VERBAND TUSSEN SLAAPPATROON EN DAG- NACHTRITME VAN NIERFUNCTIE BIJ KINDEREN MET THERAPIERESISTENTE ENURESIS

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar VERBAND TUSSEN SLAAPPATROON EN DAG- NACHTRITME VAN NIERFUNCTIE BIJ KINDEREN MET THERAPIERESISTENTE ENURESIS Nele HERTEGONNE Promotor: Prof. Dr. J. Vande Walle Co-promotor: Dr. K. Dhondt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar VERBAND TUSSEN SLAAPPATROON EN DAG- NACHTRITME VAN NIERFUNCTIE BIJ KINDEREN MET THERAPIERESISTENTE ENURESIS Nele HERTEGONNE Promotor: Prof. Dr. J. Vande Walle Co-promotor: Dr. K. Dhondt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum: Nele Hertegonne Prof. Dr. Johan Vande Walle

5 VOORWOORD Bij de start van deze masterproef, was mijn kennis omtrent enuresis zeer beperkt. Het onderwerp interesseerde me echter wel, vooral omdat ik kinderen ken die met dit probleem te maken hebben. Het onderwerp is taboe maar vele kinderen hebben er toch mee te kampen. Na 2 jaar intensief werken aan deze masterproef, is mijn kennis omtrent enuresis al heel wat uitgebreid, met deze scriptie als resultaat. Alleen zou me dit echter niet gelukt zijn. Daarom wil ik ook enkele mensen bedanken. Eerst en vooral wil ik Prof. Dr. J. Vande Walle bedanken voor alle hulp bij het schrijven van deze masterproef. Hij bracht me de kennis bij die nodig was om dit tot een goed einde te brengen. Dit was niet alleen kennis omtrent enuresis maar ook kennis die deze masterproef overstijgt. Ook wil ik Dr. K. Dhondt en Dr. K. Hertegonne bedanken om me wegwijs te maken in de wondere wereld van het slaaponderzoek. Prof. G. Van Maele was steeds bereid om me te helpen met alle mogelijke problemen inzake statistiek en daarvoor wil ik hem hartelijk bedanken. Het secretariaat pediatrie verdient ook zeker een bedanking, met in het bijzonder Mevr. Marleen Janssens. Zij zorgde er steeds voor dat we zo snel mogelijk een afspraak hadden met Prof. Dr. J. Vande Walle en hielp ons ook zoveel ze kon met het opzoeken en terughangen van dossiers. Daarnaast wil ik zeker Lien Dossche en Laure Nuytemans bedanken. Vooral het eerste jaar hebben we zeer intensief samen gewerkt om alle data te verzamelen. Ondanks het feit dat onze wegen na het eerste jaar grotendeels scheidden, kon ik ook bij de statistische verwerking en de afwerking van de masterproef op hun hulp rekenen. Daarnaast waren ze ook een zeer grote emotionele steun. Als het eens wat minder ging, kon ik steeds bij hen terecht. Voor het nalezen van mijn tekst en het corrigeren van de fouten wil ik graag mijn mama, mijn zus Ellen en mijn nicht Anneleen bedanken. Zij hebben er mede voor gezorgd dat ik mijn masterproef tot een goed einde kon brengen. Daarnaast wil ik mijn ouders, broer en zussen en ook mijn vriend bedanken, voor de steun die ze me, niet alleen nu, maar al die jaren hebben gegeven. Het is dankzij hen dat ik nu zo ver sta. Bedankt! Nele Hertegonne

6 INHOUDSTAFEL 1. ABSTRACT INLEIDING Terminologie Epidemiologie Pathofysiologie Diagnostische onderzoeken Anamnese Fysisch onderzoek Het mictiedagboek Urine dipstick Andere onderzoeken Therapie Algemene maatregelen Farmacologische behandeling Niet-farmacologische behandeling Algemene therapeutische aanpak Concomitante aandoeningen Nachtelijke polyurie Detrusor overactiviteit en/of gedaalde blaascapaciteit Rol van slaap in de pathogenese van enuresis Polysomnografie Hypothesen omtrent mogelijke oorzaken van het onderdrukt ontwaken Effect van desmopressine op de slaap Invloed van enuresis op de slaap Therapiemogelijkheden Onderzoeksvraag METHODOLOGIE Database enuresispatiënten algemeen Dataverzameling Dataverwerking in Excel exclusie patiënten Database enuresispatiënten met slaapstudie... 21

7 Dataverzameling Dataverwerking in Excel Statistische verwerking RESULTATEN Beschrijving studiepopulatie Verschillen tussen MNE en NMNE wat betreft verschillende nierfunctieparameters Is er een dag-nachtritme voor diurese en is er een verschil tussen beide groepen? Natrium- en osmotische uitscheiding tijdens de nacht Verband tussen slaappatroon en nierfunctie Is er een verband tussen de PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters? Is er een verband tussen de arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters? DISCUSSIE Doel van deze studie Normalisatie Slaapparameters Gestoord of niet? Correlatie met diverse nierfunctieparameters Besluit Nachtelijke diurese Nachtelijke natrium- en osmotische uitscheiding Kenmerken studiepopulatie MNE NMNE Beschrijvende parameters Nierfunctieparameters Slaapparameters Dag-nachtritme Besluit Toekomst REFERENTIELIJST... 43

8 LIJST VAN DE FIGUREN Figuur 1 - Gewichtsverdeling (kg) binnen de studiepopulatie Figuur 2 - Vergelijking studiepopulatie en referentiepopulatie wat betreft PLMS index Figuur 3 - Vergelijking studiepopulatie en referentiepopulatie wat betreft arousal awakenings Figuur 4 - Relatie tussen maximale plasvolume (ml) en nachtelijk diurese (ml) (MNE - NMNE) Figuur 5 - Relatie tussen maximale plasvolume / EBC (%) en nachtelijk diurese / EBC (%) (MNE - NMNE) Figuur 6 - Verschil in natrium excretie (mmol/min) tussen MNE en NMNE op de verschillende tijdstippen Figuur 7 - Verschil in dag-nachtritme tussen de groep met NMNE en MNE Figuur 8 - Verband tussen de nachtelijke natriumuitscheiding (mmol) en de nachtelijke diurese (ml) 30 Figuur 9 - Verband tussen de nachtelijke osmotische uitscheiding (mosm) en de nachtelijke diurese (ml) Figuur 10 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke natriumuitscheiding (% van totale natriumuitscheiding) Figuur 11 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke osmotische uitscheiding (% van totale osmotische uitscheiding) Figuur 12 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke diurese (ml) in de groep met MNE Figuur 13 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke natriumuitscheiding (% van totale natriumuitscheiding) in de groep met MNE Figuur 14 - Verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke diurese (ml) Figuur 15 - Verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke osmotische uitscheiding (% van totale osmotische uitscheiding) Figuur 16 - Verband tussen de arousal awakenings en de totale diurese (ml) in de groep met MNE Figuur 17 - Verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke diurese in de groep met MNE... 35

9 LIJST VAN DE TABELLEN Tabel 1 - Beschrijvende parameters studiepopulatie: gemiddelde (SD) ; range [min;max] Tabel 2 - P-waarden voor verschil in nierfunctieparameters tussen MNE en NMNE Tabel 3 Verband tussen PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de volledige studiepopulatie: significantie van de correlatie, correlatiecoëfficient, significantie van de lineaire regressie en r² Tabel 4 Verband tussen PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met MNE: significantie van de correlatie, correlatiecoëfficiënt, significantie van de lineaire regressie en r² Tabel 5 Verband tussen PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met NMNE: significantie van de correlatie en correlatiecoëfficiënt Tabel 6 Verband tussen arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de volledige studiepopulatie: significantie correlatie, correlatiecoëfficiënt, significantie lineaire regressie en r² Tabel 7 - Verband tussen arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met MNE: significantie correlatie, correlatiecoëfficiënt, significantie lineaire regressie en r² Tabel 8 - Verband tussen arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met NMNE: significantie correlatie en correlatiecoëfficiënt... 36

10 AFKORTINGEN ADHD AQP BMI EBC EEG EMG EOG ICCS IQ LM MNE NMNE NREM-slaap PLMS PPI RAS REM-slaap Attention Deficit Hyperactivity Disorder Aquaporine Body Mass Index Expected Bladder Capacity Electroencefalografie Electromyografie Electro-oculografie International Children s Continence Society Intelligentiequotiënt Limb movement Monosymptomatische enuresis (Monosymptomatic Nocturnal Enuresis) Niet-monosymptomatische enuresis (Nonmonosymptomatic Nocturnal Enuresis) Non-Rapid Eye Movement slaap Periodic Limb Movements in Sleep PrePulse Inhibition Reticulair Activatie Systeem Rapid Eye Movement slaap

11 1. ABSTRACT Inleiding: Heden ten dage neemt men aan dat er 3 pathogenetische factoren zijn binnen enuresis nocturna of bedplassen, namelijk: nachtelijke polyurie, detrusor overactiviteit en/of kleine nachtelijke blaascapaciteit en een verminderde wekbaarheid. Gedurende vele jaren werd aangenomen dat deze verminderde wekbaarheid te wijten was aan een te diepe slaap. De laatste jaren zijn er echter veel studies uitgevoerd die deze theorie van diepe slaap weerleggen. Recent werd zelfs aangetoond dat kinderen met enuresis een te oppervlakkige, gefragmenteerde slaap zouden hebben. In deze masterproef werd nagegaan of er slaapstoornissen zijn bij kinderen, gevolgd in een tertiair centrum, met therapieresistente enuresis en hoofdzakelijk nachtelijke polyurie. Methodologie: Een retrospectieve studie werd gedaan bij kinderen met therapieresistente enuresis nocturna, gevolgd in een tertiair centrum, die een slaapstudie hadden ondergaan. Deze gegevens omvatten de leeftijd van het kind, de aan- of afwezigheid van incontinentie diurna of andere tekenen van blaasdysfunctie, gewicht en lengte, een blaasvolumemeting, uroflows, een 24-uursconcentratieprofiel en parameters uit de polysomnografie. Resultaten: De studiepopulatie bestaat uit 44 patiënten (32 jongens 12 meisjes) tussen 5 en 17 jaar, met hoofdzakelijk nachtelijke polyurie. De groep met monosymptomatisch enuresis (MNE) en deze met niet-monosymptomatische enuresis (NMNE) vertonen geen opvallende verschillen wat betreft nierfunctieparameters. Er wordt een duidelijk dag-nachtritme voor diurese waargenomen. De studiepopulatie heeft significant gestoorde waarden wat betreft de onderzochte slaapparameters, in vergelijking met de referentiepopulatie. Er is ook een duidelijke correlatie tussen de slaapparameters en enkele nierfunctieparameters (diurese, natriumuitscheiding en osmotische uitscheiding). Voor enkele verbanden is een lineaire regressie terug te vinden. Na indeling in MNE en NMNE, worden enkel significante correlaties teruggevonden bij de groep met MNE. Ook wordt een verband gevonden tussen de nachtelijke diurese en nachtelijke natrium- en osmotische uitscheiding. Discussie: Deze studie bevestigt de beperkte gegevens die reeds voorhanden zijn wat betreft de rol van slaapstoornissen bij kinderen met enuresis. Er is een duidelijk gestoord slaappatroon en een hoge frequentie aan slaapstoornissen bij de onderzochte studiepopulatie. Voorlopig kan men nog niet spreken van een causaal verband, men kan enkel spreken van een comorbiditeit. 1

12 2. INLEIDING 2.1. Terminologie Er is altijd veel onduidelijkheid geweest omtrent de terminologie gehanteerd bij de (dys)functie van de lage urineweg bij kinderen. Er is eenduidigheid nodig, voor de clinicus maar vooral voor de wetenschappelijke setting. Om dit op te lossen, werd door een multidisciplinaire groep in 1998 voor de eerste keer de ICCS definities gepubliceerd. 1 In 2006 werden aanpassingen gemaakt op basis van enkele nieuw verkregen inzichten. De definities in deze masterproef zijn dan ook conform de standaarden aangeraden door het ICCS in Enuresis (nocturna) of bedplassen wordt gedefinieerd als intermittente incontinentie tijdens het slapen. Er is dus een oncontroleerbare lekkage van urine (=incontinentie) in beperkte hoeveelheden gedurende de nacht. Dit is onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van begeleidende symptomen overdag. Deze definitie is enkel toepasbaar op kinderen vanaf de leeftijd van 5 jaar. Voor deze leeftijd is urineverlies s nachts niet pathologisch. Op 5-jarige leeftijd wordt een kind echter geacht droog te zijn s nachts. 2 Men heeft aanwijzingen dat kinderen met enuresis, die begeleidende symptomen van lagere urinaire tractus dysfunctie vertonen, op vele vlakken (klinisch, therapeutisch en pathogenetisch) verschillen van enuresispatiënten die deze concomitante symptomen niet vertonen. 2-3 Deze symptomen zijn: incontinentie overdag, gestegen of gedaalde plasfrequentie, urgentie, een zwakke plasstraal, ophoudmaneuvers, aarzeling, genitale pijn of pijn aan de lage urinewegen, nadruppelen, onderbroken plassen, een gevoel van onvolledige lediging en persen. Op basis hiervan wordt een onderscheid gemaakt tussen monosymptomatische en niet-monosymptomatische enuresis. 2 Monosymptomatische enuresis (MNE) is enuresis bij kinderen zonder aanwezigheid van deze symptomen en zonder een voorgeschiedenis van blaasdysfunctie. Wanneer deze symptomen of voorgeschiedenis wel aanwezig zijn, spreken we van niet-monosymptomatische enuresis (NMNE). 2 Enuresis kan ook onderverdeeld worden in primaire en secundaire enuresis. Er wordt gesproken van primaire enuresis wanneer het kind nooit langer dan 6 maand droog geweest is. Wanneer hier wel sprake van is, spreken we van secundaire enuresis. 2, 4 2

13 2.2. Epidemiologie Enuresis is een belangrijk probleem. De prevalentiecijfers variëren maar in de meeste studies bekomt men een prevalentie van 5 10% van de kinderen in de lagere school (±7 jaar oud). Bij de volwassenen zouden er nog 0,5 1% zijn die regelmatig s nachts urine verliezen. 5-8 Het merendeel van de patiënten met enuresis geneest spontaan naarmate ze ouder worden. Toch blijft een significant deel van de patiënten bedplassen. 9 Kinderen die op oudere leeftijd nog bedplassen, zijn meestal de kinderen die op jongere leeftijd reeds een ernstige vorm van enuresis hadden. Daaruit kunnen we besluiten dat de kans op spontane resolutie veel kleiner is bij kinderen die (bijna) elke nacht bedwateren of overdag symptomen vertonen, dan degene die slechts sporadisch een probleem hebben Op oudere leeftijd is het bedplassen over het algemeen ernstiger met meer symptomen overdag. Ook wordt er zelden nog afname gezien van de prevalentie na de leeftijd van 10 jaar Er zijn geen belangrijke culturele, raciale of geografische verschillen in de prevalentie van enuresis nocturna. 5-6, 8 Er is wel een belangrijk sekseverschil: MNE komt meer voor bij jongens terwijl incontinentie overdag meer voorkomt bij meisjes Pathofysiologie De oorzaak van enuresis is een mismatch tussen de nachtelijke blaascapaciteit en de hoeveelheid urine die geproduceerd wordt tijdens de slaap, in associatie met een gelijktijdig falen van het wakker worden 6, 8, 15 in antwoord op een gevoel van een volle blaas. Heden ten dage neemt men dan ook aan dat er 3 mogelijke pathogenetische factoren zijn: nachtelijke polyurie 16, detrusor overactiviteit en/of gedaalde nachtelijke blaascapaciteit 17 en verminderde wekbaarheid 18 6, 8,. Deze oorzaken sluiten elkaar niet uit: dit betekent dat ze samen kunnen voorkomen. 14 Verder in deze masterproef wordt dieper ingegaan op deze factoren, en vooral op de invloed van slaapstoornissen. Vroeger dacht men dat enuresis een psychogene of geestelijke aandoening was. Men heeft nu bewezen dat dit niet zo is

14 Erfelijkheid speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van enuresis. De meest voorkomende vorm van transmissie is autosomaal dominante overerving met hoge penetrantie. Ook polygene, autosomaal recessieve en autosomaal dominante overerving met lage penetrantie zijn transmissievormen die voorkomen bij enuresis. 19 Ondertussen zijn al verschillende gen-loci gedetecteerd die een fout zouden bevatten bij kinderen met enuresis: genen op chromosoom 4 20, 8 21, 12 22, en Men weet nu dat fenotype en genotype niet aan elkaar gelinkt zijn. Verschillende genen kunnen dezelfde soort enuresis geven terwijl hetzelfde gen verschillende types van enuresis nocturna kan geven. 19 Daarnaast spelen ook omgevingsfactoren een belangrijke rol in het tot uiting komen van enuresis Diagnostische onderzoeken Hier wordt nadruk gelegd op de evaluatie die moet gebeuren als het kind voor de eerste keer op consultatie komt met de klacht bedplassen Anamnese Een goede anamnese is onontbeerlijk en kan vaak reeds MNE van NMNE onderscheiden. Dit gebeurt aan de hand van het navragen van uitgesproken urgentie, frequent of infrequent plassen, incontinentie overdag en andere symptomen van lage urineweg dysfunctie. Ook worden er meer vragen gesteld over het bedplassen op zich. Zo kan men uitmaken of er sprake is van een primaire of secundaire enuresis en kan de ernst van het bedplassen worden ingeschat. Daarnaast dienen stoelgangproblemen en snurken nagevraagd te worden aangezien er een relatie bestaat tussen enuresis en stoelgangproblemen en enuresis en bovenste luchtwegobstructie. Het bevragen van de vochtinname, de aan- of afwezigheid van significante psychiatrische comorbiditeiten, de voorgeschiedenis van de patiënt en de reeds geprobeerde behandelingen is ook belangrijk. 25 Vanwege de invloed van genetica, dient eveneens een familiale anamnese afgenomen te worden. 14 Aangezien het afnemen van een goede anamnese bij een kind niet makkelijk is en veel tijd in beslag neemt, is er in België een boekje op de markt gebracht met informatie over enuresis. Het boekje wordt bij de eerste consultatie aan de ouders meegegeven en bevat informatie gericht naar de ouders evenals informatie speciaal voor het kind. Ook bevat het een vragenlijst en een mictiedagboek met plasvolumes. Dit moet allemaal ingevuld worden en wordt dan op de volgende consultatie besproken. (Tijdschrift van de Belgische Kinderarts 2010 accepted) 4

15 Fysisch onderzoek Bij het kind met MNE zijn er meestal geen abnormaliteiten en is fysisch onderzoek minder belangrijk. Bij NMNE is dit echter heel belangrijk. Het kan een structureel probleem aan het licht brengen en omvat zowel een onderzoek naar neurologische stoornissen (onderzoek van de rug voor spina bifida occulta, ), een urogenitaal onderzoek als een gastro-intestinaal onderzoek (rectaal onderzoek, ) Het mictiedagboek Dit kan een goede hulp zijn als de ouders niet alle vragen in de anamnese kunnen beantwoorden. 8 Het ideale dagboek bevat informatie over de vochtinname (patroon en hoeveelheid) en de plasfrequentie en hoeveelheid (elk plasje afzonderlijk en over de gehele dag) van minstens 2 dagen. Incontinentie overdag, slaaptijd, nocturia episodes en het geplaste volume, enuresis en verandering in luiergewicht plus de ochtendplas, andere blaasgerelateerde symptomen en stoelgangspatroon moeten voor minstens 1 week genoteerd worden. 25 Dit kan ons meer informatie geven over de plasfrequentie, de maximale blaascapaciteit en het gemiddelde geplaste volume Urine dipstick Ook dit wordt bij het eerste consult uitgevoerd. Hiermee kan de glucosurie gemeten worden en diabetes mellitus worden uitgesloten. Proteïnurie in verschillende stalen moet doen denken aan een nierziekte Andere onderzoeken Uroflow en echografie, maximale blaasvolumemeting en een 24-uurs concentratieprofiel worden niet in eerste lijn uitgevoerd. 25 Deze worden verder in de methodologie besproken. In de eerste lijn worden ook geen invasieve urodynamische onderzoeken gedaan Therapie De behandeling van enuresis moet aangepast worden naargelang het type aangezien er een verschil is tussen deze groepen wat betreft behandelingsrespons. Elke groep heeft zijn specifieke therapieën waarop goed gereageerd wordt. 3 Men kan kinderen met enuresis over het algemeen indelen in 2 groepen 14 : 1) kinderen met diurese-dependente enuresis: deze kinderen bedplassen als gevolg van een te hoge urineproductie s nachts en een verminderde wekbaarheid. 2) kinderen met detrusor-dependente enuresis: deze kinderen bedplassen door een te kleine functionele blaascapaciteit of oncontroleerbare detrusorcontracties en een verminderde wekbaarheid. 5

16 Ook de combinatie van beide kan voorkomen. De eerste groep reageert meestal op desmopressine, het merendeel van de 2 de groep behoort tot de non-responders Algemene maatregelen Vooraleer op het medische spoor te springen, zijn er nog een aantal algemene maatregelen die reeds effect kunnen hebben. Uitleg geven over wat enuresis nu juist is, educatie, is hier belangrijk. Een patiënt die weet wat de aandoening inhoudt, zal meer in de therapie geloven met een betere compliantie en outcome als gevolg. 8 Ook zal dit het kind en de ouders duidelijk maken dat het bedplassen niet de schuld is van één van hen. 25 Ook belangrijk is dat het kind gemotiveerd is. De behandeling van enuresis kan immers veel tijd in beslag nemen. Ze moeten er de energie en tijd willen insteken. Is deze motivatie er niet, dan is er veel 8, 26 kans op falen van de therapie. Daarnaast zijn een regelmatig mictiepatroon, het vermijden van te veel eten en drinken voor het slapengaan, een avondmaal met weinig zout en calcium 27 en het legen van de blaas voor het 8, 25 slapengaan, ook enkele maatregelen die enigszins verbetering kunnen geven. 8, 25 In geval van constipatie/encopresis kan het behandelen van dit probleem al een oplossing bieden Farmacologische behandeling Antidiuretische therapie De standaard antidiuretische therapie is desmopressine. Dit is een vasopressine-analoog en vermindert de urineproductie met als gevolg dat de blaas minder snel vult. 14 Het werkt vooral bij kinderen die een probleem hebben met het circadiaan ritme van vasopressine, m.a.w. een groot deel van de patiënten met nachtelijke polyurie. 28 Kinderen met detrusor-dependente enuresis reageren over het algemeen bijna niet op desmopressine. 8 Desmopressine is, naast imipramine, de enige medicatie met een graad A evidentie. 29 Verschillende studies tonen nog additionele effecten van desmopressine op enuresis zoals een effect op de detrusorspier 30, effect op de arousal en op de functies van het centraal zenuwstelsel 31, Desmopressine-therapie kent weinig bijwerkingen indien er niet meer gedronken wordt na het innemen van de medicatie. 32 Indien dit wel gebeurt, is de kans op hyponatriëmie groter. 33 Er zijn verschillende toedieningsmogelijkheden waarvan nu vooral de orale vorm gebruikt wordt Antimuscarine geneesmiddelen Deze medicatie, met oxybutynine chloride als standaard 34, is vooral effectief als behandeling van incontinentie overdag veroorzaakt door detrusor hyperactiviteit aangezien het voor een relaxatie van de gladde spiercellen zorgt en een anticholinerg effect heeft. 35 Maar ook monosymptomatische 6

17 17, 36 enuresis nocturna kan gepaard gaan met detrusor overactiviteit, weliswaar enkel s nachts. Patiënten die niet reageren op desmopressine, gaan vaak goed reageren op deze medicatie Oxybutynine kent wel veel bijwerkingen (droge mond, constipatie, flushing, UWI ) die het gebruik ervan beperken. 40 Tolterodine is een alternatief met minder bijwerkingen maar is nog niet toegelaten als medicatie bij kinderen. Tricyclische antidepressiva zijn enkel geïndiceerd bij kinderen die niet reageren op standaardtherapie (desmopressine/alarm) en wordt dus enkel gebruikt in tertiaire centra Tricyclische antidepressiva Deze werken in op het centraal zenuwstelsel door het blokkeren van de synaptische alfa-receptoren die zorgen voor de re-uptake van noradrenaline en serotonine in de neuronen. Het verlengt dus het effect van voorgenoemde neuronen. Het effect van de medicatie op enuresis zou echter niet te wijten zijn aan dit antidepressief effect. Enkel imipramine scheen gebruikt te kunnen worden bij enuresis. 43 Het heeft, net als desmopressine, een graad A evidentie. 44 Wel is gebleken dat de meeste kinderen hervallen na het stoppen van de behandeling. 45 Waarom deze medicatie ook werkt bij enuresis, is onduidelijk. Er zijn verschillende actiemechanismen gesuggereerd: gedaalde detrusor activiteit en gestegen blaascapaciteit door een anticholinergisch en relaxerend effect op de gladde spiercellen 46 sympathicomimetische of centraal noradrenerg mechanismen 47, het verbeteren van de arousal 48, stimulatie van vasopressine 49-50, Ook zijn er veel nadelige effecten aan het gebruik van imipramine verbonden zoals cardiotoxiciteit en mogelijkheid op sterfte na overdosis Daarom wordt het niet aangeraden door het ICCS en is het pas 3 de lijns therapie Niet-farmacologische behandeling De alarmbehandeling De alarmbehandeling bestaat uit een urinedetector, verbonden met een alarmsysteem. Op deze manier zal bij elke urinelozing het alarm afgaan. 14 Het is één van de primaire behandelingsopties en aan de hand van gerandomiseerde gecontroleerde studies is bewezen dat het effect heeft (level A evidentie). 53 Hoe het alarm juist werkt is onbekend, men vermoedt dat het te maken heeft met een verbetering van de arousal wanneer de blaas vol is. 54 Andere studies spreken van een toename van de nachtelijke blaascapaciteit bij kinderen met een initieel kleine blaas. 55 De effectiviteit verhoogt met de duur van de therapie en is afhankelijk van het type enuresis. 56 Een belangrijke factor bij het slagen van deze therapie is de motivatie van het kind, maar ook van de ouders. Alarmtherapie kan immers gepaard gaan met een groot aantal slapeloze nachten door het herhaaldelijk afgaan van het alarm. 8 en 7

18 Andere mogelijke niet-farmacologische behandelingen Urotherapie of blaastraining (vooral bij NMNE) 57, een heelkundige ingreep op het verhemelte 58 en acupunctuur 59 zijn andere mogelijke behandelingen Algemene therapeutische aanpak In de eerste lijn zal men gebruik maken van desmopressine (vooral bij nachtelijke polyurie) of alarmtherapie (vooral bij kinderen met een te kleine blaas). Bij falen van de ene behandeling, kan overgeschakeld worden op de andere. Ook een combinatie van beiden is mogelijk. Bij therapieresistente kinderen gaat men een uitgebreid onderzoek doen en anticholinergica opstarten. Dit kan ook in combinatie met desmopressine gebeuren. Werkt dit niet, kan imipramine gestart worden, evenwel onder nauwkeurig medisch toezicht Concomitante aandoeningen Kinderen met enuresis hebben over het algemeen een zeer laag zelfbeeld en dit kan aanleiding geven tot psychologische/psychiatrische - en gedragsproblemen (aandachtsproblemen, agressief gedrag, teruggetrokkenheid, ). Enuresis heeft dus een grote invloed op de normale activiteiten van het kind. Er is wel duidelijk aangetoond dat een succesvolle behandeling deze nadelige effecten kan doen verdwijnen. Dit wijst er op dat de psychologische en gedragsproblemen eerder het gevolg zijn dan de 4, 60 oorzaak van de enuresis. Ook werd recent aangetoond dat kinderen met enuresis een iets lager IQ hebben. Deze cognitieve problemen overdag zouden te maken hebben met maturatiedeficieten van het centraal zenuwstelsel. 61 Ook ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) is iets wat men bij enuresis niet over het hoofd mag zien. De prevalentie hiervan is gestegen bij enuresispatiënten. Kinderen met complexe vormen van enuresis vertonen een hogere prevalentie van ADHD. 62 Momenteel wordt er veel onderzoek gedaan naar de link tussen ADHD en een gestoorde slaap. Men vraagt zich af of een gestoorde slaap de oorzaak kan zijn van de link tussen enuresis en ADHD. 5 Andere associaties zijn die met encopresis 63, constipatie 64, urineweginfecties 14 luchtwegobstructie 65. en bovenste 2.7. Nachtelijke polyurie Normaal is er een circadiaan ritme in de urine-output, wat inhoudt dat er s nachts een significante reductie is van de urine-excretie (+- 50% van de hoeveelheid overdag). De urine wordt sterker geconcentreerd met als gevolg een gestegen urinaire osmolaliteit. Dit zorgt er voor dat we s nachts 8

19 niet moeten opstaan om te plassen of niet in ons bed plassen De reductie van de urine excretie houdt niet alleen een reductie van de hoeveelheid geëxcreteerd water in en maar ook een reductie van de geëxcreteerde elektrolyten en andere osmotisch actieve substanties Normaal is dit circadiane ritme ontwikkeld tegen de leeftijd van 3 jaar. 70 Er zijn heel veel hormonen die dit ritme gaan controleren zoals vasopressine, angiotensine II, aldosterone, Ook blijken prostaglandines een 28, 66, 71 belangrijke rol te spelen. Een groot deel van de kinderen met enuresis produceren te veel urine tijdens de nacht (=nachtelijke polyurie). 16 Nachtelijke polyurie wordt gedefinieerd als een nachtelijke urine-output die meer dan 130% van de EBC (expected bladder capacity zie verder) voor de leeftijd van het kind bedraagt. 2 Nachtelijke polyurie is echter een fenomeen dat niet exclusief is voor bedplassers. Ook kinderen die droog zijn gedurende de nacht, kunnen nachtelijke polyurie vertonen. Deze kinderen vertonen dan vaak, maar niet altijd, nocturie. 72 Nocturie is het s nachts opstaan om te plassen. 2 Belangrijk te weten is dat vochtinname een rol speelt bij het optreden van enuresis. Bedplassen kan uitgelokt worden bij kinderen, die s nachts normaal gezien droog zijn, door de vochtinname voor het slapengaan te verhogen. Dit bevestigt nogmaals de hypothese van een te hoge nachtelijke urineproductie bij kinderen met enuresis. 73 Nachtelijke polyurie is ook niet noodzakelijk elke nacht aanwezig. Deze kan wisselen van nacht tot nacht. Men heeft gemerkt bij verschillende metingen dat nachtelijke polyurie alleen aanwezig is in de natte nachten. Hier overstijgt de nachtelijke urineproductie de blaascapaciteit van het kind. De nachten dat de kinderen droog zijn, is er geen polyurie en zijn er dus compleet normale urinevolumes. Men kan 55, dus de nachtelijk polyurie enkel evalueren tijdens de natte nachten. Lange tijd is een probleem in het circadiane ritme van vasopressine als dé verantwoordelijke factor voor nachtelijke polyurie aangeduid Vasopressine wordt losgelaten vanuit de hypofyse in geval van hyperosmolaliteit of hypovolemie. Het bindt de vasopressine-v2 type receptor in de basolaterale membraan van de cellen in de collecting ducts van de nier. Dit zorgt voor redistributie van aquaporine-2 waterkanalen van intracellulaire vesikels naar de apicale membraan van de cellen. Dit maakt deze membraan permeabel voor water. Water komt de cellen binnen en verlaat het via AQP3 en AQP4 gelokaliseerd in de basolaterale membraan van deze cellen. Op deze manier wordt de urine geconcentreerd. Wanneer vasopressine verwijderd wordt, worden de AQP2 opnieuw geëndocyteerd wat de water impermeabiliteit terug hersteld wat resulteert in een gestegen diurese. 14 vasopressine. 79 s Nachts is er normaliter een stijging van het 9

20 Een probleem in de secretie van vasopressine s nachts zorgt voor een hoge nachtelijke diurese en een gedaalde concentratie van de urine (waterdiurese) die de nachtelijke functionele blaascapaciteit 77-78, overstijgt. Mogelijks is de dysfunctie in het circadiane ritme van vasopressine gerelateerd aan melatonine. 85 Melatonine is betrokken bij zowel het slaap-/waakmechanisme als bij het circadiane controlemechanisme. Deze hypothese kon echter niet hard gemaakt worden. 86 Dit probleem in vasopressine-secretie verklaart ook waarom desmopressine zo goed aanslaat bij kinderen met enuresis tengevolge van nachtelijke polyurie. 87 Maar niet alle kinderen met nachtelijke polyurie reageren echter goed op desmopressine. Dit betekent dat er nog andere etiologische factoren zijn voor de nachtelijke polyurie. 88 Sommige kinderen met enuresis produceren grote hoeveelheden urine in het begin van de nacht terwijl de totale nachtelijke urine-output normaal is. 89 De meerderheid van de enuresis episodes gebeuren dan ook tijdens de eerste 2 uur van de slaap Enuresis is dus niet noodzakelijk het gevolg van een te hoog geproduceerd volume maar kan het gevolg zijn van een verkeerde snelheid waarmee de urine wordt geproduceerd. 93 Er kan eveneens een probleem zijn met de respons op vasopressine. Dit is het gevolg van een gedaalde 27, 94 concentratie van urinair aquaporine 2 bij kinderen met enuresis. Er zou een link zijn met problemen ter hoogte van chromosoom 12q, dat het AQP2 gen bevat, die aanleiding geven tot enuresis nocturna. 22 Er zijn echter tegenstrijdige gegevens. 95 Vasopressine zorgt voor waterdiurese maar ook de overdreven diurese van opgeloste stoffen kan vastgesteld worden bij bedplassers met nachtelijke polyurie. Er kan namelijk een toegenomen natrium- (en kalium)excretie opgemerkt worden door een gedaalde reabsorptie van deze osmotisch actieve substanties Een deficiënt circadiaan ritme van verschillende factoren en hormonen kan hier aan de basis liggen: atriaal natriuretisch peptide 96, aldosteron en angiotensine II 71, 100 en prostaglandine E , Ook hypercalciurie zou aanleiding kunnen geven tot nachtelijke polyurie Detrusor overactiviteit en/of gedaalde blaascapaciteit Om goed te kunnen functioneren moet de blaas voldoen aan 2 zaken: 1) ze moet stabiel zijn tijdens het vullen en 2) ze moet een gepaste functionele capaciteit hebben. Wanneer aan 1 van deze 2 zaken niet voldaan is, m.a.w. wanneer er onstabiele blaascontracties zijn en/of een gedaalde blaascapaciteit, kan dit aanleiding geven tot enuresis. Er is inderdaad aangetoond dat kinderen met enuresis een gedaalde blaascapaciteit en onstabiele blaascontracties kunnen hebben t.o.v. kinderen die droog zijn

21 Vroeger dacht men dat kinderen met monosymptomatische enuresis altijd een normale blaasfunctie hadden. Nu is echter aangetoond dat kinderen met monosymptomatische enuresis ook onstabiele blaascontracties kunnen vertonen, weliswaar enkel s nachts. 36, 90, Aan de hand van dergelijke onderzoeken, is men erin geslaagd de kinderen onder te verdelen in 2 groepen: (1) deze met normale urodynamica en blaascapaciteit gedurende de dag maar die een duidelijk detrusor instabiliteit ontwikkelen s nachts, na het inslapen, geassocieerd met een significante reductie in de nachtelijke functionele blaascapaciteit en kleine plasvolumes ; en (2) deze met abnormale urodynamica overdag geassocieerd met verschillende types van occulte onderliggende blaasdysfuncties, daarbij horend een dysfunctioneel plaspatroon met variabele combinaties van blaasinstabiliteit en detrusor-sphincter discoördinatie, of een obstructief patroon met zeer hoge plasdrukken, en met een significant gereduceerde functionele blaascapaciteit en kleine plasvolumes 17, 107 zowel overdag als s nachts. Een mogelijke verklaring voor de nachtelijke onstabiele blaascontracties, is dat er een deficiëntie is in het deel van de hersenstam dat verantwoordelijk is voor het verwerken van het signaal dat zorgt voor het onderdrukken van de blaasactiviteit. Zo kan de detrusoractiviteit tijdens de slaap niet onderdrukt worden en zal de mictie dus ook niet geïnhibeerd worden. 108 Een andere hypothese is een overdreven prikkelbaarheid van de gladde spiercellen in de blaaswand secundair aan denervatie door overdreven intravesicale druk. 109 Er zijn echter onderzoeken die dit tegenspreken. 110 Eén van deze onderzoeken toont ook aan dat onwillekeurige detrusor contracties voorafgegaan worden door een daling van de urethrale druk, op dezelfde manier zoals het gebeurt voor een normale mictie. Dit versterkt het vermoeden dat detrusor overactiviteit veroorzaakt wordt door centrale disinhibitie. Een gestoorde balans van het autonoom zenuwstelsel met parasympathische dominantie en sympathische gebrekkigheid kunnen hier aan de basis liggen. 110 De hypothese van detrusor hyperactiviteit en/of gedaalde blaascapaciteit als oorzaak van enuresis, wordt gesteund door verschillende bevindingen. Eerst en vooral is er de bevinding dat het toedienen van antidiuretische medicatie voor het slapengaan, het moment van nachtelijke blaaslediging niet verlaat. Het verlagen van het volume helpt dus niet, wat betekent dat deze kinderen hun blaas niet op een normale manier ledigen. Normaal wordt de blaas geledigd wanneer ze vol is, hier is dit niet het geval. 37 Kinderen kunnen wel succesvol behandeld worden met anticholinergica of medicatie die de gladde 38, 106 spiercellen relaxeert. Opvallend is dat er een relatie is tussen enuresis tijdens de kinderjaren en detrusor overactiviteit op volwassen leeftijd. Veel van de volwassenen die te kampen hebben met idiopathische detrusor overactiviteit, hadden vroeger last van bedplassen

22 Een onstabiele blaas kan ook gemaskeerd worden door een probleem met de wekbaarheid. Wanneer dit probleem opgelost wordt, hebben de patiënten geen enuresis meer maar ontwikkelen ze wel nocturie. Ze worden wakker door de blaasprikkel maar de blaasprikkeling zelf is niet verminderd. Ze gaan dus in plaats van in hun bed te plassen, regelmatig opstaan om naar het toilet te gaan. 8 Deze kinderen zijn meestal refractair aan desmopressine. 107 Er kan zelfs gezegd worden dat de meerderheid van de kinderen, refractair aan desmopressine, detrusor overactiviteit en/of een te kleine 17, 112 blaas hebben. Hoe meet men nu de blaascapaciteit van een kind? De blaascapaciteit wordt gekarakteriseerd door het volume dat het bevat, evenals door de druk in de blaas op dat gegeven tijdstip. Dit vereist een meting van de intravesicale druk en dit is niet haalbaar in de klinische setting. Er wordt dus gebruik gemaakt van werkklare definities. Zo n voorbeeld is dat je de functionele blaascapaciteit gaat schatten aan de hand van de grootste plas die een kind kan doen overdag, zonder rekening te houden met de ochtendplas. 8 Het ICCS beveelt aan om de term functionele blaascapaciteit te vervangen door maximale plasvolume. Dit onderlijnt het feit dat plasvolumes zeer sterk variëren in normale omstandigheden en het legt meer nadruk op de blaasfunctie dan op de anatomie. 2 Om te weten of een kind een goede blaascapaciteit heeft, gaat men het maximale plasvolume van het kind vergelijken met de normale blaascapaciteit op die leeftijd. Er zijn reeds verschillende pogingen gedaan om een lineaire formule te ontwikkelen voor het berekenen van de normale blaascapaciteit. Dit is zeer moeilijk aangezien je de anatomische verschillen hebt die veranderen op een niet-lineaire manier. De verwachte blaascapaciteit in functie van de leeftijd kan berekend worden aan de hand van de formule van Hjälmas [30 + (leeftijd in jaren x 30 ml)] Deze formule kan gebruikt worden tot aan de leeftijd van 12 jaar. Daarna blijft de blaascapaciteit vaststaan op 390 ml. De blaascapaciteit wordt als klein beschouwd als het maximale plasvolume < 65% van de verwachte blaascapaciteit bedraagt en groot als het > 150% van de verwachte blaascapaciteit bedraagt. 2 De nachtelijke blaascapaciteit is niet makkelijk te meten aangezien de enuresis episodes meestal incomplete plassen zijn, er is dus residuele urine. Na een plas gaat men dus niet het werkelijke blaasvolume hebben maar meestal een volume daar iets onder. 115 Men weet al jaren dat de blaascapaciteit van een kind met enuresis kleiner is dan dat van een kind dat droog is. Sommige studies vonden echter geen verschil in de blaascapaciteit tussen bedplassers en gewone kinderen. 116 Veel van deze onderzoeken concentreerden zich echter ofwel op de blaascapaciteit overdag ofwel op die s nachts. Dit terwijl eigenlijk zou moeten gekeken worden naar de circadiane veranderingen in de functie van het blaasreservoir bij kinderen met enuresis tussen dag en nacht. Normaal is de blaascapaciteit s nachts tot 2x groter dan die overdag

23 2.9. Rol van slaap in de pathogenese van enuresis De laatste tijd gaat er veel aandacht uit naar de rol van slaap en het centraal zenuwstelsel in het ontstaan van enuresis nocturna. Want onafhankelijk van de oorzaak van de mismatch tussen nachtelijke urineproductie en de blaasreservoirfunctie tijdens de nacht, zal bedplassen niet optreden tenzij er ook een concomitant falen is van het ontwaken in antwoord op een volle blaas. Indien dit er niet zou zijn, zou het kind, als reactie op de volle blaas, wakker worden om te gaan plassen en zou er dus geen bedplassen zijn maar enkel nocturie. 8, 14, 118 Nocturie komt nog meer voor dan enuresis. 8 Men is er altijd van overtuigd geweest dat kinderen met enuresis een te diepe slaap hebben en daardoor moeilijker wekbaar zijn. Dit wordt schijnbaar bevestigd door ervaringen met het enuresisalarm. Regelmatig vertellen de ouders dat, wanneer het alarm afgaat, iedereen wakker is, behalve het kind. 14 Ook verscheidene studies hebben deze moeilijke wekbaarheid aangetoond. Néveus et al. onderzocht deze verminderde wekbaarheid. Dit was echter een subjectieve meting van de wekbaarheid, net zoals de mening van de ouders een subjectieve meting is. Men liet enuresispatiënten en controlepatiënten een vragenlijst invullen betreffende enkele slaapfactoren zoals subjectieve diepte van de slaap en klassieke parasomnias. Er werden significante verschillen gevonden wat betreft de wekbaarheid. Enuresispatiënten bleken diepe slapers te zijn. Abnormale verschijnselen zoals nachtmerries, insomnia, kwamen minder frequent voor bij enuresispatiënten. Hieruit wordt gesuggereerd dat kinderen met enuresis zelfs een betere slaap zouden hebben dan kinderen zonder enuresis. 119 In 1999 werd deze studie uitgevoerd bij een groter aantal patiënten waarbij dezelfde conclusies konden getrokken worden. Hier werd echter een onderscheid gemaakt tussen patiënten met nachtelijk urineverlies en kinderen met urineverlies overdag. Dit laatste is echter onbelangrijk wat betreft deze masterproef. 13 Wolfish et al. onderzocht in verschillende studies de auditieve wekdrempel bij enkele enuresispatiënten en deed hetzelfde bij voor leeftijd- en geslacht gematchte controles. Deze studies waren één van de eerste waarin de wekdrempel objectief getest werd. Men ging de kinderen 4 nachten volgen. De eerste 2 nachten liet men hen ongestoord slapen. De laatste 2 nachten gaf men op specifieke tijdstippen auditieve stimuli en ging men de wekdrempel na. De kinderen bleken inderdaad veel minder snel wakker te worden ondanks alle wekpogingen (enuresispatiënten: 9,3% geslaagde 18, 92 wekpogingen controlepopulatie: 39,7%). Maar worden deze subjectieve waarnemingen ook bevestigd door een diepere slaap op polysomnografie? 13

24 Polysomnografie Zijn er verschillen tussen enuresispatiënten en controles op polysomnografisch vlak? Er is al jaren discussie of kinderen met enuresis nu ook op polysomnografie een diepere slaap vertonen of niet. De gegevens die hierover beschikbaar zijn, zijn tegenstrijdig. Er zijn verscheidene studies die over gegevens beschikken die aantonen dat de polysomnografie duidelijk diepere slaap aantoont bij kinderen met enuresis. Andere studies echter, vinden geen verschil tussen kinderen met en zonder enuresis wat betreft de polysomnografie. Recent werd zelfs in enkele studies aangetoond dat kinderen met enuresis een polysomnografisch lichtere slaap zouden hebben. In de volgende paragrafen worden enkele studies aangehaald om deze controverse verder toe te lichten. In 2000 onderzocht Hunsballe kinderen met primaire monosymptomatische enuresis en kwam tot de conclusie dat kinderen met enuresis een toegenomen δ-power hebben in vergelijking met de controles. Dit kon echter niet bewezen worden met een manuele polysomnografie. Hiervoor had men een gecomputeriseerde EEG-poweranalyse nodig. Een toegenomen δ-power suggereert een diepere slaap. 120 Bader et al. kon deze bevindingen echter niet bevestigen. Ook hier werd de slaap van de kinderen vergeleken met die van controles. Er konden geen belangrijke verschillen gevonden worden wat betreft de standaard polysomnografische variabelen. Het enige significante verschil dat kon gevonden worden, was een gestegen aantal slaapcycli bij de kinderen met enuresis. De kinderen met enuresis lagen ook een iets langere tijd in bed, wat het hoger aantal slaapcycli zou kunnen verklaren. Ook vertoonden de patiënten een hoger aantal bewegingen van korte duur (<5s). Dit verschil was echter niet significant. Wat wel belangrijk is, is dat bij enkele patiënten een stijging van de hartslag kon waargenomen worden kort voor de mictie. Bij een klein aantal zag men ook korte EEG arousals kort voor de mictie. Arousal (voetnoot 1) is een abrupte verandering in het patroon van de hersenactiviteit dat typisch een shift van diepe naar lichte niet-rem-slaap, of van slaap naar waken, representeert. Dit zijn reeds aanwijzingen in de richting van een te oppervlakkige, lichte en verstoorde slaap. 121 CK Yeung et al. was de eerste die duidelijk polysomnografische tekenen van lichtere slaap vond bij kinderen met enuresis. In 1999 werden de eerste vermoedens geuit aan de hand van een studie waar het voorkomen van slaapstoornissen en blaasdysfunctie bij kinderen met enuresis gedocumenteerd werd. Daar vond men in bepaalde groepen een afname van het aantal δ-golven en een toename van de θ- en α-golven. Dit gebeurde op het moment van instabiele blaascontracties. Dit wees allemaal in de richting van een verandering van diepe naar lichte slaap. De kinderen gingen plassen zonder volledig wakker te worden. Ook werd bij bepaalde groepen een toename van het aantal lichaamsbewegingen

25 opgemerkt. Ook dit wijst in de richting van een lichtere slaap. Er werd echter niet zoveel aandacht aan deze bemerkingen geschonken. 122 In 2008 kon aan de hand van een studie aangetoond worden dat kinderen met enuresis een lichtere slaap hebben geassocieerd met frequente arousals maar zonder volledig te ontwaken. Deze arousals zijn een reactie op instabiele blaascontracties. 123 Er zijn nog studies uitgevoerd door CK Yeung die deze bevindingen zouden ondersteunen. Deze zijn echter nog niet gepubliceerd. Dhondt et al. onderzocht in een recente studie of de slaaparchitectuur bij kinderen met refractaire enuresis geassocieerd met nachtelijke polyurie in een tertiair centrum verstoord is. Er waren gestegen limb movements tijdens de slaap die frequent gevolgd werden door corticale arousals. Deze limb movements voldeden aan de criteria voor PLMS (periodic limb movements in sleep). Ook hier kan dus besloten worden dat kinderen met enuresis een meer oppervlakkige slaap hebben Komt enuresis meer voor op een bepaald moment in de nacht en is er een link met bepaalde slaapstadia? Ook hier zijn veel tegenstrijdige gegevens beschikbaar. In de studies van Wolfish et al. werd opgemerkt dat de kinderen vooral plasten in het eerste 1/3 de van de nacht en zelden in het laatste 1/3 de van de nacht. De kinderen werden het minst makkelijk gewekt tijdens het eerste 1/3 de van de nacht. Daaruit concludeerden ze dat kinderen bedplassen op het moment dat ze het minst wekbaar zijn. Er wordt zelfs iets verder gegaan. Het eerste 2/3 de van de nacht bestaat voornamelijk uit NREM-slaap terwijl het laatste 1/3 de voornamelijk uit REM-slaap bestaat. De enuresisepisodes kunnen op deze manier dus gelinkt worden aan de NREM-slaap. Een kind is in deze slaap minder wekbaar dan in de REM-slaap. De enuresis-episodes zijn wel evenredig verdeeld over 18, 92, 124 alle verschillende slaapstadia van de NREM-slaap. Ook Neveus et al. onderzocht de relatie tussen enuresis en de verschillende slaapstadia. Ook hier werd enuresis bestempeld als een hoofdzakelijk NREM-slaap fenomeen. Ook hier was de verdeling over de verschillende stadia evenredig. Er werd eveneens opgemerkt dat kinderen die reageren op desmopressine plassen op een ander tijdstip van de nacht dan kinderen die er niet op reageren. Kinderen die reageren op desmopressine therapie plassen vaak in het eerste deel van de nacht (of soms in de vroege ochtenduren). Dit kan wijzen op een vroege nachtelijke piek in urineproductie (vroege nachtelijke polyurie). Kinderen die niet reageren op desmopressine plassen verspreid over de nacht Bader et al. vonden ook dat de enuresisepisodes vooral voorkwamen in het eerste deel van de nacht. Opnieuw was er geen link met een specifiek slaapstadium. Hier werd wel de link niet gelegd met de 15

26 NREM-slaap. Men stelde wel vast dat kinderen die in de REM-slaap in hun bed hadden geplast, een veel groter deel van hun nacht in de REM-slaap doorbrachten. 121 Er kan dus aangenomen worden dat er polysomnografisch geen diepere slaap is bij kinderen met enuresis. Er wordt zelfs beweerd dat de slaap oppervlakkiger is en er frequent arousals zijn. Toch worden de kinderen moeilijk wakker als reactie op diverse prikkels (auditief, blaas, ). De stimuli zijn niet in staat het kind volledig uit zijn slaap te wekken. Als dit niet te wijten is aan een diepere slaap, moeten er andere mechanismen zijn die het volledig ontwaken onderdrukken Hypothesen omtrent mogelijke oorzaken van het onderdrukt ontwaken Uit verschillende studies blijkt nu dat het centrale zenuwstelsel en slaapstoornissen een heel belangrijke rol spelen in de pathogenese van enuresis. Waaruit kunnen we dit afleiden? CK Yeung et al. toonden in hun recentste studies aan dat er een lichtere slaap was, geassocieerd met frequente corticale arousals. Deze arousals zouden uitgelokt worden door instabiele blaascontracties. De hypothese hier is dat de signalen afkomstig van de blaas, door langdurige stimulatie, voor een paradoxale suppressie van het volledige ontwaken zorgen. Dit zou als doel hebben de integriteit van de slaap te bewaren. De kinderen worden dus wel geprikkeld en gaan arousals vertonen maar er wordt voorkomen dat dit tot een volledig ontwaken zou leiden. Er is dus een toegenomen wekdrempel. 123 Uit het onderzoek van Dhondt et al. bleek dat kinderen met enuresis een duidelijk gestegen PLMSindex hebben in vergelijking met waarden uit een referentiepopulatie. 118 In de pathofysiologie van PLMS speelt dopamine mogelijks een rol. 127 Dopamine-agonisten gaan immers de symptomen doen afnemen 128 terwijl de dopamine-antagonisten duidelijk een toename van de symptomen veroorzaken 129. Mogelijks zou een ijzer-dopamine interactie centraal staan. Een tekort aan ijzer heeft een invloed op de dopaminerge systemen. 127 Dopamine speelt eveneens een rol in de slaap-waaktransitie, m.a.w. in de wekbaarheid. 130 Dopamine is dus een mogelijke link tussen het samen voorkomen van enuresis en PLMS. De ijzer-theorie kan dus eventueel een oorzaak zijn van zowel de enuresis als de PLMS. Maar dit kan nog niet aangenomen worden. We kunnen voorlopig eveneens niet zeggen of enuresis en PLMS comorbiditeiten zijn of een gemeenschappelijke centrale pathway reflecteren. 118 Deze laatste 2 studies suggereren dat slaapstoornissen een rol zouden kunnen spelen bij kinderen met therapieresistente enuresis. Belangrijk te weten is dat de studie van CK Yeung et al. 123 gebeurde op kinderen met vooral een overactieve blaas. De studie van Dhondt et al. 118 daarentegen, bevatte vooral patiënten met nachtelijke polyurie. 16

27 Een studie door de Aarhus-groep heeft uitgewezen dat een tekort aan slaap mogelijks kan resulteren in nachtelijke polyurie door het bevorderen van de nachtelijke diuresesnelheid en de natriurese. Dit versterkt nogmaals het vermoeden van een verband tussen slaapstoornissen en enuresis. (submitted in American Journal of Physiology) Arousal wordt gemedieerd door het RAS (reticular activating system) en het ledigen van de blaas wordt gemedieerd door het pontiene mictiecentrum. Deze functies convergeren in de locus coeruleus in het bovenste deel van de pons. Er wordt dan ook aangenomen dat er mogelijks abnormaliteiten in dit gebied aanwezig waren. 131 Er zijn inderdaad aanwijzingen dat kinderen met enuresis een verstoorde hersenstamfunctie hebben. Er zijn verscheidene studies gedaan omtrent de prepulse inhibition (PPI). Prepulse inhibition is een proces dat geregeld wordt door de peduncolopontiene tegmentale nucleus. Deze ligt dicht bij het pontiene mictiecentrum. Prepulse inhibition houdt in dat een zwakkere prikkel de reflexreactie op een sterkere prikkel tegenhoudt. Bij kinderen met enuresis is gebleken dat deze prepulse inhibition sterk verstoord is. Een gemeenschappelijke deficiëntie van de signalen die zorgen voor inhibitie in de hersenstam kunnen zowel de deficiënte PPI als de onmogelijkheid om de mictie te onderdrukken verklaren. 108 Ook de onmogelijkheid om de detrusorcontracties te onderdrukken, kan verklaard worden door deze gemeenschappelijke deficiëntie. 107 Men weet al verschillende jaren dat ADHD en enuresis vaak tezamen voorkomen. 132 Kinderen met ADHD hebben een oppervlakkige slaap. Meer nog, kinderen met ADHD en enuresis hadden het 108, 133 grootste deficiet wat betreft PPI. Zoals reeds vermeld, zou melatonine ook een rol kunnen spelen in de relatie enuresis en slaapstoornissen. Veranderingen in melatonine zijn mogelijks betrokken in de arousal-problematiek en het verstoorde circadiane ritme van de vasopressine-secretie. Er werd onderzocht of er verschillen aantoonbaar waren tussen enuresispatiënten en controles wat betreft melatoninesecretie. Het was onmogelijk verschillen aan te tonen Effect van desmopressine op de slaap Er wordt al enige tijd gesuggereerd dat desmopressine naast zijn renale invloed, ook een invloed uitoefent op het centraal zenuwstelsel. Vasopressine zou de REM-slaap verminderen en men verwacht van desmopressine hetzelfde. 134 Hunsballe was één van de onderzoekers die het effect van desmopressine op de slaap naging. Hiervoor ging hij het polysomnogram van een nacht zonder desmopressine vergelijken met het polysomnogram van een nacht na toediening van desmopressine. De polysomnogrammen, evenals de EEG-energie 17

28 analyse, vertoonden identieke slaap. Desmopressine leek dus geen invloed te hebben op de slaap. Wel leken de kinderen als reactie op de desmopressine langer te slapen. De periode waarin ze wakker lagen, was namelijk korter. Dit verschil was wel niet significant. Men vermoedde dat dit kwam doordat de desmopressine het discomfort van een nat bed of de ochtendlijke nocturie wegnam. Het effect van desmopressine op de REM-slaap kon echter niet aangetoond worden. Men nam dus aan dat het effect van desmopressine op de slaap puur het gevolg was van het renaal effect van desmopressine (het verminderen van de urineproductie). 120 Ook Nevéus et al. onderzochten het effect van desmopressine op de slaap. Het geven van desmopressine gaf een duidelijke vermindering van de duur van de nachtelijke episodes waarin de kinderen wakker zijn. Wat echter belangrijker is, is dat de mictie-latentie (de tijd tussen het inslapen en de eerste mictie) duidelijk verlengd was bij het nemen van desmopressine. Wat ook opviel, maar geen significantie behaalde, was het feit dat de kinderen een betere slaapefficiëntie, een gestegen δ- slaap en een afname van de totale lichaamsbewegingen vertoonden. Toch kan men hier dus enkel uit afleiden dat desmopressine de blaaslediging uitstelt. 135 Hiernaast werd ook onderzocht of kinderen die reageren op desmopressine polysomnografisch verschillen van kinderen die niet reageren op desmopressine. Men onderzocht de polysomnografie van het moment dat ze geen medicatie namen. Men zag dat de groep die niet reageert op desmopressine, een minder lange slaapduur vertoonde. Wat echter belangrijker is, is dat de groep die reageerde op de desmopressine significant meer REM-slaap vertoonde. Dit kan verklaard worden door het feit dat patiënten die reageren op desmopressine vermoedelijk te maken hebben met een vasopressinedeficiëntie. En aangezien vasopressine de REM-slaap onderdrukt 134, kan de afwezigheid van vasopressine in deze groep, het hoge percentage REM-slaap verklaren. 135 Waarom zien we dan geen afname van de REM-slaap na het toedienen van desmopressine? Neveus verklaart dit aan de hand van het feit dat desmopressine niet door de bloed-hersen-barrière gaat en het niet bindt op de V1-receptoren, de receptoren waarop vasopressine bindt Invloed van enuresis op de slaap Een studie van Gozmen et al. toonde aan dat er weldegelijk een invloed is van de enuresis op de slaapkwaliteit. Vele kinderen geven de angst om in hun bed te plassen aan als reden voor hun mindere slaapkwaliteit. Behandeling van het bedplassen verbetert de slaapkwaliteit dan ook opmerkelijk Therapiemogelijkheden De vastgestelde behandeling voor de verminderde wekbaarheid bij kinderen met enuresis, is het enuresis alarm. Men weet nog altijd niet wat nu het voordelige effect van deze therapie is. Eén hypothese is dat het alarm zelf de blaascapaciteit doet toenemen. 55 Er zijn echter bevindingen die erop 18

29 wijzen dat gestegen plasvolumes overdag, die bekomen worden door de blaas te rekken overdag, het succes van de alarm behandeling verminderen. 137 Er kan over gediscussieerd worden of het nut heeft desmopressine te combineren met het enuresisalarm. De studies hierover zijn opnieuw tegenstrijdig: de combinatie is beter 138 of de combinatie geeft geen verschil in vergelijking met de monotherapie 139. Zoals reeds gezegd, zou desmopressine, naast zijn antidiuretisch effect, ook een effect kunnen hebben op de arousal en de functies van het centraal zenuwstelsel. 31 Zoals hiervoor aangehaald, zijn er echter weinig studies die dit kunnen ondersteunen. Het antidepressiva imipramine komt opnieuw op als derdelijnstherapie bij zeer therapieresistentie kinderen. Het is lange tijd in onbruik geraakt door de vele neveneffecten. Een recente studie heeft echter uitgewezen dat het een heel bruikbaar medicament is. 140 Ook het verbreden van het verhemelte zou kinderen droog kunnen maken. 58 Indien men zou kunnen aantonen dat melatonine een rol speelt, zou men ook een behandeling met melatonine kunnen instellen Onderzoeksvraag De recente ontdekkingen omtrent de potentiële rol van slaapstoornissen, vragen om verder onderzoek. In deze studie wordt dan ook gekeken of er slaapstoornissen zijn bij therapieresistente enuresispatiënten met hoofdzakelijke nachtelijke polyurie in een tertiair centrum? 19

30 3. METHODOLOGIE 3.1. Database enuresispatiënten algemeen Dataverzameling Het studiedesign van deze studie is retrospectief. In september 2008 werd gestart met het verzamelen van de data. Er werd op zoek gegaan naar alle patiënten die tussen 1 juli 2005 en 1 september 2008 in het UZ Gent op consultatie kwamen bij één van de kindernefrologen omwille van enuresis nocturna. Deze informatie werd bekomen met behulp van UltraGenda en het elektronisch dossier. Er werden 1687 patiënten gevonden die aan deze voorwaarden voldeden. Hierna werden de papieren dossiers van zoveel mogelijk patiënten opgezocht in de archieven van de polikliniek Pediatrie. Er werden 475 dossiers bekeken. Uit deze dossiers werden de parameters opgezocht die voor deze studie van belang zijn. Er werd gezocht naar de geboortedatum en de datum van het eerste consult om zo later de leeftijd van het kind te kunnen berekenen. Ook werd nagegaan of er incontinentie diurna en andere tekenen van blaasdysfunctie waren. Dit is nodig om later een onderscheid te kunnen maken tussen monosymptomatische en niet-monosymptomatische enuresis. Gewicht en lengte werden genoteerd. Bij elke patiënt werd ook een blaasvolumemeting, de uroflow van het eerste consult, de 3 uroflows van de eerstvolgend consultatie en een 24-uurs urinecollectie opgezocht. - Bij een blaasvolumemeting wordt het kind gevraagd zoveel mogelijk te drinken en het plassen zolang mogelijk uit te stellen. Telkens het kind plast, moet het volume hiervan gemeten worden. Zo bekomt men een aantal volumes die enigszins een idee kunnen geven over het maximale blaasvolume. - Bij een uroflow wordt het kind gevraagd zoveel mogen te drinken en de urine zolang mogelijk op te houden. Wanneer het kind dit niet meer kan, wordt het gevraagd naar een speciaal toilet te gaan. Dit is een soort trechter waarbij kan gemeten worden hoeveel, hoe snel en hoe krachtig het kind plast. Dit wordt uitgezet in een grafiek waarbij men dan het plaspatroon van het kind kan bestuderen. Daarna wordt met een echo gekeken hoeveel residu er nog in de blaas is. Dergelijk onderzoek wordt in het UZ Gent 3 maal na elkaar uitgevoerd met als doel zo betrouwbaar mogelijk data te bekomen. Hiermee kan men een onderscheid maken tussen MNE en NMNE. - Een 24-uurscollectie houdt in dat gedurende 24 uur de urine verzameld wordt. Het eerste ochtendplasje wordt niet bij de 24-uurscollectie gerekend. Daarna wordt tot de volgende ochtend de urine gecollecteerd. Het urineplasje van de volgende morgen is de laatste plas die tot de 24- uurs urinecollectie wordt gerekend. In totaal worden er 8 urineporties bekomen. Idealiter zijn dit er 4 overdag en 4 s nachts. De nachtmetingen beginnen dan ook het best wanneer het kind gaat 20

31 slapen. In de meerderheid van de gevallen bedraagt elke urineportie een tijdsbestek van 3u. Gedurende dat tijdsbestek van 3u wordt alle urine verzameld in dezelfde maatbeker. Voor elk tijdsbestek wordt dan een nieuwe maatbeker genomen. Zo bekomt men 8 maatbekers. Stalen hiervan worden opgestuurd naar het laboratorium. In deze verschillende urineporties worden telkens een aantal parameters bepaald. De parameters die in deze studie gebruikt worden zijn osmolaliteit, creatinine, natrium, kalium, chloor, calcium, fosfor, magnesium, ureum en urinezuur. Deze data werd ingevoerd in Excel en hiermee werd verder gewerkt Dataverwerking in Excel exclusie patiënten Eerst werden alle patiënten waarbij de diagnose enuresis onduidelijk was, uit de lijst verwijderd. Ook de kinderen jonger dan 5 jaar werden uit de lijst verwijderd aangezien men maar kan spreken van enuresis bij een kind ouder dan 5 jaar. Aangezien de 24-uurs urinecollectie één van de belangrijkste gegevens is voor de studie, werd gekeken waar deze collectie volledig was en waar ze onvolledig was. Met een volledige 24-uurs urinecollectie wordt bedoeld: kennis van de uren, volumes, creatinine, osmolaliteit, natrium en kalium. Al de dossiers met een onvolledige 24-uurs urinecollectie werden aan de kant gelegd. Zo werd een database van 234 bruikbare dossiers bekomen Database enuresispatiënten met slaapstudie Dataverzameling Uit de resterende dossiers moesten dan degene gehaald worden die voor deze studie, betreffende het verband tussen enuresis en slaap, bruikbaar waren. Hiervoor werden alle patiënten opgezocht die omwille van therapieresistente enuresis een slaapstudie hadden ondergaan in het UZ Gent. Niet al deze patiënten waren in de reeds bestaande database terug te vinden. De ontbrekende patiëntendossiers werden opgezocht en de benodigde gegevens werden ingevuld. Ook werd voor elke patiënt de arousalawakening index, de slaapduur en de PLMS-index opgezocht die bekomen waren tijdens de slaapstudie. Wat houdt een slaapstudie nu juist in? Het kind wordt voor 1 nacht opgenomen in het ziekenhuis. Tijdens die nacht wordt de slaap gemonitored aan de hand van enkele parameters. Volgende variabelen worden gevolgd: hersengolven (electro-encefalogram), oogbewegingen (electrooculogram), ademhalingsparameters (een nasale canule om de luchtflow door de neus te registreren en thoracale en abdominale banden om de bewegingen te registreren), zuurstofsaturatie (pulsoximetrie), elektrocardiogram, spieractiviteit (electromyogram), de lichaamspositie en de ademhalingsgeluiden (microfoon). De EEG-opstelling bestaat uit verschillende elektroden die op gestandaardiseerde 21

32 plaatsen op het hoofd geplakt worden. Voor het EOG worden 2 elektroden geplaatst, 1 aan elk oog. Het EMG bestaat uit elektroden die onder de kin en aan elk been geplaatst worden. De PLMS-index wordt berekend als het totaal aantal periodische limb movements (LMs, beenbewegingen) gedurende de slaap per uur slaaptijd. Men kan van periodische LMs spreken wanneer er minstens 4 LMs zijn, die gescheiden zijn door een interval van 4 tot 90 seconden. Wanneer kunnen we spreken van een limb movement? Een LM duurt minimum 0,5 en maximum 10 seconden en heeft een minimale amplitude van 8µV boven de rustpotentiaal van het EMG. Indien de PLMSindex groter is dan 5, kan dit als significant aanschouwd worden De arousal-awakening index wordt gedefinieerd als het aantal corticale arousals, langer dan 15 seconden, per uur slaap. Een corticale arousal is een abrupte verschuiving in de EEG-frequentie. Deze EEG-frequentie moet α- en/of θ-frequenties bevatten en/of frequenties groter dan 16 Hz. Deze verschuiving moet voorafgegaan worden door minstens 10 seconden van stabiele slaap De bekomen waarden uit de studie werden vergeleken met een referentiepopulatie uit de studie van Pennestri et al Dataverwerking in Excel Voor deze dossiers werden alle parameters naar dezelfde eenheid omgezet opdat de waarden zouden kunnen vergeleken worden. Er werden in de database immers waarden teruggevonden met verschillende eenheden voor dezelfde parameter. Dit is te verklaren door het feit dat de gegevens afkomstig waren van verschillende laboratoria en deze niet altijd dezelfde eenheden gebruiken. Vervolgens werd de database gecontroleerd op fouten en nog ontbrekende elementen. Er werd 1 outlier gevonden en deze werd gecontroleerd door het dossier opnieuw boven te halen. De waarde was verkeerd ingegeven en werd dan ook gecorrigeerd. Voor enkele 24-uurs urinecollecties werd niet op alle tijdstippen urine verzameld. Hiervoor waren 3 verklaringen. Ofwel had het kind niet geplast op dat moment, ofwel had het in de pamper geplast, of de urine is verloren gegaan (in bed/proefbuisje gebroken/ ). Voor de eerste 2 problemen kon een correctie doorgevoerd worden. Kinderen met verloren urine, werden geëxcludeerd. Indien in de pamper geplast was, kon men het gewicht van de pamper gebruiken als volume. Aan de hand van het volume en het creatinine van een ander staal van dezelfde patiënt, kon dan het creatinine voor het ontbrekende staal achterhaald worden. Dit is mogelijk aan de hand van de formule: volume U x x creatinine U x = volume U y x creatinine U y. Creatinine wordt immers relatief constant uitgescheiden wordt. 22

33 Indien er niet geplast was, kon men toch waarden bekomen voor dit tijdsbestek door het volume van de volgende collectie te delen door 2. De concentratie van het creatinine blijft dan hetzelfde voor beide collecties. Ook werd de correctheid van de urinecollectie nagegaan aan de hand van de creatinine-excretie (creatinine excretie = creatinine x volume). Creatinine is een product afkomstig van de spieren dat constant door de nieren wordt gefilterd en uitgescheiden. De excretie van creatinine moet dus voor elke urinecollectie ongeveer hetzelfde zijn. De creatinine excretie per urinecollectie wordt berekend door de creatinine excretie te delen door de tijd. Daarna werd de som gemaakt voor de creatinine excretie overdag en de som voor de creatinine excretie s nachts. De verhouding dag/nacht moet tussen 50% en 150% gelegen zijn. Dit was voor alle patiënten zo. De urinecollecties waren correct gebeurd. Zo werd een studiepopulatie van 44 patiënten bekomen Statistische verwerking Na het vervolledigen en corrigeren van de database kon overgegaan worden tot het invoeren van de database in het statistisch programma PASW Statistics 18. Via dit programma gebeurde de dataverwerking Normalisatie Eerst en vooral moest er gekeken worden of de waarden kunnen genormaliseerd worden naar gewicht (kg), lengte (cm), BMI (kg/m²) of leeftijd (j). Dit gebeurde aan de hand van de Spearman correlatie coëfficiënt. Indien normalisatie niet nodig is, wordt er gewerkt met absolute waarden. Men verkiest normalisatie omdat de verschillende waarden zoals diurese, nachtelijke diurese en dergelijke afhankelijk zijn van de leeftijd, het gewicht, de lengte, Oudere, grotere, kinderen zullen meer urine produceren en hiervoor moet gecorrigeerd worden indien mogelijk Nieuwe parameters In PASW Statistics 18 werden ook een aantal extra parameters aangemaakt, noodzakelijk voor de verdere studie. Zoals reeds vermeld, wordt op basis van de aanwezigheid van incontinentie diurna of niet, de groep opgedeeld in respectievelijk niet-monosymptomatische en monosymptomatische enureis. De nachtelijke diurese wordt berekend door de som te nemen van alle nachtelijke volumes samen. In deze studie is belangrijk te weten wat het maximale plasvolume van de patiënten is en of dit normaal is of niet. Als maximale plasvolume wordt de grootste waarde van de blaasvolumemeting en de urineflows genomen. Deze waarden moeten vergeleken worden met de verwachte blaascapaciteit (expected bladder capacity of EBC) voor die leeftijd. Deze waarde wordt berekend aan de hand van de 23

34 Hjalmas formule (EBC = 30 + (leeftijd in jaren x 30)). Dit wordt uitgedrukt in ml. Deze formule kan gebruikt worden tot de leeftijd van 12 jaar. Oudere kinderen worden verwacht een blaascapaciteit van 390 ml te hebben. Maximaal plasvolume/ebc < 65% wordt als een klein maximaal blaasvolume gezien. Maximaal plasvolume/ebc > 130% betekent dat het kind een te groot maximaal blaasvolume heeft voor zijn/haar leeftijd. Nachtelijke polyurie wordt gedefinieerd als nachtelijke diurese 130% van de verwachte blaascapaciteit. Aan de hand van de arousal-awakening index (het aantal arousals-awakenings per uur) en de slaapduur kon het aantal arousal-awakenings gedurende de hele nacht berekend worden Statistische testen Wat betreft de statistische testen, werd gebruik gemaakt van niet-parametrische testen omdat biomedische gegevens, die in deze studie gebruikt worden, over het algemeen niet normaal verdeeld zijn. De slaapparameters werden vergeleken met waarden uit een referentiepopulatie en dit gebeurde met de one-sample Wilcoxon Signed Ranks Test. Van de referentiepopulatie is immers enkel het gemiddelde en de standaarddeviatie gekend. Om de verschillen tussen de groep met MNE en NMNE te onderzoeken, werd gebruik gemaakt van de Mann-Whitney U Test. Deze test is ongepaard en niet-parametrisch. Om te kijken of er een dag-nachtritme is, werd gebruik gemaakt van de Wilcoxon Signed Ranks Test. Dit is een gepaarde test. Elke patiënt heeft immers een dag- en nachtwaarde. Voor het verband tussen de nachtelijke diurese en de natrium- en osmotische uitscheiding werd gebruik gemaakt van de Spearman correlatie coëfficiënt. Indien deze positief was, werd ook gekeken of dit verband lineair was aan de hand van de lineaire regressie. Hetzelfde werd gedaan om het verband tussen de slaapparameters en nierfunctieparameters aan te tonen. De Spearman correlatie coëfficiënt werd berekend en indien aangewezen, ook de lineaire regressie. Bij elk van deze statistische testen werd, indien mogelijk, 2-zijdig getoetst en werd een p-waarde < 0,05 als significant beschouwd. De kleine studiepopulatie maakt het moeilijk een p-waarde < 0,01 als significantieniveau aan te nemen. Deze studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité. 24

35 4. RESULTATEN 4.1. Beschrijving studiepopulatie De studiepopulatie bestaat uit 44 patiënten die op consultatie kwamen voor enuresis in een tertiair centrum en daarnaast ook een slaapstudie hebben ondergaan. Deze patiënten waren allemaal tussen 5 en 17 jaar en het gaat hier over 32 jongens en 12 meisjes. Tabel 1 - Beschrijvende parameters studiepopulatie: gemiddelde (SD) ; range [min;max] Parameters Geslacht 32 jongens, 12 meisjes Leeftijd (jaar) 10,3 (3,6) ; [5;17] Incontinentie Diurna 17 (39% ) Gewicht (kg) 31,3 (12,9) ; [18;61] Lengte (cm) 132 (19) ; [112;180] BMI (kg/m²) 17,1 (2,5) ; [13,4;23,5] Maximale plasvolume (ml) 321 (107) ; [63;631] * Te kleine blaascapaciteit 5 (11%) * Te grote blaascapaciteit 9 (21%) Diurese s nachts (ml) 465 (196) ; [150;1050] * Nachtelijke polyurie 26 (59%) PLMS-index 17,3 (9,0) ; [0,4;41,5] Arousal Awakenings 86,2 (44,1) ; [30,1;214,4] De lichaamsparameters (lengte, gewicht, BMI) zijn duidelijk niet normaalverdeeld (Figuur 1). Figuur 1 - Gewichtsverdeling (kg) binnen de studiepopulatie 25

36 De slaapparameters, PLMS index en arousal awakenings, wijken duidelijk af van de normale waarden (Figuur 2 en 3). Als referentiepopulatie is hier het artikel van Pennestri et al. 143 gebruikt. De patiënten in de referentiepopulatie hadden een PLMS index 4,2 ± 1,5 en de arousal awakenings bedroegen 21,7 ± 12,8. Er wordt gekeken of dit verschil significant is aan de hand van de one-sample Wilcoxon Signed Ranks Test. Voor zowel de PLMS index als de arousal awakenings is de p-waarde kleiner dan 0,001 wat betekent dat de nulhypothese kan verworpen worden. De studiepopulatie heeft dus significant hogere waarden dan de referentiepopulatie. Bij het onderverdelen in MNE en NMNE blijft het verschil voor beide groepen en voor beide parameters significant (beiden p-waarde < 0,001). Figuur 2 - Vergelijking studiepopulatie en referentiepopulatie wat betreft PLMS index Figuur 3 - Vergelijking studiepopulatie en referentiepopulatie wat betreft arousal awakenings In figuur 4 zijn de waarden boven de lijn (y=x) de patiënten die s nachts meer urine produceren dan hun maximaal functioneel blaasvolume toelaat. De meerderheid van de studiepopulatie behoort hiertoe. Dit zijn de patiënten met nachtelijke polyurie. Figuur 4 - Relatie tussen maximale plasvolume (ml) en nachtelijk diurese (ml) (MNE - NMNE) 26

37 Op figuur 5 worden 2 lijnen weergegeven. De linkse lijn is de lijn waarbij het maximale plasvolume 65% van de verwachte blaascapaciteit voor die leeftijd bedraagt. Kinderen die hieronder zitten (links op de grafiek) hebben een te kleine blaascapaciteit voor hun leeftijd. De rechtse lijn geeft aan dat het maximale plasvolume 130% van de verwachte blaascapaciteit voor die leeftijd bedraagt. Patiënten die boven deze lijn zitten (rechts op de grafiek), hebben een te grote blaascapaciteit. Tussen de 2 lijnen zijn de kinderen die een normale blaascapaciteit voor hun leeftijd hebben. Het merendeel van de patiënten valt hieronder. De horizontale lijn is de grens van nachtelijke polyurie, namelijk: de nachtelijke diurese is gelijk aan 130% van de verwachte blaascapaciteit. Boven deze lijn spreken we van nachtelijke polyurie. Figuur 5 - Relatie tussen maximale plasvolume / EBC (%) en nachtelijk diurese / EBC (%) (MNE - NMNE) Een onderscheid werd gemaakt tussen de groep met monosymptomatische enuresis (MNE) en de groep met niet-monosymptomatische enuresis (NMNE). Wat betreft beschrijvende parameters, kunnen weinig significante verschillen tussen beide groepen opgemerkt worden. Deze verschillen werden aan de hand van de Mann-Whitney U Test berekend. Het enige significante verschil is het aantal kinderen met een te kleine blaascapaciteit (p = 0,046). Deze patiënten komen meer voor in de groep met NMNE (4 (24%) t.o.v. 1 (4%)). 27

38 4.2. Verschillen tussen MNE en NMNE wat betreft verschillende nierfunctieparameters Er wordt ook gekeken of deze groepen verschillen wat betreft verschillende nierfunctieparameters. Dit wordt voor elk uur afzonderlijk gedaan, evenals voor dag en nacht. De resultaten van de uren afzonderlijk zijn minder belangrijk. Er wordt vooral aandacht besteed aan het verschil tussen beide groepen overdag en s nachts. De gebruikte test was de Mann-Whitney U Test. Tabel 2 - P-waarden voor verschil in nierfunctieparameters tussen MNE en NMNE Dag Nacht Diurese 0,105 0,660 Diuresesnelheid 0,131 0,507 Diurese / Creatinine 0,135 0,862 Osmotische excretie 0,161 0,274 Osmotische excretie / Creatinine 0,044 0,719 Natriumexcretie 0,477 0,228 Natriumexcretie / Creatinine 0,025 0,906 Er is een significant hogere osmotische en natriumexcretie overdag in de groep met NMNE dan in die met MNE, wanneer genormaliseerd wordt voor urinaire creatinine. Nergens anders kan significantie aangetoond worden. Wel is voor meerdere punten een tendens gevonden, ook al wordt geen significantie bereikt (voorbeeld zie Figuur 6). Over het algemeen vertonen de onderzochte nierfunctieparameters lagere waarden bij de groep met NMNE. Figuur 6 - Verschil in natrium excretie (mmol/min) tussen MNE en NMNE op de verschillende tijdstippen 28

39 4.3. Is er een dag-nachtritme voor diurese en is er een verschil tussen beide groepen? Aan de hand van de Wilcoxon Signed Ranks Test wordt gekeken of er een verschil is tussen de diurese overdag en de diurese s nachts. Voor de volledige populatie bekomen we een p-waarde < 0,001. Dit betekent dat er voor de volledige groep een significant verschil is te vinden tussen de diurese overdag en s nachts. Er wordt s nachts minder urine geproduceerd dan overdag. Wanneer we het bekijken voor de beide groepen afzonderlijk, zien we voor de groep met MNE ook een p-waarde < 0,001. Voor de groep met NMNE is er een p-waarde = 0,041. Dit is eveneens significant maar minder overtuigend dan bij de groep met MNE. Hierbij kunnen we besluiten dat er een significant verschil is tussen de diurese overdag en s nachts bij beide groepen. Beide groepen hebben s nachts een lagere urineproductie dan overdag. Ook wordt er gekeken of er een verschil is in het dag-nachtritme tussen beide groepen (Figuur 7). Om dit te vergelijken wordt het percentage van de diurese s nachts over de totale diurese vergeleken tussen beide groepen. Dit gebeurt aan de hand van de Mann-Whitney U Test. Er is geen significant verschil te zien tussen beide groepen (p = 0,237). Wel is de tendens zichtbaar dat de groep met NMNE s nachts meer urine produceert dan de groep met MNE. Figuur 7 - Verschil in dag-nachtritme tussen de groep met NMNE en MNE 29

40 4.4. Natrium- en osmotische uitscheiding tijdens de nacht Er wordt gekeken of er een verband is tussen de nachtelijke diurese en de nachtelijke natrium- en osmotische uitscheiding. Wat betreft de nachtelijke natriumuitscheiding zien we een significante correlatie met de nachtelijke diurese (p-waarde < 0,001 en correlatie coëfficiënt = 0,679). Dit verband is duidelijk lineair (p-waarde < 0,001 en r² = 0,405). Beide waarden nemen dus gelijkmatig toe (Figuur 8). Hetzelfde zien we bij de osmotische uitscheiding. Er is een significante correlatie met p-waarde < 0,001 en correlatiecoëfficiënt = 0,635. Dit verband is significant lineair (p-waarde < 0,001 en r² = 0,314). Beide waarden nemen dus in dezelfde mate toe (Figuur 9). Figuur 8 - Verband tussen de nachtelijke natriumuitscheiding (mmol) en de nachtelijke diurese (ml) Figuur 9 - Verband tussen de nachtelijke osmotische uitscheiding (mosm) en de nachtelijke diurese (ml) 30

41 4.5. Verband tussen slaappatroon en nierfunctie Is er een verband tussen de PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters? a. Volledige studiepopulatie Eerst wordt de volledige groep bekeken, zonder onderscheid te maken tussen de patiënten met MNE en NMNE. Tabel 3 Verband tussen PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de volledige studiepopulatie: significantie van de correlatie, correlatiecoëfficient, significantie van de lineaire regressie en r² Significantie correlatie Correlatiecoëfficiënt Significantie lineaire regressie r² Gewicht 0,068 0, Lengte 0,075 0, BMI 0,399 0, Leeftijd 0,761 0, Maximale plasvolume 0,78 0, Totale diurese 0,082 0, Nachtelijke diurese 0,015 0,377 0,064 0,085 Nachtelijke natriumuitscheiding 0,641 0, % natriumuitscheiding s nachts 0,005 0,506 0,022 0,179 Nachtelijke osmotische uitscheiding 0,29 0, % osmotische uitscheiding s nachts 0,008 0,412 0,043 0,103 In deze tabel wordt duidelijk gezien dat voor 3 nierfunctieparameters (de nachtelijke diurese, nachtelijke natriumuitscheiding en nachtelijke osmotische uitscheiding (beiden als percentage van de totale uitscheiding)) een significant verband bestaat met de PLMS index. De natriumuitscheiding en de osmotische uitscheiding s nachts (beiden als percentage van de totale uitscheiding) vertonen een significant lineair verband (Figuur 10 en 11). 31

42 Figuur 10 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke natriumuitscheiding (% van totale natriumuitscheiding) Figuur 11 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke osmotische uitscheiding (% van totale osmotische uitscheiding) b. Groep met MNE Tabel 4 Verband tussen PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met MNE: significantie van de correlatie, correlatiecoëfficiënt, significantie van de lineaire regressie en r² Significantie correlatie Correlatiecoëfficiënt Significantie lineaire regressie r² Gewicht 0,152 0, Lengte 0,164 0, BMI 0,86 0, Leeftijd 0,23 0, Maximale plasvolume 0,069 0, Totale diurese 0,028 0,422 0,231 0,057 Nachtelijke diurese 0,003 0,543 0,049 0,146 Nachtelijke natriumuitscheiding 0,593 0, % natriumuitscheiding s nachts 0,028 0,532 0,037 0,259 Nachtelijke osmotische uitscheiding 0,021 0,449 0,233 0,059 % osmotische uitscheiding s nachts 0,009 0,503 0,059 0,141 Tabel 4 toont dat er een duidelijk verband bestaat tussen 5 parameters (de totale diurese, de nachtelijke diurese, de nachtelijke natriumuitscheiding als percentage van de totale uitscheiding en de osmotische uitscheiding, zowel als absolute waarde als als percentage van de totale osmotische uitscheiding) en de PLMS index in de groep met MNE. Opnieuw is slechts voor 2 van deze parameters aan te tonen dat het verband lineair is. Deze parameters zijn de nachtelijke diurese en de nachtelijke natriumuitscheiding, uitgedrukt als percentage van de totale natriumuitscheiding. Als de ene parameter toeneemt, neemt ook de andere parameter toe (Figuur 12 en 13). 32

43 Figuur 12 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke diurese (ml) in de groep met MNE Figuur 13 - Verband tussen de PLMS index en de nachtelijke natriumuitscheiding (% van totale natriumuitscheiding) in de groep met MNE c. Groep met NMNE Tabel 5 Verband tussen PLMS index en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met NMNE: significantie van de correlatie en correlatiecoëfficiënt Significantie correlatie Correlatiecoëfficiënt Gewicht 0,381 0,333 Lengte 0,531 0,262 BMI 0,233 0,476 Leeftijd 0,152-0,363 Maximale plasvolume 0,069-0,452 Totale diurese 0,409-0,240 Nachtelijke diurese 0,309-0,293 Nachtelijke natriumuitscheiding 0,602-0,168 % natriumuitscheiding s nachts 0,080 0,524 Nachtelijke osmotische uitscheiding 0,191-0,371 % osmotische uitscheiding s nachts 0,215 0,354 Er kan geen significant verband aangetoond worden tussen de PLMS index en de verschillende onderzochte parameters in de groep patiënten met NMNE. 33

44 Is er een verband tussen de arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters? a. Volledige studiepopulatie Tabel 6 Verband tussen arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de volledige studiepopulatie: significantie correlatie, correlatiecoëfficiënt, significantie lineaire regressie en r² Significantie correlatie Correlatiecoëfficiënt Significantie lineaire regressie r² Gewicht 0,625 0, Lengte 0,71 0, BMI 0,728 0, Leeftijd 0,879-0, Maximale plasvolume 0,769 0, Totale diurese 0,183 0, Nachtelijke diurese 0,007 0,419 0,009 0,166 Nachtelijke natriumuitscheiding 0,577 0, % natriumuitscheiding s nachts 0,049 0,369 0,138 0,08 Nachtelijke osmotische uitscheiding 0,376 0, % osmotische uitscheiding s nachts 0,024 0,36 0,038 0,122 Er bestaat een significant verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke diurese, de nachtelijke natriumuitscheiding en nachtelijke osmotische uitscheiding, beiden als percentage van de totale uitscheiding. De nachtelijke diurese en de nachtelijke osmotische uitscheiding, uitgedrukt als percentage van de totale uitscheiding, vertonen een significante lineaire regressie. (Figuur 14 en 15). Figuur 14 - Verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke diurese (ml) Figuur 15 - Verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke osmotische uitscheiding (% van totale osmotische uitscheiding) 34

45 b. Groep met MNE Tabel 7 - Verband tussen arousal awakenings en verschillende lichaams- en nierfunctieparameters in de groep met MNE: significantie correlatie, correlatiecoëfficiënt, significantie lineaire regressie en r² Significantie correlatie Correlatiecoëfficiënt Significantie lineaire regressie r² Gewicht 0,164 0, Lengte 0,154 0, BMI 0,626 0, Leeftijd 0,307 0, Maximale plasvolume 0,068 0, Totale diurese 0,008 0,508 0,029 0,183 Nachtelijke diurese 0,003 0,558 0,012 0,235 Nachtelijke natriumuitscheiding 0,222 0, % natriumuitscheiding s nachts 0,027 0,533 0,074 0,197 Nachtelijke osmotische uitscheiding 0,02 0,462 0,064 0,141 % osmotische uitscheiding s nachts 0,052 0, Er is een significant verband tussen de arousal awakenings en de totale diurese, de nachtelijke diurese, de nachtelijke natriumuitscheiding (% van de totale) en de nachtelijke osmotische uitscheiding in de groep met MNE. Enkel voor het verband tussen de arousal awakenings en de totale diurese en het verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke diurese is een significant lineair verband aan te tonen (Figuur 16 en 17). Figuur 16 - Verband tussen de arousal awakenings en de totale diurese (ml) in de groep met MNE Figuur 17 - Verband tussen de arousal awakenings en de nachtelijke diurese in de groep met MNE 35