Plots, onverwacht overlijden is een tragische complicatie

Transcriptie

1 Stand van zaken Plotse onverwachte dood bij epilepsie, ofwel SUDEP Robert J. Lamberts, Hanno L. Tan, Quinten H. Leijten, Josemir W. Sander en Roland D. Thijs Plotse, onverwachte dood bij epilepsie ( sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP) is de belangrijkste direct epilepsiegerelateerde doodsoorzaak. Vooral patiënten met therapieresistente epilepsie lopen een hoog risico op SUDEP. SUDEP treedt vooral op in de nacht en zonder getuigen, en kan het best beschouwd worden als een fataal verlopend tonisch-clonisch insult. De pathofysiologie is nog onhelder, maar vermoedelijk zijn er meerdere uitlokkende of bijdragende factoren zoals aanvalsgeïnduceerde stoornissen in de ademhaling en het hartritme. Streven naar aanvalsvrijheid is de beste methode om SUDEP te voorkomen. Nachtelijk toezicht door een bedpartner of via een babyfoon is een andere mogelijke preventieve strategie, maar dit vereist nog nader onderzoek. Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN), afd. Neurologie, Heemstede. Drs. R.J. Lamberts, prof.dr. J.W. Sander (tevens: UCL Institute of Neurology, Londen) en dr. R.D. Thijs (tevens: UCL Institute of Neurology, Londen en LUMC), neurologen. Academisch Medisch Centrum, afd. Cardiologie, Amsterdam. Dr. H.L. Tan, cardioloog. Rijnstate Ziekenhuis, afd. Neurologie, Arnhem. Dr. Q.H. Leijten, neuroloog. Contactpersoon: dr. R.D. Thijs (rthijs@sein.nl). Plots, onverwacht overlijden is een tragische complicatie van epilepsie. Dit fenomeen wordt sudden unexpected death in epilepsy genoemd, ofwel SUDEP. Er zijn voor ons land geen goede cijfers beschikbaar over de sterfte aan SUDEP, aangezien er voor de diagnose obductie nodig is en postmortaal onderzoek in Nederland beperkt wordt ingezet. In het Verenigd Koninkrijk gaat het om patiënten per jaar. 1 In tegenstelling tot andere oorzaken van plotse dood, zoals wiegendood, geniet SUDEP nog weinig bekendheid onder leken en professionals. De laatste jaren staat SUDEP echter meer in de belangstelling. In dit artikel belichten wij de epidemiologie, risicofactoren, pathofysiologie, en de mogelijke preventieve maatregelen. Wij zochten hiervoor naar literatuur in PubMed met de MeSH-termen sudden death, en epilepsy. Engelstalige artikelen met als onderwerp incidentie, risicofactoren en pathofysiologie werden vervolgens in het geheel gelezen, evenals alle SUDEPoverzichtsartikelen van Voor dit artikel werd een beperkt aantal van 25 referenties opgegeven van de meest relevante literatuur. Definitie De diagnose SUDEP wordt gesteld aan de hand van enkele criteria. Deze staan vermeld in tabel 1. 4 Om de diagnose te kunnen stellen is het niet nodig dat iemand getuige is geweest van het voorval. Als er wel een getuige is en het tijdstip van overlijden dus bekend is, dan moeten er tussen het begin van de klachten en het overlijden niet meer dan 60 min zijn verstreken om nog te spreken NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6193 1

2 van SUDEP.. Als er bij obductie en toxicologisch onderzoek geen andere doodsoorzaak wordt gevonden, spreekt men van definite SUDEP. Als er echter afwijkingen worden gevonden die niet zelfstandig tot de dood leiden, maar wel daaraan kunnen bijdragen (bijvoorbeeld geringe coronaire insufficiëntie zonder aanwijzingen voor een hartinfarct) wordt dit SUDEP plus genoemd. Als er geen obductie verricht is, maar wel aan de andere criteria voldaan is, kan het overlijden geclassificeerd worden als probable SUDEP. Epidemiologie Epilepsiepatiënten hebben een 2-3x zo groot risico op overlijden. 2 Aan dit verhoogde sterftecijfer liggen zowel directe als indirecte gevolgen van aanvallen ten grondslag, bijvoorbeeld status epilepticus en aspiratiepneumonie. Ook kan het onderliggende lijden, zoals een glioom, oorzaak van de sterfte zijn. 2 Een bijkomende verklaring is de verhoogde incidentie van plotse dood onder epilepsiepatiënten: die is 24x zo hoog als in de algemene bevolking. 3 Naar schatting is SUDEP verantwoordelijk voor 2-18% van alle mortaliteit onder epilepsiepatiënten: de belangrijkste doodsoorzaak die direct gerelateerd is aan epilepsie. 3 Incidentie De incidentie van SUDEP hangt sterk af van de gekozen onderzoekspopulatie. Bij prospectief onderzoek onder epilepsiepatiënten in de algemene bevolking worden incidentiecijfers van 0,09-0,35 per 1000 persoonsjaren gevonden. 5,6 In cohorten die geselecteerd worden op basis van anti-epilepticagebruik of gerekruteerd worden in een tertiair verwijscentrum stijgen deze aantallen naar respectievelijk 0,5-1,3 en 1,2-5,9 per 1000 persoonsjaren. 5,6 De hoogste incidentie wordt gevonden bij patiënten met een zeer hoge aanvalsfrequentie zoals bij therapieresistente epilepsie: 6,3-9,3 per 1000 persoonsjaren. 5,6 De incidentie van SUDEP neemt dus toe met de ernst van de epilepsie. 5-7 Omdat epilepsie vaak een chronische ziekte TABEL 1 Criteria voor het diagnosticeren van sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) criterium plotse en onverwachte dood van een patiënt met epilepsie geen trauma of verdrinking geen status epilepticus van 30 min bij autopsie en toxicologisch onderzoek geen aanwijzingen voor een andere doodsoorzaak is kan het risico op SUDEP aanzienlijk oplopen, tot 12% bij therapieresistente epilepsie bij 40 jaar follow-up. 7 Er lijkt ook sprake van een leeftijdseffect: de piekincidentie ligt bij een leeftijd tussen de 15 en 30 jaar. 7,8 Risicofactoren Om meer inzicht te krijgen in SUDEP werden in enkele onderzoeken de omstandigheden van het overlijden geanalyseerd en ooggetuigen ondervraagd. Als iemand overlijdt aan SUDEP is er meestal geen getuige aanwezig. 5,6 Slachtoffers worden vaak in of naast hun bed aangetroffen. Meestal zijn er aanwijzingen voor een doorgemaakte aanval te vinden, zoals een tongbeet of urine-incontinentie. Slachtoffers worden vooral in buikligging gevonden. Volgens getuigenverklaringen hebben de meeste SUDEP-slachtoffers kort voor het overlijden een aanval doorgemaakt. 5,6 Meestal betreft dit een tonisch-clonisch insult, waarbij vaak melding gemaakt wordt van cyanose of een zware ademhaling. In patiëntcontrole-onderzoek werd gekeken naar mogelijke risicofactoren. Hieruit bleek dat een hoge frequentie van tonisch-clonische aanvallen de sterkste risicofactor is voor SUDEP. 9,10 In mindere mate zijn ook nachtelijke insulten, het ontstaan van epilepsie op jonge leeftijd, een lange epilepsieduur, het mannelijk geslacht, en een symptomatische vorm van epilepsie met SUDEP geassocieerd. 9,11 Er is lang getwijfeld of het gebruik van meerdere antiepileptica tegelijkertijd een zelfstandige risicofactor is, of dat dit alleen het SUDEP-risico verhoogt omdat het vaker voorkomt bij patiënten met een hoge aanvalsfrequentie. Recent is aangetoond dat het aantal anti-epileptica geen significante risicofactor is als voor de frequentie van tonisch-clonische aanvallen wordt gecorrigeerd. 10 Een meta-analyse van verschillende medicatietrials onderschrijft dit: patiënten met therapieresistente epilepsie die naast hun gebruikelijke medicatie een placebo kregen, hadden een 7x zo hoog risico op SUDEP als degenen die een nieuw anti-epilepticum ontvingen. 12 Streven naar aanvalsvrijheid is daarom belangrijker dan het beperken van het aantal anti-epileptica. Er is 1 onderzoek dat aantoonde dat nachtelijk toezicht (door een bedpartner of via een babyfoon op de kamer) geassocieerd is met een lager SUDEP-risico. 13 Dit sluit aan bij het gegeven dat de meeste patiënten tijdens hun slaap en zonder getuigen overlijden aan SUDEP. Nachtelijk toezicht heeft dus mogelijk een preventief effect. Pathofysiologie Naast het patiëntcontrole-onderzoek en de getuigenverklaringen zijn er aanvalsregistraties beschikbaar van mensen die in het ziekenhuis aan SUDEP overleden. Het 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6193

3 gaat hierbij om patiënten die op het moment van overlijden een video-eeg-registratie ondergingen vanwege epilepsiediagnostiek. 5,6 Dat zijn er slechts enkelen, en dat lijkt op het eerste gezicht niet in overeenstemming met de hoge incidentiecijfers bij therapieresistente epilepsie. Deze bevinding illustreert echter opnieuw dat SUDEP vooral optreedt in situaties waar het toezicht het geringst is: eerder thuis dan in het ziekenhuis, en eerder zonder dan met getuigen. Alle sterfgevallen vonden binnen minuten na het insult plaats; dat was meestal een tonischclonisch insult tijdens de slaap. De mechanismen bij deze registraties zijn heterogeen. In sommige registraties werd direct na afloop van het insult op het eeg een uitgesproken algehele afvlakking van de hersenactiviteit gezien, voorafgaand aan de hart- en ademstilstand; het mechanisme hierachter wordt nog niet goed begrepen. 5,6 Bij andere registraties werden na de aanval langdurige apneus gezien. Apneus kunnen het gevolg zijn van stimulatie van het centrale autonome netwerk of van obstructie door laryngospasmen tijdens een insult. 5,6 Buikligging en aspiratie ten gevolge van het insult kunnen bijdragen aan een zuurstoftekort. Bij enkele SUDEP-slachtoffers ontstond ventrikelfibrilleren in aansluiting op het insult. 5,6 Recent onderzoek van onze groep toonde aan dat epilepsiepatiënten in de algemene bevolking een verhoogd risico hebben op een hartstilstand door ventrikelfibrilleren, ook na correctie voor de bekende risicofactoren. 14 De oorzakelijke mechanismen zijn nog niet opgehelderd. Mogelijk spelen aanvalsgeïnduceerde stoornissen in de repolarisatietijd of de autonome innervatie van het hart een rol. Niet alleen ventrikelfibrilleren maar ook asystolieën kunnen optreden ten gevolge van een aanval. 5,6,15 Gelet op de vele gepostuleerde verklaringen is SUDEP waarschijnlijk evenals wiegendood een heterogene aandoening waarbij meerdere risicofactoren en pathomechanismen een rol spelen. 16 Preventie De effectiefste manier om het risico op SUDEP te verkleinen, is het aantal aanvallen zoveel mogelijk beperken. Een actieve houding is daarom vereist bij die patiënten die, ondanks behandeling, aanvallen blijven houden. De algemene aanpak bij therapiefalen wordt beschreven in tabel 2. De 1e vraag die beantwoord moet worden is of de medicatie werkelijk faalt. Helaas wordt de diagnose epilepsie regelmatig ten onrechte gesteld en blijken de aanvallen op een andere oorzaak te berusten (bijvoorbeeld syncope). 17 Een foutieve classificatie van de epilepsie, bijvoorbeeld focale epilepsie benoemen als gegeneraliseerde epilepsie, kan ook een reden zijn voor het uitblijven van TABEL 2 Strategie bij falen van de medicatie bij epilepsie stap vraag actie stap 1 stap 2 stap 3 Is er werkelijk sprake van falen van de medicatie? Is de medicamenteuze therapie wel optimaal? Is er sprake van medicatieresistente epilepsie? controleren of er geen sprake is van: een onjuiste diagnose misclassificatie van epilepsie therapieontrouw uitlokkende factoren aanpassen of uitbreiden antiepileptica verwijzing expertisecentrum, aanvalsregistratie; overwegen epilepsiechirurgie of andere nietmedicamenteuze behandelingen therapeutisch effect, wat weer implicaties heeft voor het medicatiebeleid. 17,18 Therapieontrouw is een ander belangrijk probleem bij epilepsie. Geschat wordt dat 40% van de patiënten minder medicatie inneemt dan voorgeschreven. 19 Bij deze mensen is de mortaliteit 3x hoger. 20 Naast therapieontrouw kunnen ook andere factoren zoals slaaptekort, overmatig alcohol- of drugsgebruik bijdragen aan een aanvalsontregeling. Als bovenstaande factoren zijn uitgesloten, dan kunnen als 2e stap de anti-epileptica aangepast of uitgebreid worden. Desalniettemin zal circa 30% van alle patiënten medicatieresistent blijven. 18 Bij deze groep moet epilepsiechirurgie altijd overwogen worden. Vooral bij patiënten met temporale epilepsie is de kans op genezing door een operatie vrij groot. 21 Het is gebleken dat in Nederland patiënten te weinig en te laat voor epilepsiechirurgie verwezen worden. 22 Als epilepsiechirurgie niet mogelijk blijkt, zijn er ook andere niet-medicamenteuze alternatieven, waaronder een N.-vagusstimulator, diepe hersenstimulatie of een ketogeen dieet. 18 Er is nog geen bewijs dat gerichte strategieën SUDEP kunnen voorkomen. Het feit dat nachtelijk toezicht geassocieerd blijkt met een lager SUDEP-risico, suggereert dat vroegtijdige signalering van aanvallen kan helpen om SUDEP te voorkomen. 13 Er zijn diverse apparaten op de markt voor detectie van en alarmering bij aanvallen. Deze apparatuur kan ingezet worden voor de detectie van valaanvallen in het algemeen of tonisch-clonische aanvallen in het bijzonder. 23 Bij geen van deze apparaten is bewezen dat het gebruik hiervan SUDEP kan voorkomen. Dergelijke alarmeringsapparatuur kan hoe dan ook alleen van nut zijn als iemand snel ter plaatse is om de patiënt op te vangen in de postictale fase. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6193 3

4 Leerpunten Plotse, onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is in tegenstelling tot andere oorzaken van plotse dood een vrij onbekend fenomeen onder zowel leken als professionals. Voornamelijk patiënten met therapieresistente epilepsie lopen risico op SUDEP en de belangrijkste risicofactoren houden verband met een slechte aanvalscontrole. De pathofysiologie is nog onhelder, maar waarschijnlijk spelen meerdere factoren een rol, zoals aanvalsgeïnduceerde stoornissen in ademhaling en hartritme. Streven naar aanvalsvrijheid is de beste manier om SUDEP te voorkomen, maar gerichte preventiemogelijkheden ontbreken. Voorlichting Over de vraag of epilepsiepatiënten voorlichting moeten krijgen over SUDEP is discussie. Van oudsher zijn neurologen niet geneigd om dit onderwerp te bespreken, omdat dit veel onrust zou wekken. Bovendien zijn er geen directe praktische consequenties, aangezien bewezen preventieve maatregelen ontbreken. Het standpunt van deze neurologen komt niet altijd overeen met het perspectief van patiënten en ouders, die vaak aangeven juist wel informatie te willen. 24 De recente Nederlandse richtlijn heeft evenals die van de National Institute for Health and Clinical Excellence aanbevolen informatie over SUDEP onderdeel uit te laten maken van de epilepsievoorlichting, met name bij hoog-risicopatiënten mensen met persisterende tonisch-clonische aanvallen of bij onregelmatige medicatie-inname. 18,25 Er wordt geen standpunt ingenomen over het geven van voorlichting aan patiënten met een goed behandelbare epilepsie omdat bij hen het risico op SUDEP veel kleiner is. 18 Bij deze afweging speelt naar onze mening ook het aanvalstype een belangrijke rol. Bij patiënten met uitsluitend absences of goed behandelbare focale aanvallen is het SUDEP-risico bijzonder klein. In dat geval hoeft de kans op SUDEP ons inziens niet besproken te worden. Bij patiënten met goed behandelbare tonisch-clonische aanvallen is er wel kans op SUDEP, met name als iemand gedurende de behandeling de medicatie staakt. Bij deze patiënten zou SUDEP daarom net als alle andere complicaties bij epilepsie, zoals traumata en verdrinking, besproken kunnen worden bij de eerste evaluatie. Conclusie SUDEP is de belangrijkste niet-traumatische doodsoorzaak onder epilepsiepatiënten. De diagnose vereist een obductie. SUDEP is het best te beschouwen als een fataal verlopend insult (voornamelijk tonisch-clonische aanvallen), en treedt vooral op bij patiënten met therapieresistente epilepsie en dan met name s nachts en zonder getuigen. De belangrijkste risicofactoren houden verband met een slechte aanvalscontrole. De pathofysiologie van SUDEP is heterogeen en vooralsnog ontbreken gerichte preventiemogelijkheden. Nachtelijk toezicht is een mogelijk preventieve strategie, maar dit vereist nader onderzoek. Tonisch-clonische aanvallen zo veel mogelijk voorkómen is vooralsnog de effectiefste manier om het SUDEP-risico te verlagen. Dit is het best te bereiken door de medicamenteuze behandeling te optimaliseren of niet-medicamenteuze alternatieven zoals epilepsiechirurgie tijdig aan te wenden. Belangenconflict: een formulier met belangenverklaring is beschikbaar bij dit artikel op (zoeken opa6193; klik op Belangenverstrengeling ). Financiële ondersteuning: R.D. Thijs, H.L. Tan en J.W. Sander worden gesteund door het Nationaal Epilepsie Fonds, projectnummer H. L. Tan wordt gesteund door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), ZonMW Vici subsidienummer R.D. Thijs en J.W. Sander maken deel uit van PRISM the Prevention and Risk Identification of SUDEP Mortality Consortium. Dit consortium wordt gefinancierd door de NIH (NBIH/NINDS 1P20NS ). R.D. Thijs wordt gesteund door het NUTS Ohra Fonds (projectnummer ), en Medtronic. Aanvaard op 31 juli 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6193 > Kijk ook op 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6193

5 Literatuur 1 Hanna NJ, Black M, Sander JW, et al. The national sentinel clinical audit of epilepsy-related death: epilepsy- death in the shadows. Londen: The Stationery Office; Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Brodie MJ. Mortality in epilepsy. Epilepsy Behav. 2007;10: Ficker DM, So EL, Shen WK, et al. Population-based study of the incidence of sudden unexplained death in epilepsy. Neurology. 1998;51: Nashef L, So EL, Ryvlin P, Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. 2012;53: Surges R, Thijs RD, Tan HL, Sander JW. Sudden unexpected death in epilepsy: risk factors and potential pathomechanisms. Nat Rev Neurol. 2009;5: Shorvon S, Tomson T. Sudden unexpected death in epilepsy. Lancet. 2011;378: Sillanpää M, Shinnar S. Long-term mortality in childhood-onset epilepsy. N Engl J Med. 2010;363: Téllez-Zenteno JF, Hernandez-Ronquillo L, Wiebe S. Sudden unexpected death in epilepsy: evidence based analysis of incidence and risk factors. Epilepsy Res. 2005;65: Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Combined analysis of risk factors for SUDEP. Epilepsia. 2011;52: Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency increase SUDEP risk? A combined analysis. Epilepsia. 2012;53: Lamberts RJ, Thijs RD, Laffan A, Langan Y, Sander JW. Sudden unexpected death in epilepsy: people with nocturnal seizures may be at highest risk. Epilepsia. 2012;53: Ryvlin P, Cucherat M, Rheims S. Risk of sudden unexpected death in epilepsy in patients given adjunctive antiepileptic treatment for refractory seizures: a meta-analysis of placebo-controlled randomised trials. Lancet Neurol. 2011;10: Langan Y, Nashef L, Sander JW. Case-control study of SUDEP. Neurology. 2005;64: Bardai A, Lamberts RJ, Blom MT, et al. Epilepsy is a risk factor for sudden cardiac arrest in the general population. PLoS ONE. 2012;7:e Rugg-Gunn FJ, Simister RJ, Squirrell M, Holdright DR, Duncan JS. Cardiac arrhythmias in focal epilepsy: a prospective long-term study. Lancet. 2004;364: Munsters JMA, Wierenga H, Boere-Boonekamp MM, Semmekrot BA, Engelberts AC. Aanvullende adviezen voor veilig slapen ter preventie van wiegendood. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A Van Donselaar CA, Carpay HA. Epilepsie van aanval tot zorg. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B Concept richtlijn epilepsie. Nederlandse Vereniging voor Neurologie geraadpleegd op 8 november Davis KL, Candrilli SD, Edin HM. Prevalence and cost of nonadherence with antiepileptic drugs in an adult managed care population. Epilepsia. 2008;49: Faught E, Duh MS, Weiner JR, Guérin A, Cunnington MC. Nonadherence to antiepileptic drugs and increased mortality: findings from the RANSOM Study. Neurology. 2008;71: De Tisi J, Bell GS, Peacock JL, et al. The long-term outcome of adult epilepsy surgery, patterns of seizure remission, and relapse: a cohort study. Lancet. 2011;378: Uijl SG, Leijten FS, Moons KG, Veltman EP, Ferrier CH, van Donselaar CA. Epilepsy surgery can help many more adult patients with intractable seizures. Epilepsy Res. 2012;101: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN). Overzicht elektronische detectie- en alarmeringssystemen voor epilepsie. nl/diagnose-en-behandeling/hulpmiddelen/aanvaldetectie/overzichtaanvalsdetectie/, geraadpleegd op 19 september Gayatri NA, Morrall MCJH, Jain V, Kashyape P, Pysden K, Ferrie C. Parental and physician beliefs regarding the provision and content of written sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) information. Epilepsia. 2010;51: NICE clinical guidelines. CG137 The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Londen: NHS; NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A6193 5