RBC matchmaking. Cisca Hudig klinisch chemicus HagaZiekenhuis Den Haag

Transcriptie

1

2 RBC matchmaking Cisca Hudig klinisch chemicus HagaZiekenhuis Den Haag Dorothea Evers Internist-hematoloog & transfusiespecialist i.o. Radboudumc Nijmegen

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: [ F.Hudig & D. Evers] [ HagaZiekenhuis & Radboudumc] Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:

4 Casus I 44-jarige vrouw, Hb ondermijnende menorrhagie (Hb 8.0 > 3.6 mmol/l) endometriumresectie en peri-operatief 4 EH RBCs: Hb 4.8 mmol/l. 1.5 week nadien: plasma bruin/geel, hematurie. Hb opnieuw 3.4 mmol/l. BG: A pos, Ccee, K neg IAT screeningspanel + identificatiepanel: alle cellen positief DAT neg DD HTLA of antistof tegen hoog frequent antigeen Aanvullende diagnostiek: absorptie/elutie techniek 3 allo-antistoffen ontwikkeld: anti-jk a, anti-s en anti-fy a Conclusie: uitgestelde hemolytische transfusiereactie Transfusieadvies: negatief voor Jk a, S, Fy a + (preventief) E, K. 2.2% donoren hebben dit fenotype

5 Introductie Hierin bespreken we: Wat is RBC alloimmunisatie? Gebruikelijke diagnostiek. Huidige adviezen preventie (CBO 2011) Echter, geen absolute preventie kosten: financieel en logistiek alloimmunisatie is relatief zeldzaam toekomst: meer geïndividualiseerd preventief beleid. Casuïstiek en quizvragen via Mentimeter.com

6 Test je kennis Ga naar Gebruik de code:

7 Testvraag Ga naar Gebruik de code: In welke hoedanigheid ben jij een RBC matchmaker? A. Klinisch chemicus (i.o.). B. Internist-hematoloog (i.o.). C. Anderszins.

8 Bloedgroepen en antigenen x

9 RBC alloimmunisatie Humorale immuunrespons gericht tegen (voor ontvanger) onbekende RBC antigenen. Blootstelling door: transfusie, zwangerschap, orgaan- of stamceltransplantatie. Antistof productie: IgG, soms IgM. Gevolgen: complement activatie en/of binding aan Fcγ receptoren. intravasculaire hemolyse vs extravasculaire (lever/milt) klaring van RBCs asymptomatisch levensbedreigend

10 RBC alloimmunisatie Gevolgen klinisch laboratorium Belang preventie m.n. in de transfusie-afhankelijke populatie populatie at risk (SCD, anderszins)

11 Compatibiliteitsonderzoek Bloedgroep ABO/D Screening op irregulaire antistoffen Screening positief: nader onderzoek noodzakelijk om identiteit van antistof vast te stellen Soms: kruisproef Indirecte Antiglobuline Test (indirecte Coombs)

12 RBC alloimmunisatie: diagnostiek Indirecte antiglobuline test: (niet-gebonden) antistoffen in serum? scheiden RBCs/plasma plasma patiënt + RBCs van 3 (bekende) donoren na incubatie: toevoegen polyspecifiek anti-igg agglutinatie?

13 RBC alloimmunisatie: diagnostiek Antistof gericht tegen welk RBC antigen??? IAT Positieve screening

14 RBC alloimmunisatie: diagnostiek Antistof gericht tegen welk RBC antigen??? IAT anti-e!

15 RBC alloimmunisatie: diagnostiek Antistof gericht tegen welk RBC antigen??? Onderzoek wordt bemoeilijkt door: aanwezigheid van auto-antistoffen aanwezigheid van HTLA s antistof tegen hoog frequent antigeen meerdere allo-antistoffen interferentie door geneesmiddelen Daratumumab

16 Casus II Man, 64 jaar 2016: MDS-RCMD. Niet transfusie afhankelijk. Wait-and-see beleid. 2017: fietsstuur trauma, miltruptuur: splenectomie. 2018: progressie MDS > AML. Behandelplan: remissie-inductie waarna HSCT. Heden: 1 e inductie kuur, 2 RBCs. Welke type RBC product gaat u transfunderen? A. ABO/RhD compatibel. B. ABO/RhD, CcEe, K compatibel. C. ABO/RhD, CcEe, K en Jk a compatibel.

17 RBC alloimmunisatie: preventie Antistof screening <72h voorafgaand aan elke RBC transfusie Alle eenheden, compatibel voor ABO/RhD Daarnaast: Vrouwen <45 jr K, E, en c hemoglobinopathy C, c, E, e, K, + Fy a. Zo mogelijk: Fy a, Jkb, Ss. AIHA C, c, E, e, + K MDS C, c, E, e, + K. Eerder (allo)geimmuniseerd C, c, E, e, + K, (plus de antigenen waartegen alloab gevormd) CBP richtlijn bloedtransfusie 2011

18 RBC alloimmunisatie: determinanten Hendrickson et al, ASH educational 2016.

19 1. Transfusie intensiteit: incidentie N=24,063 (incl 2,551 <45 yr) Incidentie ~ cumulatieve load (7.7%) Meest prevalente alloabs: E, K, Jk a, c (74%) <45 yr Plateaufase curve? E K Jk a, c Evers et al, Lancet Haematol 2016

20 1. Transfusie intensiteit: incidentie N=24,063 (incl 2,551 <45 yr) Incidentie ~ cumulatieve load (7.7%) Meest prevalente alloabs: E, K, Jk a, c (74%) <45 yr Plateaufase curve? E K Jk a, c ce, K matching Evers et al, Lancet Haematol 2016

21 Casus III 32-jarige vrouw G2P0 Opgenomen voor geplande sectio op vrijdagochtend B neg, CCdee, K neg IAT: zwak anti-d (immunoprofylaxe uit 27 e week) Selectie compatibel bloedproduct conform huidig beleid CBO: D neg, c neg, E neg en K neg % donoren heeft dit fenotype, geen beschikbare EC in ZH of Sanquin enkele walking donoren beschikbaar 8 geschikte eenheden beschikbaar in bevroren voorraad van Sanquin (SBFB) Wat doet u? A. Sectio uitstellen en wachten op geschikt donorbloed B. Sectio door laten gaan en c neg antigeen laten vallen C. Sectio door laten gaan en E neg antigeen laten vallen D. Sectio door laten gaan en eenheden laten ontdooien van SBFB

22 1. Antigen immunogeniciteit = de mate waarin een alloantigen kan worden herkend als vreemd en een immuunrespons kan opwekken. ~ mismatched transfusies (donor/recipient: antigen +/-). immunogeniciteit order: K, E, C w, Jk a, e, c, and C. Klinische implicatie: individuele matching strategie - + Evers et al, Lancet Haematol 2016

23 Casus IV 70-jarige man orthotopische levertransplantatie (familiaire amyloidose) TG VG: blanco. peroperatief iatrogeen miltletsel waarvoor spoed splenectomie. per- en postoperatief 19 EH RBCs (6x E+ en 8x M+). 3 wkn postoperatief: anti-e + anti-m. Was antistofvorming bij deze patient te verwachten? A. JA B. NEE

24 RBC alloimmunisatie & de milt Structuur - marginale zone: m.n. MZ B-cells en macrofagen - witte pulp met T en B cel compartimenten - rode pulp: filter functie Functie 1. (aangeboren en verworven) immuniteit tegen antigenen in de circulatie. 2. opruimen van verouderde, beschadigde bloedcellen

25 Anti-HEL Igs Anti-HEL Igs RBC alloimmunisatie & de milt Muizen: geen milt = geen AI priming en expansie T H -cellen cdcs (CD11c + DCs). marginale zone B-cellen Hendrickson et al, Blood Hendrickson et al, Transfusion Calabro et al, J Exp Med Patel et al, Front Immunol 2018

26 RBC alloimmunisatie & de milt Observationale studies in Hb-pathie: - Tegenstrijdige uitkomsten uitkomsten: geen associatie vs toename AI in patiënten zonder milt? Kanttekeningen: - kleine studies - noodzaak Sx ~ hoge mate van transfusie support ~ hoog risico AI - timing (T/B-cel) AI tov Sx Non-Hb-pathie cohort Nlse R-FACT studie Thompson et al, BJH Jansuwan et al, Ind J Clin Biochem Singer et al, Blood 2000.

27 (nested) case-control studie Jan Anna K+ Verklaringen? geslacht? leeftijd? etniciteit? ziekten? medicatie? genetica? de donor?.?

28 R-FACT studie 54,347 newly transfused Exclusion (n = 30,284): 25,037 no follow up after single transfusion episode 4,322 infants < 6 months of age 543 pre-transfusion positive screen 230 immunization to non-clinically relevant alloantigen or to autoantigen 60 Rhd immunziations 38 hemoglobinopathy 43 unidentified antigen mismatch 11 alloimmunization within 7 days of 1 st antigen mismatch 24,063 included 505 cases + 1,010 matched controls x

29 RBC alloimmunisatie & de milt R-FACT case-control studie: splenectomie - 1/505 cases (=alloimmunisatie): 0.2% - 19/1,010 controles (=geen alloimmunisatie): 1.9% (adjusted) RR = 0.05 (CI ) (in een non-hbpathie populatie): splenectomie is geassocieerd met een 20-voudig verlaagd risico op AI. Evers et al, Haematologica 2017.

30 Casus V 34-jarige vrouw Bloedgroep O neg, ccee, K-. Allo-Wr a. VG: cystic fibrosis Heden: ICU opname vanwege Pseudomonas sepsis met daarbij acuut nierfalen waarvoor CVVH. Inotropie behoeftig. Hb 4.2 mmol/l: 2 RBCs. Indicatie Rh/K compatibel. Geen C negatief product op voorraad. Wacht u op een nieuwe voorraad of transfundeert u C-positief? A. JA (wachten) B. NEE (C+ transfunderen)

31 RBC alloimmunisatie & inflammatie DAMPS en PAMPs (bv LPS, dsrna, haem)

32 Anti-HEL Igs RBC alloimmunisatie & inflammatie poly(i:c) none LPS Poly(I:C) = synthetisch dsrna, TLR-3 agonist LPS = endotoxine buitenmembraan van Gram-negatieve bacteria; TLR-4 agonist. Smith et al, Blood Hendrickson et al, Transfusion 2008.

33 RBC alloimmunisatie & inflammatie poly(i:c): shift erytrofagocytose milt: macrofagen DCs activatie cdcs proliferatie T H -cells molecular mimicry Hudson et al, Blood Hendrickson et al, Blood Hendrickson et al, Transfusion 2008.

34 RBC alloimmunisatie & inflammatie Humane studies: associaties beschreven voor: SCD-gerelateerde inflammatie chronische auto-immuunziekten koortsreacties op trombocyten Fasano et al, BJH Ryder et al, BJH Yazet et al, Transfusion 2009.

35 RBC alloimmunisatie & inflammatie Type inflammatie/infectie mild bacterial infections severe bacterial infections Gram-positive bacteremia Gram-negative bacteremia 1.08 ( ) 1.34 ( ) 1.08 ( ) 0.58 ( ) local viral infections disseminated viral diseases 1.80 ( ) 2.41 ( ) fungal infections 0.60 ( ) Relative Risk Evers et al, BJH 2016.

36 RBC alloimmunisatie & SCD Relatief makkelijk immuniseerbaar transfusieload etnische mismatch: niet-kaukasische patiënt vs Kaukische donor N=182, lftd mediaan 15 jr (0-41 jr) Rh/K + etniciteit match 58% alloimmunisatie onder chronische transfusies 65% gericht tegen Rh antigenen Chou et all, BJH Chou et al, Blood 2013.

37 RBC alloimmunisatie & SCD Relatief makkelijk immuniseerbaar transfusie-load etnische mismatch chronische inflammatie chronische hemolyse ~ vrij haem Zhong et al, J Immunol 2014, Godefroy et al, Haematologica 2016

38 Casus VI (vervolg casus II) Man, 64 jaar 2016: MDS-RCMD. Niet transfusie afhankelijk. Wait-and-see beleid. 2017: fietsstuur trauma, miltruptuur: splenectomie. 2018: progressie MDS > AML. Behandelplan: remissie-inductie waarna HSCT. Heden: 3 maanden na MUD allosct flu-tbi. ABO BG match (O+ > O+) +6 wkn agvhd gr II huid: CsA 275 mg 2dd + prednison 10 mg 1dd chimerisme 100% donor. Heden koorts obv virale LWI en daling Hb 5.0: 2 RBCs. Welke type RBC product gaat u transfunderen? A. ABO/RhD compatibel. B. ABO/RhD, CcEe, K compatibel. C. ABO/RhD, CcEe, K en Jk a compatibel.

39 RBC alloimmunisatie & immuunstatus

40 RBC alloimmunisatie & immuunstatus Acute leukemia myelodysplastic sydrome Multiple myeloma myeloproliferative neoplasm Chronic lymphatic leukeia mature lymphoma ( ) 0.75 ( ) 0.79 ( ) 0.64 ( ) 1.20 ( ) 0.30 ( ) Carcinoma (all types) Sarcoma and other 1.01 ( ) 0.83 ( ) Relative risk Evers et al, Haematologica 2017.

41 RBC alloimmunisatie & immuunstatus Evers et al, Haematologica 2017.

42 RBC alloimmunisatie & immuunstatus 0.31 ( ) 1.20 ( ) 0.30 ( ) Evers et al, Haematologica 2017.

43 En nu in de praktijk

44 Quiz I 22-jarige man, homozygote Hbs. VG: meerdere vaso-occlusieve crisen, niet transfusieafhankelijk. Rx: hydrea. Transfusie VG BG: B, RhD +. overig: ccee, Jk b -, S- geen alloimmunisatie ParvoB19 IgG negatief. Heden pijnlijke crise, Hb 3.8 mmol/l. Er zijn geen S- en Parvoveilig producten beschikbaar. Wat besluit u? A. transfusie van S- producten B. transfusie van Parvoveilige producten C. wachten tot volgende dag (Sanquin roept met spoed donoren op)

45 Quiz II 74-jarige man SEH: buikpijn, verwardheid en sufheid. Hb 3.2 mmol/l, LDH 758 U/L, hapto <0.10 g/l. DAT: IgG en complement positief. Eluaat: aspecifieke wamte-antistoffen. IAT: alles positief Fenotype: O-, CcEe, K-, Jk a -, S+. Noodadvies: K-, Jka-, Fy a -, s-. Houd je ook rekening met Wr a? A. JA B. NEE

46 Quiz III 26-jarige vrouw, homozygote Hbs. VG: meerdere vaso-occlusieve crisen Rx: hydrea (incompliant), intermitterend transfusies Transfusie VG BG: B, RhD +. overig : ccee. Negatief voor: K, Fy a, Fy b, Jk b, s, M. reeds: anti-m, anti-fy b, HTLA antistoffen. ParvoB19 IgG positief. Heden poli, Hb 2.8 mmol/l. Transfusielaboratorium: geen volledig compatibel bloed beschikbaar (0.1% donoren) anti-m: nog aantoonbaar kruisproef (PEG), M+ product: negatief transfusie 2 EH

47 Quiz III (vervolg quiz I) Hb na transfusie 2.8 > 4.5 mmol/l. 1 week later: presentatie elders Hb 1.7 mmol/l. Wat is hier aan de hand? A. Ongoing hemolyse door vorming van een nieuwe alloantistof B. Hyperhemolyse door M-incompatibele transfusie C. Opvlamming van de crise

48 Quiz IV 57-jarige vrouw Multipel myeloom, 4x VTD. Plan: autosct HDM. Transfusie VG: 1990 (na partus): allo-i. KK (celano negatief). BG: A+, Ccee nooit transfusies gehad 6 EH autologe RBCs in SBFB (beschikbaar 4-6h na bestelling) Tav allo-i: semi-recent, Sanquin: IAT (30 graden): 3/3 zwak positief. IAT (37 graden): 1/3 zwak positief heden, eigen ZH: IAT (37 graden) 3/3 negatief. ii, KK allogeen bloed: niet beschikbaar! Wat is uw mening? A. ASCT niet mogelijk: bij acute bloeding is er geen bloed. B. ASCT wel mogelijk: standaard ABO/Rh compatibel, k+ en I+ product geen probleem. C. ASCT wel mogelijk: pre-emptief 2 EH RBCs ontdooien en op de plank.

49

50