van de gevallen ligt een onderliggende pathologie aan de basis van het enuresisprobleem. Aandoeningen die gepaard gaan met een toegenomen urineproductie (zoals diabetes mellitus en diabetes insipidus) kunnen aanleiding geven tot bedplassen. Ook urineweginfecties kunnen enuresis episodes en vooral urge-incontinentie veroorzaken. Dit geldt ook voor constipatie, waarbij vermoed wordt dat een overactieve detrusor ontstaat door de druk van volle rectum op de blaas. Bij een neurogene blaas en bij malformaties van de urinewegen kan bedplassen eveneens een symptoom zijn (22). Ten slotte kan enuresis ook optreden bij het obstructief slaapapnoesyndroom (OSAS). Verschillende studies toonden een verband aan tussen obstructieve slaap apnoe (OSA) en enuresis (94-96). In een recent onderzoek werd geen hogere prevalentie van NE teruggevonden bij patiënten met OSA in vergelijking met patiënten zonder OSA, maar meisjes met OSA vertoonden wel een toenemende prevalentie van enuresis naarmate de ernst van OSA toenam (97). Aangenomen wordt dat bij het OSAS nachtelijke polyurie optreedt door toegenomen secretie van het ANP in respons op een toegenomen negatieve intrathoracale druk (door de inspanning die moet geleverd worden om in te ademen met een gesloten luchtweg). Dit hormoon doet vervolgens de natriurese en water excretie toenemen (98). 11

22 7. Aanpassingsmechanismen Kinderen met een te kleine blaas hebben de neiging om overdag minder te gaan drinken. De totale vochtinname is bij deze patiënten vaak zo laag dat het dag-nachtritme van de diurese verloren gaat. Zowel overdag als s nachts wordt de maximale concentratiecapaciteit gebruikt om vochthomeostase te verkrijgen. De lage vochtinname kan leiden tot een onaangepaste lage osmotische excretie overdag, waardoor er s nachts ter hoogte van de nier een gestegen osmotische belasting is, wat een toegenomen nachtelijke diurese tot gevolg heeft (50, 99). 8. Diagnostische onderzoeken 8.1 Anamnese Een belangrijk onderdeel van de niet-invasieve screening is de anamnese. Een goede anamnese is de basis voor de evaluatie van een kind met NE. Volgens de definitie van het ICCS heeft een kind met MNE geen andere LUT symptomen (cfr supra), daarom moeten zeker al deze symptomen worden nagevraagd. Ook wordt de plasfrequentie op een normale dag nagevraagd. Tevens wordt ingegaan op het bedplassen zelf: hoe vaak treden de enuresis episodes op per nacht en per week, is het kind reeds een periode droog geweest en is er sprake van nycturie. Comorbiditeiten als constipatie en neuropsychiatrische aandoeningen worden nagevraagd. Verder wordt ook de voorgeschiedenis bij de ouders en de slaaphygiëne van het kind bevraagd. De voorgaande behandelingen en strategieën door de familie kunnen ook best nagevraagd worden (21). Het is belangrijk om de vragen vooral tot het kind te richten, omdat sommige vragen moeilijk door de ouders te beantwoorden zijn. De motivatie van het kind en de familie voor het aanpakken van de enuresis zijn belangrijke parameters voor het inschatten van het succes van een behandeling. Als er sprake is van secundaire NE moet een eventueel belangrijke gebeurtenis in het leven van het kind nagevraagd worden, die mede aan de oorzaak kan liggen van het heroptreden van de NE (100, 101). Alle standaardisaties worden gebaseerd op een vragenlijst, wat het evalueren van de NE gemakkelijker maakt (1). 8.2 Klinisch onderzoek Bij de primaire evaluatie van enuresis moet minstens een urine dipstick worden gebruikt waarmee men glucosurie en proteïnurie kan opsporen in de urine, om diabetes mellitus of een urineweginfectie uit te sluiten (21). Het lichaamsgewicht en de lengte worden best gemeten om groeiretardatie of een andere onderliggende oorzaak op te sporen. 12

23 Een uitgebreid klinisch onderzoek is vooral interessant bij kinderen waarbij men een secundaire oorzaak voor de enuresisklachten vermoedt, omdat het onderzoek bij kinderen met monosymptomatische enuresis meestal normaal is. Alarmsymptomen in de anamnese zoals een zwakke urinestraal, urineweginfecties in de voorgeschiedenis of continue incontinentie, wekken het vermoeden op van NMNE of van een secundaire oorzaak van NE. Een klinisch onderzoek bestaat dan uit een palpatie van het abdomen en het opsporen van neuropathie. Genitale inspectie wordt ook aangeraden. Rectaal onderzoek kan worden uitgevoerd bij een vermoeden van constipatie (4). 8.3 Blaasfunctieonderzoeken Blaasdagboek Belangrijke informatie over de blaasfunctie kan verkregen worden aan de hand van een blaasdagboek. Het dagboekje kan gegevens uit de anamnese objectiveren, levert prognostische informatie en kan kinderen met NMNE, kinderen die extra evaluatie vereisen en families met een slechte compliance opsporen (21). De ICCS raadt het gebruik van een dagboek voor de evaluatie van een kind met NE dan ook sterk aan. Onderstaande tabel geeft aan welke data volgens de ICCS niet mogen ontbreken in een blaasdagboek. Data Minimale Informatie uit geregistreerde data registratieduur Mictie: tijdstip en volume 2 dagen Mictiefrequentie, MVV, gemiddelde geplaste volume, urine output overdag (indien geen incontinentie), 24-uurs urine output (als geen enuresis of als de enuresis volumes worden gemeten) Vochtinname: tijdstip en volume 2 dagen 24-uurs vochtinname Vochtinnamepatroon Enuresis episodes 7 nachten Ernst van het bedplassen Enuresis volume (kan bepaald 7 nachten Aan of afwezigheid van NP worden d.m.v. luierweging)* Incontinentie diurna 7 dagen Incontinentie frequentie Andere LUT-symptomen 7 dagen Frequentie van LUT-symptomen Defecatie: tijdstip 7 dagen Defecatiefrequentie Encopresis: tijdstip 7 dagen Encopresis ernst * niet nodig als geen evaluatie van de urinaire output vereist Tabel 1 - Blaasdagboek: Data die geregistreerd moeten worden volgens de ICCS richtlijnen en informatie die uit deze data kan verkregen worden. Aan de hand van informatie uit Néveus et al., 2010, p. 443 (21) en uit Néveus et al., 2006, p (2). 13

24 Wanneer uit de luierwegingen blijkt dat nachtelijke polyurie aanwezig is, zal een behandeling met desmopressine waarschijnlijk succesvol zijn (32). Een slecht ingevuld dagboekje kan wijzen op gebrekkige compliance. In dit geval kunnen problemen verwacht worden met therapieën die veel inzet van de patiënt en het gezin vereisen (zoals urotherapie, alarmtherapie) Niet-invasief urodynamisch onderzoek: uroflowmetrie Bij een uroflowmetrie wordt de urinaire stroom tijdens het plassen elektronisch geregistreerd (102). Een uroflowmetrie met meting van het residu na mictie wordt door de ICCS aangeraden bij de initiële evaluatie van een patiënt met NE wanneer er LUT-symptomen zijn overdag of wanneer deze niet uitgesloten kunnen worden (4). Een uroflowmetrie moet afgenomen worden bij een volle blaas en daarom is het van belang om het kind goed te hydrateren. Het onderzoek moet minstens 2 keer worden herhaald in dezelfde omstandigheden. Onderstaande tabel geeft weer welke informatie verkregen kan worden aan de hand van een uroflowmetrie. Data Informatie over Vorm van de curve: Mictiepatroon: Klokvormige curve Normale urinaire flowcurve Plateauvormige curve Obstructieve mictie Staccato curve Dysfunctionele mictie Onderbroken curve Persmictie Maximale flowsnelheid (Qmax) Blaasoutflow (waarbij Qmax is gedaald bij een obstructie van de outflow) Residuele urine: Minder dan 5 ml Volledigheid van de blaaslediging: Volledige blaaslediging Tussen 5 ml en 20 ml Mogelijk een onvolledige blaaslediging Meer dan 20 ml bij herhaalde metingen Onvolledige blaaslediging Geplast volume + residueel volume Functioneel blaasvolume Tabel 2 - Uroflowmetrie en residubepaling: data en informatie uit deze onderzoeken. Tabel opgesteld aan de hand van informatie uit Néveus et al., 2006, p (2) Maximale blaasvolumemeting Het kind wordt hierbij gevraagd om gedurende 1 dag zoveel mogelijk te drinken en om zolang mogelijk te wachten om te gaan plassen. Voor elke mictie wordt het urinevolume opgevangen in een 14

25 maatbeker, en het tijdstip en het geplaste volume worden bijgehouden in een tabel. In het PUNC van het UZ Gent behoort een maximale blaasvolumemeting tot de screeningsonderzoeken bij NE (26). In het standaardisatiedocument van de ICCS staat dit onderzoek echter niet vermeld (21) Invasief urodynamisch onderzoek Een invasief urodynamisch onderzoek wordt uitgevoerd om de functie van de lagere urinewegen (blaas, urethra en bekkenbodem) te beoordelen. Verschillende aspecten van de vullings- en ledigingsfase van blaas worden hierbij onderzocht (2). Vanwege het invasief karakter (er wordt een katheter in de blaas gebracht) wordt aanbevolen het onderzoek enkel uit te voeren als het resultaat de behandelingsstrategie zal beïnvloeden. Vooraleer wordt overgegaan tot een invasieve urodynamische studie, moet nagegaan worden of de studie nieuwe informatie zal opleveren, die niet verkregen kan worden door andere niet-invasieve onderzoeken (103). Een vermoeden van neurogene detrusorsfincterdysfunctie, obstructie, genito-urinaire abnormaliteiten of niet-neurogene detrusorsfincterdysfunctie of de aanwezigheid van een significant residu na mictie bij niet-invasief onderzoek kunnen indicaties zijn voor een invasief urodynamisch onderzoek ( ). In deze gevallen kan a.d.h.v. de uitkomst van de urodynamische studie het verdere therapeutisch beleid bepaald worden. Het dient echter benadrukt te worden dat er geen vergelijkende studies zijn die betere behandelingsuitkomsten aantonen na urodynamische studies (106, 107). De ICI-CDT ( International Consulation on Incontinence Committee on Dynamic Testing ) raadt urodynamische studies daarom enkel aan bij kinderen met therapieresistente enuresis en/of wanneer invasieve behandelingen gepland worden (106). Het urodynamisch onderzoek wordt onderverdeeld in een vullingsfase en in een ledigingsfase. De vullingsfase start wanneer de blaas wordt gevuld en eindigt wanneer de patiënt begint te plassen. De blaas kan gevuld worden op natuurlijke wijze of op retrograde wijze (via een suprapubische of transurethrale katheter). Bij retrograde vulling wordt een fysiologische oplossing of een radio-opake oplossing gebruikt. Tijdens de vullingscystometrie wordt de druk gemeten in de blaas. Een druksensor wordt via een transurethrale katheter tot in de blaas geplaatst om de intravesicale druk te meten, een andere druksensor wordt vaginaal of rectaal geplaatst om de intra-abdominale druk te bepalen. Als men de abdominale druk aftrekt van de intravesicale druk verkrijgt men een idee van de drukken veroorzaakt door detrusorcontracties. (103). De ledigingscystometrie start wanneer het signaal wordt gegeven aan de patiënt om te plassen. De patiënt plast in een flowmeter en tegelijk worden de drukken gemeten. 15

26 Tijdens het hele onderzoek kan de urethrafunctie worden bepaald door EMG van de bekkenbodemspieren met behulp van huidelektroden of door de druk te meten ter hoogte van de urethrale sfincter (2). Termen vullingsfase Verduidelijking Blaassensatie Tijdens de vullingsfase worden oudere kinderen en adolescenten gevraagd naar de blaassensaties (normaal, toegenomen, gereduceerd, afwezig). Dit is moeilijk te beoordelen bij jonge kinderen. Detrusoractiviteit In het ICCS standaardisatierapport wordt elke detrusoractiviteit tijdens de vullingsfase als pathologisch beschouwd (2). Detrusorcontracties kunnen tijdens de vullingsfase echter ook uitgelokt worden, bijvoorbeeld door te snelle vulling (103). Blaascompliantie De compliantie van de blaas wordt bepaald door de verandering in volume te delen door de verandering in druk tijdens de vullingsfase (ÄV/ÄP). Dit is een maat voor de opslagfunctie van de blaas (108). Blaascapaciteit Het volume van de blaas waarbij het kind begint te plassen. Het volume kan berekend worden door het geplaste volume op te tellen bij het residuele volume (103). Urethrafunctie De urethrafunctie kan normaal zijn (tijdens de vulling blijft de urethra dicht, en net voor de mictie opent de urethra) of abnormaal (er is lekkage van urine zonder dat detrusorcontracties aanwezig zijn). Tabel 3 - Termen die de blaasfunctie en de urethrafunctie beschrijven tijdens de vullingsfase van het urodynamisch onderzoek. 8.4 Manieren om nachtelijke polyurie op te sporen Luierweging Aan de ouders wordt gevraagd om in het plasdagboekje te noteren hoeveel de natte luier weegt en hoeveel de ochtendplas bedraagt. Indien men het gewicht van een droge luier aftrekt van de natte luier en dit optelt bij de ochtendplas, heeft men een goed beeld van de urineproductie tijdens de nacht. Indien dit volume groter is dan 130% van de verwachte blaascapaciteit kan men spreken van nachtelijke polyurie(21) uurs urineconcentratieprofiel Dag en nacht worden elk over 4 gelijke perioden verdeeld. Aan de ouders wordt gevraagd om op het einde van elke periode een urinecollectie te doen. Hiervan wordt het volume bepaald en genoteerd. De collecties worden naar het labo opgestuurd voor verder onderzoek. Het labo bepaalt het volume, de osmolariteit, en het creatininegehalte. Aan de hand van het creatinine kan men nagaan of de collectie 16

27 juist is afgenomen aangezien creatinine een constante is (21). Er is nachtelijke polyurie indien de som van de 4 nachtelijke volumes groter is dan 130% van de verwachte blaascapaciteit. 9. Evaluatie en behandeling Aangezien bedplassen niet steeds spontaan verdwijnt naarmate het kind opgroeit en aangezien bedplassen een belangrijke psychologische impact heeft op het kind, is een behandeling obligaat (21). Om het therapeutisch beleid bij een kind met NE uit te stippelen moet bepaald worden of het kind MNE dan wel NMNE heeft (109). Dit kan door middel van een uitgebreide niet-invasieve screening. De ICCS raadt voor de primaire evaluatie van een kind met NE een niet-invasieve screening aan welke bestaat uit een anamnese, een klinisch onderzoek, een urineanalyse en een blaasdagboek (21). Comorbiditeiten, welke potentiële oorzaken van therapieresistentie zijn, moeten bij de diagnostische oppuntstelling opgespoord worden. Wanneer aanwezig moeten deze eerst aangepakt worden vooraleer het bedplassen wordt behandeld (21, 110). Tevens dient een onderscheid gemaakt te worden tussen diurese-afhankelijke enuresis (waarbij kinderen bedplassen als gevolg van een excessieve nachtelijke urineproductie en een verminderde wekbaarheid uit de slaap) en detrusor-afhankelijke enuresis (waarbij kinderen bedplassen als gevolg van een nachtelijke detrusoroveractiviteit en een verminderde wekbaarheid uit de slaap) (111). Een behandeling met desmopressine zal meestal effectief zijn bij diurese-afhankelijke enuresis maar niet bij detrusor-afhankelijke enuresis (68). Figuur 2 - Flowchart voor evaluatie en behandeling bij patiënten met NE, voorgesteld door experten. Overgenomen en aangepast van Vande Walle et al., 2012 (110). Eerst en vooral moet informatie gegeven worden omtrent de pathogenese, de prevalentie, de prognose en de therapie van NE. Vervolgens kunnen levensstijladviezen worden meegegeven aan het kind en de 17

28 ouders. Er kan worden aangeraden om voor bedtijd te gaan plassen, om natrium- of calciumrijk eten te vermijden in de namiddag en s avonds en om weinig te drinken voor het slapengaan: dit zijn manieren om de nachtelijke urineproductie te verminderen. Er kan geadviseerd worden om overdag op regelmatige tijdstippen te gaan plassen en een goede toilethouding kan aan het kind worden geleerd. Verder is het belangrijk om de ouders en het kind te motiveren, aangezien de behandeling soms lang kan duren (met perioden van herval) en stresserend kan zijn. Bovenstaande adviezen en maatregelen worden door de ICCS aangeraden (experten opinie), maar zijn niet op evidentie gebaseerd (112). Wanneer uit de screeningsonderzoeken blijkt dat het kind MNE heeft zijn er twee eerstelijnsbehandelingen beschikbaar: desmopressine en de plaswekker. De voorkeur gaat uit naar desmopressine bij patiënten met NP (kan opgespoord worden d.m.v. luierweging) en een normale blaasreservoirfunctie of wanneer weinig compliance wordt verwacht bij de alarmtherapie (21). De plaswekker wordt verkozen bij kleine blaasvolumes (kan opgespoord worden a.d.h.v. het maximaal geplast volume uit het dagboekje) en bij afwezigheid van NP (detrusorafhankelijke enuresis) en bij gemotiveerde families (110, 111). Hoewel er evidentie bestaat dat het MVV en de aanwezigheid van NP van voorspellende waarde kunnen zijn voor de behandelingsuitkomst, zijn er geen gerandomiseerde studies die aantonen dat bovenstaande behandelingsstrategie, gebaseerd op het meten van de nachtelijke urineproductie van en het MVV, resulteert in betere therapieresultaten (110). De aanpak van NMNE is complexer. Experten zijn het erover eens dat de LUT-symptomen overdag aangepakt moeten worden, vooraleer het bedplassen wordt behandeld. De behandelingen gebruikt bij NMNE zijn weinig op evidentie gebaseerd. Therapieresistentie komt vaak voor bij kinderen met NMNE en zij komen vaak in aanmerking voor off-label medicatie. Deze kinderen worden daarom best doorverwezen naar een referentiecentrum (110). Een overactieve blaas, gekenmerkt door het symptoom urgentie, is een frequente onderliggende oorzaak van NMNE. Deze kinderen kunnen baat hebben bij een laasvolumetraining/blaasrehabilitatie (110). Bij een overactieve blaas als oorzaak van het bedplassen kan, bij resistentie voor de alarmtherapie en desmopressine, een anticholinergicum opgestart worden al dan niet in combinatie met desmopressine (21, 100). Bij kinderen met NE en symptomen overdag kan door een specialist een combinatie van desmopressine en een anticholinergicum worden opgestart (112). In de derde lijn kunnen kinderen die geen respons vertonen op alle bovenstaande therapieën door een arts, gespecialiseerd in therapieresistente enuresis, behandeld worden met het tricyclische antidepressivum imipramine (112). 18

29 10. Moeilijk onderscheid tussen MNE en NMNE Het onderscheid tussen MNE patiënten en NMNE patiënten is niet steeds eenvoudig vast te stellen(4). Er bestaat immers een grijze zone tussen MNE en NMNE. Na grondig onderzoek blijken veel kinderen, van wie verondersteld werd dat ze MNE hadden, toch NMNE te hebben. Zo komen bijvoorbeeld LUT-symptomen soms pas na herhaalde bevraging aan het licht (21). Het is mogelijk dat LUT-symptomen (voornamelijk urgentie) bij sommige kinderen met NE en een OAB gemaskeerd worden, door een beperkte vochtinname overdag (110). Daarenboven vertonen sommige MNE patiënten een normale blaasfunctie overdag, terwijl er s nachts sprake is van blaasoveractiviteit(21). Dit geeft aan dat het onderscheid tussen MNE en NMNE niet altijd eenvoudig te maken is en toont tevens het belang aan van een goede vragenlijst voor het differentiëren tussen beiden groepen. In dit werk wordt hier verder op in gegaan. 11. Belang van niet-invasieve screening Niet-invasieve screening is een methode om patiënten met NE op een efficiënte en rationele manier in te delen naar pathologie en om een juiste behandeling op te starten. Deze niet-invasieve screening bestaat uit de anamnese, het klinisch onderzoek en de dagboekjes (cfr supra). Er wordt hier nu dieper ingegaan op de anamnese omdat dit het onderwerp is van dit werk, de bespreking van de andere onderdelen kwam reeds eerder aan bod. Bij de anamnese wordt eerst het probleem van bedplassen verder geëxploreerd, namelijk hoe ernstig is het bedplassen en welke last ondervinden het kind en zijn omgeving ervan. Daarna kan worden gedifferentieerd tussen MNE en NMNE. Tenslotte wordt er, zowel bij MNE als bij NMNE, een verdere opdeling gemaakt naar de meest waarschijnlijke onderliggende pathologie wat van groot belang is bij het opstellen van het behandelingsplan. Verschillende aspecten uit een anamnese kunnen belangrijk zijn voor de aanpak en prognose van de NE. Hierboven werden reeds verschillende aspecten die in de anamnese opgenomen worden vermeld. Hierbij worden nogmaals hun belang en de consequenties op het verdere verloop van de enuresis weergegeven. Zo is het bijvoorbeeld belangrijk om te weten hoe storend het bedplassen is voor het kind en het gezin. De motivatie van het kind en de familie is nodig voor een succesvolle behandeling. Als een kind het bedplassen niet als storend ervaart, zal het niet geneigd zijn veel inspanningen te leveren naar de therapie toe. Bij dergelijke kinderen kan het dan ook aangewezen zijn de behandeling nog even uit te stellen. Het aantal natte nachten per week wordt bevraagd om een idee te krijgen van de prognose, 19

30 hoe meer natte nachten, hoe slechter de prognose. Het staat buiten kijf dat de LUT-symptomen bevraagd worden om MNE van NMNE te onderscheiden en al een eventuele onderliggende pathologie op te sporen. Zo wijzen specifieke symptomen als urgentie en meer dan 8 keer plassen per dag op een overactieve blaas en de symptomen ophouding en onderbroken mictie op dysfunctioneel plassen. Ook de comorbiditeiten worden als belangrijk beschouwd. Constipatie bijvoorbeeld, wordt best aangepakt voor men start met de behandeling van NE, omdat het de kans op een succesvolle behandeling van de NE verlaagt (21). Encopresis wordt vaak opgelost met de aanpak van constipatie. Psychiatrische problemen (vooral ADHD) moeten worden nagevraagd omdat ze een andere aanpak van de NE kunnen vergen en vaak tegelijk behandeld moeten worden. Het nagaan van het drinkgedrag van het kind is belangrijk om diabetes insipidus of een onderliggende nieraandoening op te sporen. Bij een kind dat zeer weinig drinkt, kunnen de symptomen van een OAB ook verborgen blijven voor de onderzoeker. Bij een kind dat zeer veel drinkt moet opgelet worden met het opstarten van desmopressine omdat het ernstige bijwerkingen kan veroorzaken indien het gecombineerd wordt met grote volumes vochtinname (21). Een onderscheid maken tussen primaire en secundaire enuresis is belangrijk omdat bij secundaire NE er vaker psychosomatische stoornissen aan de basis liggen van het heroptreden van het bedplassen en men zich hierop moet concentreren of deze tenminste in rekening moet brengen. Een vraag over het familiaal voorkomen van enuresis kan in de anamnese worden opgenomen omdat NE genetisch bepaald kan zijn (cfr supra). Verder worden in de anamnese nog een aantal algemene persoons- en omgevingsfactoren van het kind opgenomen. Deze manier van screenen van kinderen met NE is redelijk tijdsintensief, maar geeft dadelijk een objectief beeld van het probleem en richting aan de behandeling. Door deze aanpak worden onnodige (en misschien invasieve) onderzoeken vermeden, wat gunstig is voor het comfort en het welzijn van het kind maar tevens voor het kostenplaatje. Deze manier van screenen zou moeten leiden tot een gestandaardiseerde aanpak van NE en een vlottere doorverwijzing mogelijk moeten maken. Bovendien kan het de zorgverlener meer houvast bieden en zou het moeten leiden tot een betere aanpak en therapierespons in het algemeen. Het is namelijk de bedoeling om symptomen te behandelen en niet bijvoorbeeld urodynamische bevindingen(113). De niet-invasieve screening moet makkelijk uit te voeren zijn en er moet een duidelijk protocol bestaan voor elke aanpak. Hiervoor zijn de laatste jaren een aantal standaardisaties gepubliceerd (21, 110). Deze manier van screenen en de eventuele voordelen die er aan verbonden zijn, worden best nog verder onderzocht. In dit werk wordt vooral het subtyperen met behulp van een screeningsvragenlijst verder onder de loep genomen, omdat elke standaardisatie zijn onderverdeling maakt op basis van dergelijke vragenlijst. Momenteel zijn er veel verschillende vragenlijsten in gebruik, vaak heeft zelfs elk centrum zijn eigen vragenlijst. Het ICCS stelt daarom een gestandaardiseerde vragenlijst voor, waarin de belangrijkste vragen (en de consequenties van de antwoorden) zijn opgenomen. Het hoeft geen betoog dat het 20

31 gebruik van een nationaal of internationaal gestandaardiseerde vragenlijst zal bijdragen tot het vlotter en accurater diagnosticeren en behandelen van patiënten met enuresis. In dit werk werd gebruik gemaakt van de lange PUNC-team vragenlijst van het UZ Gent en een korte, op het ICCS gebaseerde, shortlist. De lange vragenlijst bevat een zeer uitgebreide anamnese (de topics die bevraagd worden in deze vragenlijst zijn: nachtelijk urineverlies, enuresis/incontinentie diurna, mictie- en drinkpatroon, zindelijkheidstraining, algemene hygiëne, de psyche, persoonlijke voorgeschiedenis, familiale enuresis, familiale voorgeschiedenis, reeds aanvullende onderzoeken, toegepaste methode voor de aanpak van het probleem, klinisch onderzoek, aanvullende onderzoekingen). De korte vragenlijst bevat 15 vragen en de topics bedplassen, blaassymptomen, infecties, stoelgang, drinkgedrag en psychologie. Beiden vragenlijsten worden in de bijlage ingevoegd. In de literatuur zijn reeds een aantal vragenlijsten onderzocht. In een studie van De Gennaro et al. werd een screeningsvragenlijst voor het opsporen van LUT-symptomen van het International Consultation on Incontinence Questionnaire Committee onderzocht op specificiteit en sensitiviteit. Ze vonden hierbij een sensitiviteit van 89% voor de vragenlijst voor de kinderen en 91% bij een vragenlijst ingevuld door de ouders. De specificiteit was hierbij respectievelijk 76% en 73,5% voor de kindervragenlijst en de vragenlijst voor de ouders. De 345 vragenlijsten werden vergeleken met nietinvasieve onderzoeken (anamnese, klinisch onderzoek, blaasdagboek, uroflowmetrie met echografisch onderzoek voor RV) uitgevoerd in 3 Europese pediatrische centra door artsen (114). In de studie van Akbal et al. in 2005 (115) werden 86 kinderen met symptomen van (diurne of nocturne) incontinentie of met klachten van de LUT vergeleken met een controlegroep van 265 kinderen voor wat betreft hun resultaten op een screeningsvragenlijst naar dysfunctional voiding and incontinence symptoms. Men vroeg naar LUT symptomen overdag, symptomen gedurende de nacht, plasgewoontes, kenmerken van de stoelgang en levenskwaliteit. De kinderen waren tussen 4 en 10 jaar oud en de vragenlijst was gebaseerd op de vragenlijst gebruikt door van Gool et al. voor de International Reflux Study in Children (116). In deze studie vond men voor de gebruikte vragenlijst een specificiteit en sensitiviteit van 90%. In deze vragenlijst werden dezelfde LUT-symptomen bevraagd als deze voorgesteld door het ICCS (2), met uitzondering van infrequency. In de vragenlijst van Akbal et al. werd er enkel een onderscheid gemaakt tussen kinderen die tussen 1 en 7 keer per dag plassen en kinderen die meer dan 7 keer per dag urineren (115). Uit deze 2 studies lijkt naar voor de te komen dat de gebruikte vragenlijsten wel accurate screeningsmethoden zijn voor LUT symptomen, maar er is nog discussie over de normaalwaarden voor de verschillende vragen naar LUT-symptomen. Zo beschrijft de studie van Dogan et al. uit 2008 dat 25% van de 212 lagereschoolkinderen in hun studie minder dan 4 keer en meer dan 7 keer per dag naar het toilet gaat (113). Ook is er geen gestandaardiseerde vragenlijst, die internationaal (of nationaal) gebruikt wordt. Er kan ook de vraag worden gesteld of een screeningsvragenlijst wel adequaat kan ingevuld worden door het kind en zijn familie. Dit onderzoek 21

32 gebeurde reeds door Sureshkumar et al. waarbij het voorkomen van LUT-symptomen vergeleken werd tussen vragenlijst ingevuld door de ouders en onderzoek door de arts (117). 12. De nieuwe definitie van het ICCS Omdat bleek dat blaasfunctiestoornissen minder goed reageren op desmopressine en de plaswekker en omdat LUT-symptomen apart behandeld moeten worden van de NE, paste het ICCS in 2006 zijn definitie van MNE aan. Hieraan gingen verschillende onderzoeken en inzichten vooraf, onder andere voor wat betreft de pathofysiologie van MNE die, weliswaar met enige overlapping, verschilt van de NMNE. Deze standaardisatie van de terminologie door het ICCS in 2006 moest leiden tot meer duidelijkheid rond het probleem, moest het uitwisselen van gegevens vereenvoudigen en het vergelijken van onderzoeken mogelijk maken (2). De oude definitie van het ICCS (1) definieerde monosymptomatische enuresis nocturna als het hebben van nachtelijke continentieproblemen zonder incontinentie overdag. In de definitie van het ICCS van 2006 werden een aantal componenten toegevoegd aan de oude definitie. Zo vereist monosymptomatische enuresis nocturna (MNE) niet enkel de afwezigheid van incontinentie overdag maar ook de afwezigheid van vaak geassocieerde symptomen van de onderste urinaire tractus (LUT) en er mag geen sprake zijn van een voorgeschiedenis van blaasdysfunctie. Bij de aanwezigheid van deze LUT- symptomen wordt een onderliggende blaasdysfunctiestoornis vermoed en wordt de patiënt als niet-monosymptomatisch beschouwd. 13. DSM-IV DSM-IV, de Diagnostical and Statistical Manual of Mental Disorders, is een handleiding voor het diagnosticeren van psychiatrische aandoeningen. In deze handleiding zijn ook criteria voor het diagnosticeren van enuresis nocturna opgenomen. De definitie in de DSM-IV omschrijft NEals bedplassen bij een kind ouder dan 5 jaar met een frequentie van minimum 2 nachten per week, zonder neurologische stoornissen of de aanwezigheid van een substantie die de enuresis als direct fysiologisch effect kan veroorzaken (bijvoorbeeld diuretica)(118). Omdat deze definitie in veel studies omtrent NE wordt gebruikt, werd zij ook in dit werk opgenomen en besproken naast de 2 definities van het ICCS. Deze definitie wordt doorgaans gebruikt om bij een algemene populatie het onderscheid te maken tussen kinderen met NE en kinderen zonder NE. In een studie van Butler et al. worden kinderen die voldoen aan de DSM-IV definitie beschouwd als kinderen met NE, kinderen die minder frequent bedplassen worden als patiënten met infrequent bedwetting (IB) beschouwd (119). 22

33 14. Gebruik van de definities in de literatuur Als de literatuur wordt bekeken omtrent deze topic, zijn er verschillende studies te vinden, die gebruik maken van andere methoden voor het opdelen in MNE en NMNE. De prevalentiecijfers voor MNE en NMNE in de diverse studiepopulaties zijn dan ook zeer verschillend. Over het algemeen wordt wel gezien dat sinds 2006 niet meer zomaar de oude ICCS definitie wordt gebruikt, maar dat er meestal LUT-symptomen worden toegevoegd aan de definities. Toch verschillen de studies dan nog steeds in het aantal LUT-symptomen dat wordt gebruikt voor het definiëren van NMNE en welke normaalwaarden gebruikt worden, bijvoorbeeld voor frequency of frequenter dan gemiddeld plassen per dag. In de literatuur wordt wel gezien dat er duidelijk minder kinderen monosymptomatisch zijn, naarmate men meer aanleunt bij de ICCSnieuw. Hierbij worden een aantal studies als voorbeeld gegeven. Onderzoeken die gebruik maakten van de oude definitie hebben hoge prevalentiecijfers voor MNE. Zo werd bijvoorbeeld in de studie van Gür et al. in 2004, 86% van hun NE populatie als monosymptomatisch beschouwd op basis van de ICCSoud (120). Bij een studie van Bower et al uit 1996 in Australië werden zelfs 96% van de kinderen als monosymptomatisch beschouwd met behulp van de oude definitie (121). In een studie van Butler et al. 2005, werden 1260 (15,5% van de volledige ALSPAC sample) kinderen van 7,5 jaar oud met NE uit de ALSPAC sample verder ingedeeld op basis van de DSM-IV en ICCSoud. In deze studie was 21,11% van de NE kinderen nietmonosymptomatisch en dus 78,89% had MNE (122). In een studie van Yeung et al. uit 2004 wordt aangetroffen dat 81,6% van patiënten met NE monosymptomatisch waren. Deze studie werd echter wel uitgevoerd bij volwassen (8). Deze 4 studies gebeurde bij onderzoek naar NE in een normale populatie. Als de literatuur van de periode rond 2006 wordt bekeken, wordt er een soort overgangsperiode gevonden, waarin auteurs enkele LUT-symptomen toevoegen aan de definitie voor NMNE, maar nog niet al deze symptomen die in de ICCS standaardisatie van 2006 zijn opgenomen. Hierbij werd gezien dat het aantal kinderen met MNE langzaam verschoof naar meer met NMNE. Een studie in 2004 van Chandra et al. onderzocht 675 patiënten met NE of LUT-symptomen overdag (Minimum 5 keer per week, de volgende symptomen, zonder dat er een UWI aanwezig is: urgency, urge incontinence, pelvic withholding maneuvers of postpone voiding en urinary hesitancy ). Hiervan waren 200 of 29,6% monosymptomatisch, 329 hadden NE met LUT-symptomen en 146 kinderen hadden enkel LUT-symptomen overdag. Van de patiënten met NE (529 kinderen) had dan 37,8% MNE en 62,2% NMNE (123). In de studie van Kwak et al. in 2008 werden een totaal van 108 kinderen met NE ingedeeld volgens MNE en NMNE op basis van 3 LUT-symptomen (namelijk frequency, daytime incontinence (met of zonder urgentie) en voiding postponement ), hierbij 23

34 werden op basis van alleen de vragenlijst 89,9% van de kinderen als niet-monosymptomatisch beschouwd en slechts 10,1% had hier MNE (124). In de studie van Sureshkumar et al. in 2010, waarin kinderen werden ingedeeld op basis van MNE en NMNE met de vragen urgency en daytime incontinence werd gezien dat nog slechts 31% van de populatie als monosymptomatisch kon worden beschouwd met behulp van een vragenlijst, die door de ouders werd ingevuld en zelfs slechts 12% was monosymptomatisch wanneer de arts een uitgebreide anamnese en klinisch onderzoek afnam (117). Toch werd deze verschuiving niet in alle studies zo duidelijk aan het licht gebracht. Bijvoorbeeld in en studie van Butler et al. uit 2006 waarin een populatie 7,5-jarige kinderen uit de ALSPACsurvey eerst wordt ingedeeld op basis van de DSM-IV criteria. Daarna werden de 194 kinderen met NE verder ingedeeld in MNE en NMNE met behulp van 2 LUT-symptomen, frequency ( 10 keer per dag) en urgency. 68,5% van de kinderen had hier MNE en 31,5% NMNE(125). Butler et al. in 2008 deden een studie naar het voorkomen van MNE en NMNE bij onfrequent bedplassen (IB) (<2 keer per week volgens DSM-IV) en bij NE volgens de DSM-IV (minimum 2 nachten per week). Hierbij werden kinderen uit de ALSPAC sample onderzocht voor symptomen van bedplassen. Er werd gevonden dat in de NE groep kinderen op een leeftijd van 54 en 78 maanden (respectievelijk 4,5 en 6,5 jaar) 35% niet-monosymptomatisch was en bij de oudere kinderen (115 maanden of 9,5 jaar) kon alleen bij de jongens nog zo n hoog percentage van NMNE gevonden worden en waren dus meer kinderen monosymptomatisch. Bij de kinderen met IB was een zeer laag percentage nietmonosymptomatisch. In deze studie werd het onderscheid tussen MNE en NMNE gemaakt op basis van incontinentie overdag en de symptomen urgency en frequency ( 10 keer plassen per dag) (119). Het verschil met de vorige studies en de resultaten gevonden in deze studies ligt waarschijnlijk in de manier van bevragen van de LUT-symptomen. In de studie van Butler et al. 2006, werd eigenlijk alleen het symptoom urgentie bevraagd (aan de hand van de vraag of het kind needed to dash to the toilet ), omdat slechts zeer weinig kinderen 10 keer per dag plasten. In de ICCSnieuw wordt de limiet op 8 toiletbezoeken per dag gelegd (2). Het is dan ook logisch dat de prevalenties voor MNE en NMNE dichter bij die van de ICCSoud liggen dan bij de ICCSnieuw. In de studie van Rawashdeh et al. in 2002 werden de symptomen frequency, urgency, dysuria en squatting toevoegd aan de oude definitie van het ICCS voor de screening van NE. Ze maakten hierbij een onderscheid tussen patiënten met MNE (74,1%), patiënten met NE en incontinentie overdag (16.4% ICCSoud) en tenslotte patiënten met de bevraagde LUT-symptomen (9,6%). In deze studie voldeed dus 74.1% van de kinderen aan de definitie monosymptomatisch enuresis ( op basis van de 4 bevraagde symptomen en incontinentie diurna) terwijl 83.6% van de enuresispatiënten aan de ICCSoud voor MNE zouden voldoen. Rawashdeh et al. deden een retrospectieve studie bij NE kinderen die reeds onderverdeeld waren in een database van een tertiair centrum. Hierin waren 298 enuresispatiënten, tussen 7 en 16 jaar opgenomen (126). De manier waarop de kinderen werden ingedeeld in deze studie is niet geheel duidelijk, waardoor het moeilijk is om de resultaten te vergelijken met andere studies. Voor een goede 24

35 vergelijking van verschillende studies is transparantie naar de manier waarop LUT-symptomen nagevraagd werden immers noodzakelijk. In een studie van Fonseca et al. van 2009 werd de nieuwe ICCS definitie toegepast voor het differentiëren tussen MNE en NMNE. Ze deden onderzoek bij 296 kinderen uit Rio de Janeiro tussen 5 en 18 jaar. In deze groep had ongeveer 10% NE. Van de totale populatie kinderen had 1,3% MNE en 8,8% NMNE. Wanneer dit omgerekend werd voor de kinderen met een probleem van bedplassen in deze populatie was ongeveer 12% van de NE populatie monosymptomatisch en 88% nietmonosymptomatisch. Deze studie werd uitgevoerd in een wijk (low income urban community in Rio de Janeiro) in Brazilië of (127). Andere studies uit Brazilië toonden ook al een lagere prevalentie voor MNE aan, tegenover andere studies. Toch is het niet echt te verklaren waarom in deze studie nog eens de helft minder MNE voorkomt dan in onze studie. 15. Onderzoeksvraag In deze studie kan er in principe gesproken worden van drie verschillende onderzoeksvragen. Een eerste vraag is hoe een populatie zich laat opsplitsen in subtypes naargelang de oude en nieuwe ICCS definities gebruikt worden. Met andere woorden: hoeveel patiënten werden vroeger als monosymptomatische beschouwd, die volgens de nieuwe definitie niet- monosymptomatisch zijn. Deze vraag beantwoordt eveneens indirect aan de vraag hoe de observaties/conclusies van de literatuur van voor de 2006 definitie geëxtrapoleerd kunnen worden naar de huidige literatuur, met de huidige definitie. Een tweede onderzoeksvraag heeft betrekking op de geldigheid van de DSM-IV criteria voor het subtyperen van enuresis patiënten en hoe deze zich verhouden ten opzichte van de ICCS definities. Tot slot rijst de vraag naar de validiteit van de vragenlijst als een instrument voor de screening. Meer specifiek kan de vraag worden gesteld of de op ICCS gebaseerde shortlist, op zich, voldoende gevoelig is om niet-monosymptomatische van monosymptomatische enuresis te onderscheiden en dit in vergelijking met een uitgebreide vragenlijst. 25

36 METHODOLOGIE 1. Dataverwerving 1.1 Selectie De data werden verzameld door middel van een retrospectieve analyse van de gegevens van kinderen die gezien werden op de dienst kindernefrologie in het UZ Gent tussen 1997 en Het gaat hier om een tertiair centrum waar kinderen met enuresis nocturna, met of zonder blaasfunctiestoornissen, naar doorverwezen worden vanuit andere centra. De patiënten werden opgezocht in het elektronisch patiëntendossier van het ziekenhuis (EPD). Na een eerste screening voor bedplassen werden 398 kinderen in de studie opgenomen. Van deze kinderen werden de volgende gegevens gebruikt voor de verschillende onderzoeken: de screeningsvragenlijst van het PUNC-enuresis-team van het UZ Gent, eventueel informatie uit de doktersverslagen, de plas- en drankkalender, de maximale blaasvolumemeting, de uroflowmetrie, het urodynamisch onderzoek en het 24-uursconcentratieprofiel. Enkel de gegevens uit de screeningsvragenlijst zijn gebruikt voor deze studie. De gegevens werden eerst ingevoerd in Excel waarna een verdere selectie gebeurde van de kinderen voor dit onderzoek. Van sommige kinderen was de screeningsvragenlijst niet ingevuld of niet terug te vinden, deze kinderen werden niet in de studie opgenomen. Omwille van het belang van leeftijd in de verschillende definities werden de kinderen 4 jaar niet verder opgenomen in de studie (1, 2, 118). Het criterium was dat de kinderen minstens 5 jaar moesten worden in het volgende jaar. Kinderen met diabetes insipidus en neurologisch lijden werden eveneens niet opgenomen in de studie. Na deze selectie bleven er nog 324 kinderen over voor het onderzoek. Deze studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité. 1.2 Gegevens uit de vragenlijst De vragenlijst van het PUNC-enuresis-team van het UZ Gent steunt op de definitie van het ICCS uit 2006 om een onderscheid te maken tussen MNE en NMNE. Deze vragenlijst bestaat uit 9 pagina s met 80 vragen. De volgende gegevens werden uit de lange vragenlijst verzameld: geboortedatum, datum eerste consult, gewicht, lengte, bedplassen, aantal natte nachten per week, urinaire incontinentie, gemiddelde dagelijkse mictiefrequentie, 3 keer per dag plassen, 8x per dag urineren, urgentie, ophouding, persen, onderbroken mictie, urineweginfecties in de voorgeschiedenis, ruggenmergletsels, constipatie, encopresis, problemen van ADHD, ADD of autisme, psychomotore handicap, leerstoornissen, gemiddeld volume drank per dag, soort drank dat kind drinkt, drinken na 26

37 17-18u, s nachts opstaan om te drinken en primaire of secundaire enuresis. Hierin zitten alle vragen die relevant zijn voor de definities, met nog een paar extra vragen die belangrijk leken op basis van inzichten verworven uit de literatuur. In de kortere vragenlijst, opgenomen in het informatieboekje Bedplassen (128, 129), worden 8 blaassymptomen (ongelukjes overdag, plasfrequentie, acute aandrang, persen, plassen in meerdere tijden, uropathie), infecties in de voorgeschiedenis, constipatie en encopresis, drinkgedrag en psychologische problemen nagevraagd. Deze vragen komen ook allemaal in de lange vragenlijst voor, waardoor het onnodig was om deze apart in de studie op te nemen. Enkel het LUT-symptoom ophouding werd niet opgenomen in deze korte vragenlijst en wel in de lange. Verder werd er nog bijkomende informatie, die mogelijk interessant was voor het onderzoek, uit het algemene patiëntendossier en de verslagen van de artsen gehaald. Hierbij ging het om de datum van afbouwen van de behandeling, herval na therapie en therapieresistentie. Om het einde van de therapie te bepalen werden 3 maanden bijgeteld na de aanvang van de afbouw van de behandeling, gebaseerd op de gemiddelde duur van afbouw van medicatie in het UZ Gent. 2. Standaardprocedure PUNC voor de evaluatie van enuresispatiënten In het Universitair Ziekenhuis Gent kunnen kinderen met NE terecht bij het Pediatrisch Uro- Nefrologisch Centrum (PUNC). Tijdens het eerste consult wordt een uitgebreide anamnese afgenomen met behulp van een screeningsvragenlijst. Bij deze eerste consultatie worden tevens een klinisch onderzoek en een urine analyse verricht. Daarna krijgen het kind en de ouders huiswerk mee voor de daaropvolgende 14 dagen. In die 2 weken houdt het kind een dag- en een weekkalender bij, wordt gedurende 1 dag een maximale blaasvolumemeting uitgevoerd en bepaalt men het 24-uurs urinaire concentratieprofiel. In de dagkalender wordt voor 2x 24u de totale vochtinname, het aantal plasjes en het volume er van alsook het aantal ongelukjes bijgehouden. Dit kan gedurende 2 school-en/of 2 vakantiedagen. In de weekkalender wordt voor elke nacht de urineproductie bijgehouden en noteert men of er enuresis- of nycturie-episoden optraden. Tevens wordt er genoteerd of het kind stoelgang heeft gemaakt. Het boekje Bedplassen (129) waar deze kalenders in staan, wordt meegeven. Dit boekje bevat tevens beknopt alle informatie rond enuresis nocturna, (zie bijlage). Na deze 2 observatieweken volgt er een tweede consult bij de arts, waarbij de verkregen informatie van deze 2 weken wordt overlopen. Bij dit consult wordt eveneens een uroflowmetrie (3x) afgenomen. Een invasief urodynamisch onderzoek wordt enkel uitgevoerd bij een vermoeden van obstructieve pathologie (bij een obstructief plaspatroon en/of bij een residu bij uroflowmetrie) of bij therapieresistentie. 27

38 Figuur 3 - Standaardprocedure voor de evaluatie van kinderen met NE in het PUNC 3. Gegevensverwerking Voor de gegevensverwerking en voor de statistische analyse werden de data vanuit het Excelbestand overgezet naar het softwarepakket SPSS, versie Definities In deze verhandeling worden 3 definities voor het definiëren van enuresis nocturna in beschouwing genomen. Volgens de oude definitie van het ICCS (1) wordt monosymptomatische enuresis nocturna gedefinieerd als het hebben van nachtelijke continentieproblemen, zonder incontinentie overdag. De nieuwe definitie voor MNE van het ICCS uit 2006 vereist niet enkel deze afwezigheid van incontinentie overdag, maar ook de afwezigheid van diverse vaak geassocieerde symptomen van de onderste urinaire tractus (LUT) en er mag geen sprake zijn van een voorgeschiedenis van blaasdysfunctie (2). De DSM-IV definitie voor enuresis nocturna omvat het plassen in bed, met een frequentie van minstens 2 keer per week bij kinderen ouder dan 5 jaar, waarbij geen congenitale of verworven afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel werden vastgesteld en er geen sprake is van een direct fysiologisch effect van een substantie (zoals het gebruik van diuretica) (118). Voor een goed begrip van dit werk wordt voortaan naar de eerste ICCS definitie verwezen als de ICCSoud, naar de definitie van 2006 als de ICCSnieuw en naar de definitie van de DSM-IV als de DSM-IV. Vooreerst werd er een onderverdeling gemaakt tussen monosymptomatische en nietmonosymptomatische NE zowel op basis van ICCSoud als op ICCSnieuw. En verder werden ook de kinderen onderscheiden die voldeden aan de definitie van enuresis nocturna volgens de DSM-IV 28