NHG-Standaard Diepe veneuze trombose

Transcriptie

1 NHG-Standaard Diepe veneuze trombose Oudega R, Van Weert H, Stoffers HEJH, Sival PPE, Schure RI, Delemarre J, Eizenga WH. Huisarts Wet 2008;51(1): Inleiding De NHG-Standaard Diepe veneuze trombose (DVT) geeft richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van DVT in het been. 1 Ook de preventie van DVT, van het posttrombotisch syndroom en van een recidief- DVT of -longembolie wordt besproken. Voor de diagnostiek en behandeling van oppervlakkige tromboflebitis wordt verwezen naar de NHG-Standaard Varices. Hoewel symptomen die een verdenking geven op een longembolie wel worden besproken, vallen de verdere diagnostiek en de behandeling van een longembolie buiten het bestek van deze standaard. Er is nog onvoldoende bekend over diagnostiek en behandeling van een longembolie door de huisarts, daarom moet de patiënt bij het vermoeden van een longembolie onmiddellijk worden verwezen. 2 De standaard sluit nauw aan bij de richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose van het CBO, die gelijktijdig met de ontwikkeling van deze standaard is gereviseerd. 3 De huisarts ziet per jaar per normpraktijk circa tien patiënten met klachten die doen denken aan een DVT van het been. Het initiele vermoeden berust meestal op een pijnlijk gezwollen (onder)been dat soms rood verkleurd is. De klachten zijn acuut ontstaan of in enkele dagen in ernst toegenomen en er is geen trauma als verklaring voor de klachten. Soms zijn er maar weinig klachten en zijn de symptomen gering. Op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek kan de diagnose niet met voldoende zekerheid worden bevestigd of uitgesloten. In slechts een kwart van de gevallen met een klinisch vermoeden blijkt het inderdaad om DVT te gaan. 4 Bij een deel van de patiënten kan de huisarts met behulp van een eerstelijnsbeslisregel een DVT met grote waarschijnlijkheid uitsluiten. Deze beslisregel is mede gebaseerd op de uitslag van een D-dimeertest. De huisarts hoeft daardoor een deel van de patiënten met een zeer laag risico niet te verwijzen voor verdere diagnostiek. De diagnose DVT wordt gesteld met compressie-echografie, waarmee de aanwezigheid van een trombus wordt aangetoond. Het betrouwbaar vaststellen van DVT is noodzakelijk, omdat de behandeling van DVT ingrijpend, langdurig en niet zonder risico is. Het doel van de initiële behandeling van DVT is om uitbreiding van de trombose en het ontstaan van (soms fatale) longembolieën te voorkomen. De vervolgbehandeling is erop gericht recidieven van DVT en longembolie te voorkomen en de ontwikkeling van het posttrombotisch syndroom tegen te gaan. De beschikbaarheid van laagmoleculairgewichtheparines (LMWH) geeft de huisarts de mogelijkheid DVT in de thuissituatie te behandelen (zie Richtlijnen beleid). Voor de afstemming van de diagnostiek en de behandeling thuis door de huisarts en de tweedelijnszorg in het ziekenhuis zijn werkafspraken tussen alle betrokkenen noodzakelijk (zie kader Samenwerking). Samenwerking Het komt de patiëntenzorg ten goede als op regionaal niveau diagnostiek en beleid van de huisarts bij DVT wordt afgestemd op de werkwijze in regionale ziekenhuizen. De afstemming kan vastgelegd worden in de vorm van werkafspraken. Daarbij worden afspraken over de taken van de eerste en de tweede lijn en van de betrokken hulpverleners vastgelegd (huisartsen, thuiszorgorganisaties, internisten/longartsen, dermatologen, radiologen, apothekers, trombosedienst en SEH). Dit betreft zowel medisch-inhoudelijke als organisatorische en coördinerende aspecten. Achtergronden Begrippen Diepe veneuze trombose (DVT). Het vermoeden van DVT berust meestal op een pijnlijk en/of gezwollen (onder)been dat soms rood verkleurd is. Bij het ontstaan van DVT spelen diverse factoren een rol (zie Risicofactoren). Men spreekt van een idiopathische DVT wanneer er geen aanwijsbare risicoverhogende factoren zijn, en van een secundaire DVT wanneer deze factoren wel aanwezig zijn: DVT in het been kan distaal (in de kuitvenen) gelokaliseerd zijn of kan zich uitgebreid hebben naar proximaal, in het gebied dat begint bij de trifurcatie van de vena poplitea en dat zich naar proximaal kan uitstrekken tot en met de bekkenvenen (figuur 1). Sporadisch ontstaat DVT in een bekkenvene, waarbij de trombus zich naar distaal kan uitbreiden. Een geïsoleerde bekkenvenentrombose kan bij het echo-onderzoek van de beenvaten worden gemist. Trombofilie. Een neiging tot vorming van trombo-embolie. Hierbij spelen erfelijke en verworven afwijkingen van het stollingssysteem een rol. 5 Figuur 1 Proximale DVT (links), bekkenvenentrombose (midden) en distale DVT (rechts). Kernboodschappen De huisarts kan zelf een diepe veneuze trombose (DVT) bij een deel van de patiënten uitsluiten door gebruik te maken van een eerstelijnsbeslisregel. Deze beslisregel berust op gegevens uit de anamnese en van het lichamelijk onderzoek, aangevuld met de uitslag van een D-dimeerbepaling. Om DVT aan te tonen is echografisch onderzoek noodzakelijk. De behandeling van DVT kan in de eerste lijn gebeuren, tenzij daarvoor contra-indicaties bestaan. De initiële behandeling bestaat uit laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) in combinatie met een cumarinederivaat. Tevens wordt het been gezwachteld om het oedeem te bestrijden. Immobilisatie is niet nodig. De vervolgbehandeling ter preventie van recidieven vindt plaats met een cumarinederivaat. De duur van deze behandeling is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt. Ter preventie van het posttrombotisch syndroom wordt een therapeutisch elastische kous aangemeten. De kous wordt in het algemeen twee jaar gedragen (1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:40

2 Posttrombotisch syndroom (PTS). Veneuze insufficiëntie als gevolg van een doorgemaakte DVT, gekenmerkt door oedeem, jeuk, pijn, trofische stoornissen, hyperpigmentatie en dilatatie van subcutane venen. Ook kunnen meestal in een vergevorderd stadium eczeem en ulceratie voorkomen. 6 Epidemiologie De incidentie van DVT in de huisartsenpraktijk is 0,5-1,5 per 1000 patiënten per jaar en is bij vrouwen hoger dan bij mannen. De incidentie neemt toe met de leeftijd. 7 Etiologie, pathofysiologie en risicofactoren Bij het ontstaan van DVT spelen drie factoren, ook wel bekend als de trias van Virchow, een rol: stasis in de bloedstroom, verandering van de bloedsamenstelling en beschadiging van de vaatwand. Het merendeel van Inbreng van de patiënt De NHG-Standaarden geven richtlijnen voor het handelen van de huisarts; de rol van de huisarts staat dan ook centraal. Daarbij geldt echter altijd dat factoren van de kant van de patiënt het beleid mede bepalen. Om praktische redenen komt dit uitgangspunt niet telkens opnieuw in de richtlijn aan de orde, maar wordt het hier expliciet vermeld. De huisarts stelt waar mogelijk zijn beleid vast in samenspraak met de patiënt, met inachtneming van diens specifieke omstandigheden en met erkenning van diens eigen verantwoordelijkheid, waarbij adequate voorlichting een voorwaarde is. Afweging door de huisarts Het persoonlijk inzicht van de huisarts is uiteraard bij alle richtlijnen een belangrijk aspect. Afweging van de relevante factoren in de concrete situatie zal beredeneerd afwijken van het hierna beschreven beleid kunnen rechtvaardigen. Dat laat onverlet dat deze standaard bedoeld is om te fungeren als maat en houvast. Delegeren van taken NHG-Standaarden bevatten richtlijnen voor huisartsen. Dit betekent niet dat de huisarts alle genoemde taken persoonlijk moet verrichten. Sommige taken kunnen worden gedelegeerd aan de praktijkassistente, praktijkondersteuner of praktijkverpleegkundige, mits zij worden ondersteund door duidelijke werkafspraken waarin wordt vastgelegd in welke situaties de huisarts moet worden geraadpleegd en mits de huisarts toeziet op de kwaliteit. Omdat de feitelijke keuze van de te delegeren taken sterk afhankelijk is van de lokale situatie, bevatten de standaarden daarvoor geen concrete aanbevelingen. de aandoeningen die invloed hebben op de bloedstroom en de vaatwand is verworven. Bij aandoeningen die de bloedsamenstelling en daarmee de hemostase beïnvloeden gaat het vaak om genetisch bepaalde, dus persisterende aandoeningen. Genetische en verworven factoren kunnen elkaar versterken. Onder fysiologische omstandigheden wordt voortdurend een beperkte hoeveelheid intravasculaire trombine gevormd, maar tegelijk is ook het anticoagulante systeem actief. Bij een beschadiging van de vaatwand wordt binnen korte tijd lokaal een grote hoeveelheid trombine gevormd, wat een essentiële rol speelt bij de bloedstolling. Na de vorming van een stolsel komt de fibrinolyse op gang. Hierdoor wordt het stolsel afgebroken, waarbij D-dimeren vrijkomen. Tot de risicofactoren voor DVT rekent men: 8 eerder doorgemaakte DVT of longembolie, recente tromboflebitis, 9 trauma van het been, recente operatie, zwangerschap en kraamperiode, immobilisatie (gips onderste extremiteit, langdurige (vlieg)reizen, bedlegerigheid), immobiliteit (hemiplegie, paraplegie), oestrogeengebruik (anticonceptie), maligniteit, 10 veneuze insufficiëntie, obesitas (BMI > 30 kg/m 2 ), erfelijke stollingsafwijkingen, chronische ziekten (nierinsufficiëntie, ziekte van Crohn, decompensatio cordis). Beloop DVT Een DVT ontstaat meestal in de kuitvenen. 11 Het merendeel van de kuitvenentrombi lost vanzelf weer op. Regelmatig blijkt ook asymptomatische DVT voor te komen. Bij een trombose die zich beperkt tot de kuitvenen is de kans op het ontstaan van een longembolie waarschijnlijk klein. 12 Slechts een klein deel van deze distale trombi groeit door naar een proximaal gelegen vene en kan dan resulteren in een longembolie. De mortaliteit van DVT hangt nauw samen met het ontstaan van longembolieën. Een recidief van een longembolie of van een DVT (binnen acht jaar) komt voor bij ongeveer 30% van de patiënten. Het betreft vooral patiënten met een idiopathische DVT of met persisterende risicofactoren voor trombose. 13 Bij 15 tot 50% van de patiënten met DVT treedt het posttrombotisch syndroom (PTS) op. De kans daarop is het grootst na een recidief-dvt in hetzelfde been. 14 PTS ontstaat na een diepe veneuze trombose met als restschade klepinsufficiëntie. Daardoor schiet de kuitspierpomp tekort en blijft er in het onderbeen voortdurend een hoge veneuze druk bestaan. De gevolgen daarvan zijn oedeemvorming en stoornissen in de (micro)circulatie, die kunnen leiden tot het klinische beeld van het posttrombotisch syndroom. Richtlijnen diagnostiek Bij een pijnlijk gezwollen (onder)been dat soms rood verkleurd is, is het diagnostisch beleid van de huisarts voornamelijk gericht op het aantonen of (veilig) uitsluiten van een DVT. Bij de anamnese en het lichamelijk onderzoek richt de huisarts zich enerzijds op verschijnselen en risicofactoren die kunnen wijzen op een DVT, anderzijds op het uitsluiten van DVT door te zoeken naar andere oorzaken die de klachten kunnen verklaren. Daarnaast is de huisarts alert op klachten die kunnen wijzen op een longembolie. Anamnese De huisarts informeert naar: aard van de klachten: pijn (kan passen bij DVT, zweepslag, erysipelas, geruptureerde bakercyste), zwaar gevoel (DVT, PTS), zwelling (DVT, lymfoedeem, bakercyste, artritis); koorts (erysipelas); lokalisatie van de klachten: bovenbeen, knieholte, onderbeen; aanleiding, ontstaan, duur en beloop van de klachten (trauma); risicofactoren voor DVT; klachten die kunnen wijzen op een longembolie: onbegrepen dyspnoe, tachypnoe, pijn vastzittend aan de ademhaling, onbegrepen hoesten, hemoptoë. 15 Lichamelijk onderzoek De huisarts inspecteert het been en let op linksrechtsverschillen: aspect (rood, glanzend: kan wijzen op cellulitis, erysipelas, DVT; streepvorming: lymfangitis); zwelling van de kuit of van het hele been, aanwezigheid van oedeem, linksrechtsverschil in maximale kuitomtrek (aantal cm) (DVT, PTS, lymfoedeem); uitgezette niet-variceuze venen bij een liggende patiënt (DVT, PTS). palpeert het been: drukpijn over het verloop van een vene (tromboflebitis, DVT), drukpijn diep in de kuit (zweepslag); meet de temperatuur (koorts: erysipelas). Bij klachten die kunnen wijzen op een longembolie bepaalt de huisarts tevens de bloeddruk en de pols- en ademhalingsfrequentie en ausculteert de longen, waarbij gelet wordt op pleurawrijven. Eventueel wordt ook de zuurstofsaturatie bepaald. Normale bevindingen sluiten evenwel een longembolie niet uit. Afzonderlijke bevindingen van het lichamelijk onderzoek, waaronder de test volgens Homans, zijn te weinig gevoelig en speci- Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:41

3 fiek om DVT te kunnen vaststellen of uitsluiten. 16 Overwegingen De huisarts gaat na of er reden is voor het stellen van een andere diagnose dan DVT: artritis (roodheid en zwelling rond een gewricht); spierscheur/spierhematoom (meestal na een trauma of na lichamelijke activiteit; bij een zweepslag met acute pijn in de kuit); lymfangitis (rode streep als gevolg van ontsteking van huidwond); trauma; tromboflebitis (zwelling, roodheid en induratie over het verloop van een vene); cellulitis/erysipelas (meer of minder scherp begrensde roodheid, warm aanvoelend, zwelling, soms met koorts); lymfoedeem (na operatie, bestraling of een trauma waarbij lymfevaten of lymfeklieren werden beschadigd of verwijderd); (geruptureerde) bakercyste (synoviale cyste in de knieholte, meestal geassocieerd met een intra-articulaire laesie; de cyste kan ruptureren, waarbij een pijnlijke zwelling in de kuit ontstaat); posttrombotisch syndroom. Er kan ook sprake zijn van weinig voorkomende oorzaken, zoals veneuze compressie door een tumor of abces of een arteriële afsluiting. De symptomen van een recidief van een trombosebeen zijn in het algemeen moeilijk te onderscheiden van die van een (zich ontwikkelend) posttrombotisch syndroom. Inschatting risico op DVT De afzonderlijke anamnestische gegevens en de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek hebben een beperkte voorspellende waarde voor het stellen van de diagnose DVT of het uitsluiten ervan. 16 Door deze gegevens in een klinische beslisregel samen te voegen en te kwantificeren, heeft de arts de mogelijkheid patiënten te classificeren in een hoog of laag risico op aanwezigheid van DVT. 17 Op deze manier kan DVT worden uitgesloten bij patiënten met een laag risico op DVT en een negatieve D-dimeertest. Deze strategie is bruikbaar voor de huisarts als gebruik wordt gemaakt van een gevalideerde klinische beslisregel en als de huisarts dezelfde dag kan beschikken over de (cito-)uitslag van een D-dimeertest in het laboratorium of over een zogenaamde point-of-care (POC) D-dimeertest die in eigen praktijk kan worden uitgevoerd. Patiënten met een niet-laag risico op DVT of D-dimeren en D-dimeerbepalingen 18 Binnen enkele uren na de vorming van een stolsel vindt afbraak van de fibrineketens plaats, waarbij D-dimeerfragmenten in de bloedsomloop komen. Een D-dimeerbepaling (uitgevoerd in combinatie met de eerstelijnsbeslisregel) waarvan de waarde lager is dan de afkapwaarde van de test, maakt een DVT onwaarschijnlijk. Een waarde boven de afkapwaarde kan wijzen op een DVT, maar ook op een maligniteit, een infectie, zwangerschap of een doorgemaakte operatie. De diverse D-dimeertests voor gebruik in het laboratorium verschillen van elkaar en zijn moeilijk vergelijkbaar. Ook de afkapwaarden verschillen. Dit geldt ook voor de zogenaamde point-of-care D-dimeertests die geschikt zijn voor gebruik door de huisarts in de (groeps)praktijk, de huisartsenpost of bij de patiënt thuis. In een grootschalig onderzoek naar DVT in de huisartsenpraktijk bleek een eenvoudige kaarttest (vergelijkbaar met een zwangerschapstest) betrouwbaar te gebruiken. Een normale POC D-dimeertest (waarde onder het afkappunt), die aan dezelfde kwaliteitseisen voldoet als een D-dimeertest in het laboratorium, draagt in belangrijke mate bij aan het uitsluiten van de diagnose DVT zonder verdere objectieve diagnostiek. Eerstelijnsbeslisregel DVT (zie figuur 2) Het gebruik van de eerstelijnsbeslisregel is gericht op het veilig uitsluiten dan wel waarschijnlijker maken van de aanwezigheid van DVT door de huisarts. Deze werkwijze is patiëntvriendelijk en kosteneffectief. De strategie kan niet worden gebruikt bij klachten die langer dan dertig dagen bestaan of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. De beslisregel altijd gebruiken in combinatie met een D-dimeertest, behalve bij een score 4. In dat geval wordt de patiënt al verwezen en heeft de D-dimeertest geen toegevoegde waarde voor het beleid. Item Punten 1. Mannelijk geslacht 1 2. Gebruik orale anticonceptie 1 3. Aanwezigheid maligniteit 1 4. Operatie ondergaan in de laatste maand 1 5. Afwezigheid van trauma dat zwelling in kuit verklaart 1 6. Uitgezette venen van het been 1 7. Verschil maximale kuitomvang 3 cm 2 bij wie de uitslag van de D-dimeertest hoger is dan de door het laboratorium gehanteerde afkapwaarde, moeten verwezen worden voor compressie-echografie. Figuur 2 Diagnostisch algoritme Patiënt bij wie DVT wordt vermoed: pijnlijk, gezwollen en/of rood (onder)been Huisarts bepaalt score eerstelijnsbeslisregel en doet D-dimeertest bij score 3 Lage score ( 3) en D-dimeertest negatief Geen DVT Negatief Negatief Herhaal echo na 5-7 dagen Hoge score ( 4) of D-dimeertest positief bij lage score Verwijs voor echo Positief Positief Behandelen Als de huisarts niet dezelfde dag kan beschikken over de uitslag van een D- dimeertest of als de huisarts twijfelt aan de score van de klinische beslisregel, wordt de patiënt verwezen voor aanvullend onderzoek (D-dimeertest en/of compressie-echografie) naar de SEH of naar de internist. Evaluatie Score 3 én D-dimeertest negatief: DVT onwaarschijnlijk. Overweeg een andere diagnose. Score 4 óf D-dimeertest positief: mogelijk DVT. Verwijs de patiënt dezelfde dag voor compressie-echografie. Wordt een niet-comprimeerbare vene gevonden (positieve echo), dan wijst dit op DVT. 19 Bij een vermoeden van een recidief-dvt in hetzelfde been wordt overlegd met een internist over de verdere diagnostiek, omdat echografische diagnostiek in dit geval niet betrouwbaar is. 20 Bij een positieve D-dimeertest en een negatieve echo wordt de compressieechografie na vijf à zeven dagen herhaald. Is de echo wederom negatief, dan is er geen sprake van DVT. Bij een sterk vermoeden van DVT, ondanks een tweede negatieve compressie-echo, wordt overlegd met een internist (1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:42

4 Bij een negatieve echo en zwelling van het gehele been moet de mogelijkheid van een bekkenvenentrombose in de overwegingen worden betrokken. 19 Diagnostiek naar onderliggend lijden Routineonderzoek naar erfelijke trombofilie bij patiënten met DVT wordt niet aanbevolen, omdat de uitslag in het algemeen geen gevolgen heeft voor het therapeutisch beleid. 21 Onderzoek naar trombofiliefactoren via een verwijzing naar de internist of hematoloog wordt wel overwogen bij de volgende patiëntengroepen: patiënten < 50 jaar met recidiverende idiopathische DVT; patiënten met aangetoonde familiaire DVT of longembolie (verschillende familieleden in meer dan één generatie met DVT of longembolie). Routinematige screening op de aanwezigheid van een maligniteit wordt bij patiënten met DVT niet aanbevolen. Bij een klinisch vermoeden van een onderliggende maligniteit wordt gerichte nadere diagnostiek uitgevoerd. Richtlijnen beleid De behandeling van DVT van de onderste extremiteiten en de preventie van het posttrombotisch syndroom kan de huisarts veilig in de eerste lijn (samen met praktijkondersteuner of wijkverpleegkundige) uitvoeren, mits er goede werkafspraken bestaan. Exclusiecriteria voor thuisbehandeling van DVT onder supervisie van de huisarts zijn: 22 (vermoeden van) longembolie; leeftijd jonger dan 18 jaar; zwangerschap; phlegmasia coerulea dolens (snel progressieve vorm van DVT, met sterke oedeemvorming en reflectoire spasme van de arteriële circulatie waardoor gangreen kan ontstaan); bekende nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min); extreem overgewicht (BMI > 50 kg/m 2 of gewicht > 150 kg); (psycho)sociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is; risico op ernstige bloeding. Behandeling van DVT Voorlichting en advies De huisarts geeft uitleg over de ontstaanswijze van DVT, waarbij aandacht wordt besteed aan de risicofactoren die bij de patiënt aanwezig zijn. Indien de patiënt oestrogenen gebruikt, wordt sterk geadviseerd deze te staken, zeker indien ook andere risicoverhogende factoren aanwezig zijn (roken, ouder dan 35 jaar of adipositas). Anticonceptie wordt gestaakt ná de behandeling met cumarinederivaten, omdat deze teratogeen zijn. Daarnaast bespreekt de huisarts het doel van de behandeling en de kans op complicaties (longembolie en PTS). De huisarts geeft aan bij welke symptomen of klachten de patiënt opnieuw contact moet opnemen: symptomen die wijzen op een recidief-dvt, complicaties van de antistolling (bloedingen) of klachten die kunnen wijzen op een longembolie zoals onbegrepen dyspnoe, tachypnoe, pijn vastzittend aan de ademhaling, onbegrepen hoesten, hemoptoë. De huisarts legt ten slotte uit hoe de (thuis)behandeling praktisch vorm krijgt: antistolling met LMWH, een cumarinederivaat en in eerste instantie compressief zwachtelen (met korterekzwachtels). Zodra het oedeem verdwenen is, worden therapeutisch elastische kousen aangemeten. Bij patiënten met DVT die behandeld worden met LMWH en compressieve zwachtels, is immobilisatie niet nodig. 23 Niet-medicamenteuze behandeling De niet-medicamenteuze behandeling be - staat uit het dragen van therapeutisch elastische kousen; meestal wordt het been eerst compressief gezwachteld. Bij aanwezigheid van oedeem wordt na de diagnose DVT zo spoedig mogelijk begonnen met compressief zwachtelen (met korterekzwachtels). Door het zwachtelen slinkt het been. Daarom moet voor een goede compressie het verband aanvankelijk tweemaal per week worden verwisseld (of vaker als het verband afzakt), tot het oedeem voldoende is afgenomen, en daarna eenmaal per week. Het verband blijft dag en nacht zitten. 24 Therapeutisch elastische onderbeenkousen (klasse III = mmhg op enkelniveau) kunnen worden aangemeten zodra er geen oedeem (meer) aanwezig is. Na het doormaken van een DVT draagt de patiënt de kous ter preventie van het ontstaan van PTS. 25 De behandelduur is doorgaans twee jaar (of korter, bijvoorbeeld één jaar, als het oedeem wegblijft wanneer de kous (op proef) wordt uitgelaten). De patiënt kan de kous daarna blijven dragen zolang hij of zij daarmee minder klachten ervaart die passen bij PTS. Kousen moeten worden aangemeten door een gediplomeerd leverancier of een dermatoloog of fleboloog die zich op dit terrein heeft gespecialiseerd. Medicamenteuze behandeling Patiënten met een DVT worden medicamenteus behandeld om een longembolie of uitbreiding en recidief van de trombose te voorkomen. Dit geldt ook voor symptomatische kuitvenentrombose. 26 Dezelfde dag wordt gestart met subcutane laagmoleculairgewichtheparine-injecties (LMWH) voor de initiële behandeling en met een cumarinederivaat (vitamine-kantagonist) voor de langetermijnbehandeling. 27 Antistollingsbehandeling gaat gepaard met een verhoogd risico op bloedingen. 28 De behandeling vindt plaats onder supervisie van de trombosedienst. De huisarts informeert de trombosedienst over bestaande (relatieve) contra-indicaties. Tevens wordt het moment van staken van de behandeling vastgesteld, desgewenst in overleg met de arts van de trombosedienst. De initiële behandeling is als volgt opgebouwd. Gestart wordt met een LMWH (dalteparine, enoxaparine, nadroparine of tinzaparine), subcutaan toegediend in een therapeutische dosering, bij voorkeur éénmaal daags, op geleide van het lichaamsge- Start antistollingsbehandeling Voor welk cumarinederivaat wordt gekozen, wordt mede bepaald door afspraken met de plaatselijke trombosedienst. In Nederland heeft men de beschikking over het kortwerkende acenocoumarol 1 mg (Sintrom Mitis) en het langwerkende fenprocoumon 3 mg (Marcoumar). In het algemeen adviseren de trombosediensten de tabletten eenmaal per dag s avonds in te nemen, zodat bij een sterk afwijkende INR de dosering nog op de dag van controle kan worden aangepast. Bij het starten van de antistollingsbehandeling wordt de eerste dagen een oplaaddosis gegeven volgens onderstaand schema: fenprocoumon 3 mg acenocoumarol 1 mg eerste dag 12 mg (4 tabletten) 6 mg (6 tabletten) tweede dag 6 mg (2 tabletten) 4 mg (4 tabletten) derde dag 3 mg (1 tablet) 2 mg (2 tabletten) Bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen of bij patiënten met een hoge leeftijd is het raadzaam te beginnen met een lagere dosering. De vervolgdosering wordt bepaald op geleide van de INR. Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:42

5 Tabel 1 Eenmaal daags doseerbare LMWH bij de behandeling van DVT Middel (sterkte) Wegwerpspuit (IE) Dosering/kg Dosering per gewichtsklasse nadroparine ( IE/ml) 0,6 ml (11.400) 0,8 ml (15.200) 171 anti-xa IE/kg kg 0,6 ml > 70 kg 0,8 ml * nadroparine (9.500 IE/ml) 0,8 ml (7.600) 171 anti-xa IE/kg < 50 kg 0,8 ml tinzaparine ( IE/ml) 0,5 ml (10.000) 0,7 ml (14.000) 0,9 ml (18.000) 175 anti-xa IE/kg kg 0,5 ml kg 0,7 ml kg 0,9 ml * enoxaparine ( IE/ml) 0,6 ml (6.000) 0,8 ml (8.000) 1,0 ml (10.000) enoxaparine ( IE/ml) 0,6 ml (9.000) 0,8 ml (12.000) 1,0 ml (15.000) dalteparine ( IE/ml) 0,4 ml (10.000) 0,5 ml (12.500) 0,6 ml (15.000) 0,72 ml (18.000) 150 anti-xa IE/kg < 50 kg 0,6-0,8 ml kg 1,0 ml 150 anti-xa IE/kg kg 0,6 ml kg 0,8 ml >90 kg 1,0 ml* 200 anti- Xa IE/kg < 55 kg 0,4 ml kg 0,5 ml kg 0,6 ml > 85 kg 0,72 ml* * Bij gewicht > 100 kg: raadpleeg het Farmacotherapeutisch Kompas. Verwar niet de profylactische dosering met de therapeutische toediening. Let op: zowel nadroparine als enoxaparine zijn leverbaar in twee verschillende sterkten. wicht (tabel 1). 29 De LMWH moet ten minste vijf dagen worden gecontinueerd en kan worden gestaakt als de INR ( international normalized ratio ) stabiel en gedurende twee dagen > 2,0 is. De INR-streefwaarde is 2,5, met een therapeutische breedte van 2,0-3,5. 30 Gelijktijdig wordt begonnen met een cumarinederivaat (acenocoumarol of fenprocoumon), behalve bij patiënten met een maligniteit. Voor welk cumarinederivaat wordt gekozen, is afhankelijk van afspraken met de plaatselijke trombosedienst. Voor het opstartschema zie kader Start antistollingsbehandeling. Duur van de behandeling met cumarinederivaten. Voor de duur van de behandeling worden de volgende patiëntengroepen onderscheiden, op basis van een verschillend risicoprofiel: een eerste episode van DVT en een tijdelijk aanwezige risicofactor zoals een operatie, een recent trauma of tijdelijke immobilisatie: behandelingsduur drie maanden; 31 een eerste episode van idiopathische DVT: behandelingsduur zes maanden; 32 een eerste episode van DVT en bekende trombofilie: consulteer de internist over de gewenste behandelingsduur; een recidief-dvt: 33 verwijs naar de internist voor onderzoek naar onderliggende risicofactoren; de behandelingsduur zal hierdoor worden bepaald. Patiënten met een maligniteit worden gedurende zes maanden behandeld met alleen LMWH subcutaan, omdat er minder recidieftrombose optreedt en de mortaliteit lager is dan bij behandeling met cumarinederivaten. 34 Indien de maligniteit niet genezen is, wordt overwogen de antistollingsbehandeling na zes maanden voort te zetten met cumarinederivaten. 35 De huisarts overlegt in deze gevallen met de behandelend specialist om het beleid af te stemmen. Controles De huisarts ziet de patiënt een week nadat de DVT is vastgesteld terug voor controle. Daarnaast kan tijdens de periode dat het been wordt gezwachteld herbeoordeling plaatsvinden; zowel patiënt- als huisartsgebonden factoren spelen hierbij een rol. Bij de controle wordt aandacht besteed aan de volgende punten: klachten over het been; therapietrouw/complicaties van de antistolling of de compressietherapie; optreden van een recidief-dvt of longembolie (de patiënt wordt geïnstrueerd waarop te letten en wie te benaderen); uitvoering van het zwachtelen en het aanmeten van therapeutisch elastische kousen. Bij patiënten met DVT, vooral bij degenen zonder bekende risicofactor, is de huisarts in de eerste jaren daarna alert op aanwijzingen voor een onderliggende maligniteit. Preventie van (recidief-)dvt en longembolie Anticonceptie Secundaire preventie: voortzetting van het gebruik van de combinatiepil na een DVT of longembolie moet worden ontraden. Eventueel wordt een combinatiepreparaat vervangen door een anticonceptivum met alleen een progestageen. Zie hiervoor de NHG-Standaard Hormonale anticonceptie. Primaire preventie: het risico op DVT en longembolie wordt verhoogd door gebruik van de hormonale combinatiepil: ongeveer drievoudig bij de tweedegeneratiepil, ongeveer vijfvoudig bij de derdegeneratiepil en mogelijk twaalfvoudig bij de cyproteronacetaatbevattende anticonceptiepil. Bij vastgestelde trombofilie, zonder doorgemaakte trombose, moet bij de keuze van een geschikt anticonceptivum een goede risicoafweging worden gemaakt, eventueel in overleg met een ter zake kundig specialist (hematoloog, internist of gynaecoloog). 36 Reizen Een causale relatie tussen DVT en reizen is niet aangetoond. Uit tot nu toe verricht onderzoek lijkt het risico op DVT voor reizigers uit de algemene populatie zeer gering verhoogd. Het risico neemt toe naarmate de reis langer duurt. Ter primaire preventie lijkt het zinvol alle reizigers die langer dan zes uur reizen, in het bijzonder bij een vliegreis, te adviseren goed te drinken, alcohol- en koffiegebruik te beperken en elke twee à drie uur rekoefeningen van de kuitspieren te doen en/of een stukje te lopen. Het bewijs voor effectiviteit hiervan ontbreekt. Bij reizigers met een verhoogd risico op VTE (zoals een doorgemaakte VTE of meer risicofactoren) die langer dan zes uur reizen, in het bijzonder bij een vliegreis, kan tromboseprofylaxe worden overwogen. In die gevallen wordt een steunkous tot aan de knie (klasse II = enkeldruk mmhg) geadviseerd. Profylactisch gebruik van acetylsalicylzuur wordt afgeraden, omdat dit het risico op DVT niet verlaagt (1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:43

6 Bedlegerigheid Bij recent ontstane bedlegerigheid in de thuissituatie is er meestal sprake van medische omstandigheden die, naast de immobilisatie, het risico op DVT sterk verhogen. Indien de bedlegerigheid het gevolg is van een (acute) ernstige ziekte, zoals CVA, hartfalen, COPD, trauma, ernstige infecties of maligniteit, en de patiënt ouder is dan 70 jaar, dan kan worden overwogen tromboseprofylaxe toe te passen. 38 Er is evenwel geen onderzoek naar de relatie tussen DVT en bedlegerigheid in de thuissituatie bekend om het beleid te ondersteunen. Consultatie/verwijzing Consultatie van de internist is geïndiceerd bij: een (sterk) vermoeden van DVT, ondanks (herhaald) negatieve compressie-echografie; een vermoeden van een recidief-dvt in hetzelfde been (overleg over de diagnostiek); een vermoeden van een recidief-dvt dat optreedt onder adequaat ingestelde antistolling; een eerste episode van DVT bij bekende trombofilie (overleg over de duur van de behandeling); patiënten met een maligniteit en DVT (overleg over de afstemming van het beleid met de behandelend specialist). Verwijzing is geïndiceerd bij: patiënten bij wie men een longembolie vermoedt (met spoed naar internist of longarts); zwangeren en patiënten in de kraamperiode met een DVT (gynaecoloog); patiënten met een recidief-dvt (internist: voor onderzoek naar onderliggende risicofactoren en vaststelling van de behandelingsduur); jongeren en adolescenten bij wie men een DVT of longembolie vermoedt (kinderarts); patiënten met phlegmasia coerulea dolens (progressieve vorm van DVT, met een dusdanig sterke zwelling dat de arteriële circulatie in gevaar komt) (internist); patiënten met comorbiditeit waardoor het risico op een ernstige bloeding verhoogd is (internist); patiënten met een nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (internist); patiënten met extreem overgewicht (BMI > 50 of gewicht > 150 kg) (internist); (psycho)sociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is (internist). Voor nadere diagnostiek, waarbij de initiele behandeling thuis is begonnen, kunnen worden verwezen: 21 patiënten < 50 jaar met een recidiverende idiopathische longembolie/dvt (internist of hematoloog); patiënten met een aangetoonde familiaire DVT of longembolie (verschillende familieleden in meer dan één generatie met DVT of longembolie). Totstandkoming In februari 2005 startte een werkgroep van zes huisartsen met het schrijven van de NHG-Standaard Diepe veneuze trombose. De werkgroep bestond uit J. Delemarre, dr. R. Oudega, R.I. Schure, P.P.E. Sival, dr. H.E.J.H. Stoffers en dr. H. van Weert, allen huisarts. De leden van de werkgroep waren eveneens betrokken bij de totstandkoming van de CBO-Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose (revisie van de CBO-Richtlijn Diepe veneuze trombose en longembolie), die simultaan werd ontwikkeld en waarop de NHG-standaard nauw aansluit. Er werd geen belangenverstrengeling gemeld. In juni 2007 werd de ontwerpstandaard voor commentaar verstuurd naar vijftig aselect gekozen huisartsen uit het NHG-ledenbestand. Achttien commentaarformulieren werden retour ontvangen. Tevens werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten: dr. S. Middeldorp, internist-vasculair geneeskundige, dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculair geneeskundige, F.J.L.M. Haas, klinisch chemicus namens de NVKC, dr. E.J. Vollaard, ziekenhuisapotheker en dr. A.L.M. Kerremans, internist-klinisch farmacoloog, beiden namens de WINAp, A. van den Brink, verpleeghuisarts, dr. D.N. Kolbach, dermatoloog, M.J.L. van Strijen, radioloog, A. Brand en J. Hekman, huisartsen, namens de NHG-Adviesraad Standaarden, A.C. van Loenen, ziekenhuisapothekerklinisch farmacoloog en hoofdredacteur van het Farmacotherapeutisch Kompas namens het College voor Zorgverzekeringen. Vermelding als referent betekent overigens niet dat iedere referent de standaard inhoudelijk op elk detail onderschrijft. In oktober 2007 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie. De begeleiding van de werkgroep en de eindredactie berustten bij W.H. Eizenga, huisarts en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlands Huisartsen Genootschap Noot 1 Andere manifestaties van trombose Andere zeldzame manifestaties van veneuze trombose zoals armvenentrombose, cerebrale veneuze trombose, trombose van de vena porta en van de vena centralis retinae vallen buiten het bestek van deze standaard. Noot 2 DVT en longembolie Diepe veneuze trombose van de beenvenen wordt beschouwd als de meest frequente oorzaak van longembolieën. Beide aandoeningen worden beschouwd als uitingen van hetzelfde ziektebeeld en worden daarom ook wel aangeduid met de overkoepelende term veneuze trombo-embolie (VTE). Een DVT ontstaat meestal in de kuitvenen. Het merendeel van de kuitvenentrombi lost vanzelf weer op. Bij een trombose die zich beperkt tot de kuitvenen is de kans op een longembolie waarschijnlijk klein. Slechts een deel van deze distale trombi groeit door naar een proximaal gelegen vene en kan dan aanleiding geven tot een longembolie. Bij ongeveer de helft van de patiënten met een longembolie is een DVT aantoonbaar. De mortaliteit van DVT hangt nauw samen met het ontstaan van longembolieën. Bij een patiënt met een longembolie kunnen veel symptomen voorkomen: collaps, plotselinge onbegrepen dyspnoe, tachypnoe, pijn vastzittend aan de ademhaling, onbegrepen hoesten en hemoptoë. Hoewel het lichamelijk onderzoek bij een longembolie zonder afwijkingen kan zijn, kan de arts ook hypotensie, tachycardie (> 100/min), tachypnoe (> 20/min), pleurawrijven, hypoxie of aanwijzingen voor DVT vinden. Ook kunnen er risicofactoren (dezelfde als die voor DVT) voor longembolie aanwezig zijn. De klachten en bevindingen zijn echter vaak weinig specifiek en beperkt van intensiteit. Anamnese en lichamelijk onderzoek geven derhalve onvoldoende houvast om met zekerheid een longembolie te kunnen uitsluiten (zie ook noot 15). Bij het vermoeden van een longembolie verwijst de huisarts de patiënt onmiddellijk. In de tweede lijn wordt bij de diagnostiek van patiënten bij wie men een longembolie vermoedt, een klinische beslisregel gebruikt (de regel van Wells voor longembolie). Deze beslisregel stratificeert patiënten in hoog risico, intermediair risico en laag risico. Bij patiënten met een laag risico op een longembolie wordt aansluitend een D- dimeertest gedaan. Bij een normale testuitslag met een kleine voorafkans kan een longembolie veilig worden uitgesloten. Bij een waarschijnlijk of intermediair/sterk vermoeden van longembolie is verdere beeldvormende diagnostiek (spiraal- CT of pulmonalisangiografie) en/of nucleair onderzoek (longperfusiescintigrafie) nodig om de diagnose te stellen of uit te sluiten. Noot 3 Afstemming met CBO-richtlijn Begin 2005 startte de CBO-Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze tromboembolie en secundaire preventie arteriële trombose (de revisie van de CBO-Richtlijn Diepe veneuze trombose en longembolie uit 1999) die simultaan werd ontwikkeld en waarop de NHG-standaard nauw aansluit. [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2006]. Zes huisartsen participeerden in diverse werkgroepen die voor de ontwikkeling van deze richtlijn werden samengesteld. Deze huisartsen waren ook betrokken bij de totstandkoming van deze NHG-standaard. Er is voor gekozen de voor de huisarts relevante achtergrondinformatie in de noten van de standaard te verwerken. Voor uitgebreide achtergrondinformatie over de voor de huisarts minder relevante zaken wordt verwezen naar de CBO-richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose ( Noot 4 Percentage bevestigde DVT na verwijzing Door de potentiële consequenties van het missen van DVT worden patiënten al bij een gering vermoeden verwezen. Bij veel patiënten die worden verwezen voor aanvullende diagnostiek blijkt geen DVT aanwezig. In een Nederlands onderzoek in de eerste lijn werden 1295 patiënten, bij wie de huisarts DVT vermoedde, verwezen voor echografie. Bij 289 patiënten (22%) bleek DVT aanwezig [Oudega 2005c]. In een recente review wordt gesteld dat bij ongeveer 25% van de verwezen patiënten met een klinisch vermoeden van DVT de diagnose kan worden bevestigd [Kyrle 2005]. Noot 5 Erfelijke en verworven stollingsafwijkingen Tot de meest voorkomende erfelijke stollingsafwijkingen behoren: factor-v-leiden, een protrombine-g20210a-mutatie, deficiënties van natuurlijke stollingseiwitten proteïne C, proteïne S en antitrombine, en een familiair persisterend verhoogd factor-viii-gehalte. Een relatief hoog Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:44

7 risico op VTE hebben de volgende defecten: deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S, gecombineerde heterozygotie voor factor-v- Leiden met protrombinemutatie en homozygotie voor de factor-v-leiden of protrombinemutatie. Tot de meest voorkomende verworven stollingsafwijkingen behoren: afwijkingen ten gevolge van hormonale invloeden, aanwezigheid van een maligniteit en het antifosfolipidesyndroom. Het antifosfolipidesyndroom is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipideantilichamen (lupus anticoagulans en/of anticardiolipineantistoffen) in het plasma van een patiënt met veneuze en/of arteriële trombose of recidiverende zwangerschapscomplicaties. Het syndroom kan zowel voorkomen zonder onderliggend lijden als bij een systemische auto-immuunziekte (SLE). Voor meer informatie over dit onderwerp: zie CBO-richtlijn [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2006]. Noot 6 Posttrombotisch syndroom (PTS) Er bestaat geen uniforme definitie van het posttrombotisch syndroom (PTS). Men onderscheidt de definitie volgens Widmer, de CEAP-classificatie, de venous clinical severity score, en de gradaties volgens Prandoni en volgens Brandjes. Uit onderzoek blijkt dat alle classificaties een goede correlatie vertonen met de referentiestandaard (invasieve ambulante veneuze drukmeting) [Kolbach 2005]. Noot 7 Incidentie DVT en longembolie In de Tweede Nationale Studie was de incidentie van trombofl ebitis/fl ebotrombose (ICPC-code K94) in de huisartsenpraktijk 1,8 per 1000 patiënten per jaar. De incidentie bij mannen was 1,2 en bij vrouwen 2,3. De incidentie steeg met de leeftijd: bij mannen van 0,2 (15-24 jaar) tot 6,5 (> 75 jaar); bij vrouwen van 0,3 (15-24 jaar) tot 9,3 (> 75 jaar). De incidentie van longembolie (ICPCcode K93) was 0,2; bij mannen 0,2, bij vrouwen 0,3. De incidentie van longembolie steeg met de leeftijd: bij mannen van 0,1 (15-24 jaar) tot 1,0 (> 75 jaar), bij vrouwen van 0,1 (15-24 jaar) tot 1,0 (> 75jaar) [Van der Linden 2004]. In de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) Nijmegen was de gemiddelde incidentie van diepe veneuze trombose 0,5 per 1000 patiënten per jaar. Het betrof meestal patiënten ouder dan 45 jaar; mannen ongeveer even vaak als vrouwen. [Van de Lisdonk 2003] Tijdens de zwangerschap en de kraamperiode is de incidentie van VTE sterk verhoogd, vooral door met zwangerschap geassocieerde veranderingen in de bloedstolling. In de literatuur wordt een prevalentie van VTE beschreven van 0,5-3 per 1000 zwangeren en kraamvrouwen [Toglia 1996, Lindqvist 1999, Heit 2005]. Noot 8 Risicofactoren DVT en longembolie DVT en longembolie hebben gemeenschappelijke risicofactoren. De in de standaard opgenomen lijst is gelimiteerd tot de voor de huisarts relevante (onafhankelijke) risicofactoren voor DVT waarover communio opinis bestaat. Daarnaast zijn er risicofactoren waarover de literatuur niet eensluidend is (waaronder leeftijd en hospitalisatie). Risicofactoren kunnen tijdelijk of blijvend aanwezig zijn. De aanwezigheid van een blijvende/chronische risicofactor verhoogt het risico op een hernieuwde VTE [White 2004]. In een nested casecontrolonderzoek in de eerste en tweede lijn in Olmsted County (ongeveer inwoners) (Verenigde Staten) werden in de periode patiënten geïdentificeerd met een eerste VTE; deze patiënten werden gematcht met 625 patiënten zonder VTE. Verblijf in een ziekenhuis of verpleeghuis, operatie, maligniteit, chemotherapie, neurologische aandoeningen met parese, varices en oppervlakkige tromboflebitis bleken belangrijke en onafhankelijke risicofactoren voor VTE. Zwangerschap en kraambed, gebruik van orale anticonceptiva en hormoongebruik werden in dit onderzoek, in tegenstelling tot andere onderzoeken, niet als risicofactor geïdentificeerd, waarschijnlijk door het kleine aantal patiënten dat in dit onderzoek tot deze categorie behoorde [Heit 2000]. In een tweede onderzoek werden gegevens van twee cohorten (n = , leeftijd > 45 jaar), uit verschillende regio s in de Verenigde Staten, samengevoegd. De cohorten werden 7,6 jaar gevolgd om de incidentie van DVT en longembolie vast te stellen. Er werden 267 gevallen van DVT geïdentificeerd, 58 gevallen van longembolie en 41 gevallen van DVT met longembolie. Van de DVT was 91% in de onderste extremiteiten gelokaliseerd, 7% in de bovenste extremiteiten. 48% van de gevallen van trombose was idiopathisch, 52% secundair [Cushman 2004]. Bij het merendeel van de patiënten met secundaire trombose is meer dan één onderliggende risicofactor aanwezig; de meest voorkomende risicofactoren waren maligniteit (48%), ziekenhuisopname (52%), operatie (42%) en groot trauma (6%). Een maligniteit bleek de enige statistisch significante onafhankelijke voorspeller van een recidief-dvt (RR 9,2; 95%-BI 2-41,7) en was de enige onafhankelijke factor die geassocieerd was met toegenomen mortaliteit (RR 5,2; 95%-BI 1,4-19,9) [Cushman 2004]. Noot 9 DVT-risico bij tromboflebitis Over het risico van uitbreiding van tromboflebitis naar het diepe systeem en de ontwikkeling van DVT of een longembolie zijn de cijfers zeer divers, respectievelijk 4 à 44% en 1 à 34% [Bounameaux 1997, Chengelis 1996, Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxaparin Study Group 2003]. Naarmate de methodologie van het onderzoek van hogere kwaliteit was, bleek de incidentie van complicaties lager. Waarschijnlijk ligt dit risico bij patiënten uit de eerstelijnszorg aan de onderkant van deze range. Vooral een tromboflebitis van de proximale vena saphena magna zou een verhoogd risico op (of reeds aanwezige) DVT opleveren. In een retro spectief cohortonderzoek in de tweede lijn bij 551 patiënten die waren verwezen met de klinische diagnose oppervlakkige tromboflebitis, werd bij 31 patiënten (6%) een DVT gevonden; bij nog eens 2% ontstond binnen drie maanden een nieuwe DVT [Bounameux 1997]. Ander onderzoek onder patiënten met een echografisch aangetoonde oppervlakkige tromboflebitis rapporteerde 20 (9%), respectievelijk 30 gevallen (11%) met uitbreiding naar het diepe systeem [Blumenberg 1998, Chengelis 1996]. In de placebogroep van een behandeltrial van tromboflebitis bleek dat na twaalf dagen bij 3,6% van de patiënten een uitbreiding naar het diepe systeem was ontstaan. In een retrospectief cohortonderzoek in de Nederlandse huisartsenpraktijk werden alle gevallen van spontane oppervlakkige tromboflebitis die optraden in een periode van acht jaar bij 34 huisartsen gevolgd (n = 185) [Van Weert 2006]. Er werden slechts vijf gevallen van DVT (2,7%) en één longembolie gevonden. Vergeleken met een gematchte groep patiënten zonder tromboflebitis was het risico op DVT wel tienmaal zo hoog (zevenmaal indien gecorrigeerd werd voor DVT in het verleden). Noot 10 Maligniteit als risicofactor en risico-indicator voor VTE Patiënten met een maligniteit hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een VTE. Specifieke risicoschattingen per type maligniteit, stadium en behandeling zijn grotendeels onbekend. Binnen de groep carcinomen lijken mucineproducerende adenocarcinomen (pancreas, long en maag) het hoogste risico op het ontwikkelen van VTE te hebben. Vanzelfsprekend komen de carcinomen met de hoogste prevalentie het meest voor bij patiënten met VTE [Lee 2003a]. Opeenvolgende patiënten in de eerste lijn met DVT (n = 430) zonder bekende maligniteit werden vergeleken met een controlegroep uit de algemene bevolking, gematcht naar leeftijd en geslacht met de patiënten met DVT (n = 442). Tijdens de follow-up van twee jaar bleken nieuwe maligniteiten 3,6 maal zo vaak (95%-BI 1,6-8,4) te worden gediagnosticeerd bij patiënten met idiopathische DVT dan in de controlegroep (2-jaarsincidentie 7,4 respectievelijk 2,0%). De incidentie bij patiënten met DVT met een bekende risicofactor was 2,6%, dus nauwelijks verhoogd in vergelijking met controlepatiënten. Alle patiënten met een DVT in de huisartsenpraktijk hebben in vergelijking met de algemene bevolking een tweevoudig verhoogd risico dat er in de eerste twee jaar na de trombose een maligniteit manifest wordt. Patiënten met een idiopathische DVT hebben in vergelijking met de algemene bevolking een drievoudig verhoogd risico dat er in de eerste twee jaar na de trombose een maligniteit manifest wordt [Oudega 2006d]. Noot 11 Lokalisatie DVT Het voorkomen van DVT in de onderste extremiteiten en de distributie van trombose in het been zijn in verschillende onderzoeken bekeken. In een retrospectief onderzoek bij patiënten met een klinisch vermoeden van DVT (n = 562) werd de distributie van trombose (venogram) vastgesteld. In 189 gevallen (prevalentie 35%-BI 31-39%) werd trombose aangetroffen: bij 164 patiënten zowel proximaal als distaal, bij 23 patiënten alleen distaal en bij 2 patiënten alleen proximaal [Cogo 1993]. In een retrospectief onderzoek werd bij alle patiënten die met de diagnose longembolie (n = 38) of DVT van de onderste extremiteiten (n = 191) waren opgenomen, de distributie van de veneuze trombi bekeken. De verdeling van de lokalisatie van de trombi was: vena poplitea 77%, vena femoralis superficialis 76%, vena femoralis communis 65%, vena tibialis posterior 23%, vena iliaca externa 21%, vena iliaca communis 9%, vena saphena magna 7% en vena cava inferior 2%. Bij slechts 22% van de patiënten was er sprake van één lokalisatie van de trombus. Bij 14% van de patiënten werd ook in het asymptomatische been DVT vastgesteld [Fard 2001]. In een cohortonderzoek (n = ; leeftijd > 45 jaar; follow-up 7,6 jaar) werden 267 gevallen van DVT geïdentificeerd, 58 gevallen van longembolie en 41 gevallen van DVT met longembolie. Van de DVT was 91% gelokaliseerd in de onderste extremiteiten [Cushman 2004]. Conclusie: DVT komt het meest frequent voor in de onderste extremiteiten. De gedachte dat de meeste gevallen van trombose in de kuit beginnen en kunnen opstijgen, wordt doorgaans bevestigd in onderzoek [Philbrick 1988]. Noot 12 Natuurlijk beloop DVT Onderzoek naar het spontane beloop van trombose is vrijwel niet beschikbaar, omdat het na de introductie van heparine onethisch is dergelijk onderzoek te verrichten. Vroegere onderzoeken voldoen niet aan de huidige criteria voor diagnostiek, omdat sinds de introductie van heparine de diagnostische mogelijkheden enorm zijn toegenomen. Opeenvolgende patiënten (n = 132) die een operatie aan borst of buik moesten ondergaan, werden postoperatief onderzocht op de aanwezigheid van DVT in het been. Bij 30% van de patiënten ontwikkelde zich flebografisch een DVT; de helft hiervan was symptomatisch. Bij veertien van de veertig patiënten loste de trombus spontaan op. Bij negen patiënten breidde de trombus zich naar proximaal uit in de vena poplitea of vena femoralis. Vier patiënten ontwikkelden een longembolie [Kakkar 1969]. Een ander onderzoek bij 21 patiënten met een kuitvenentrombose maakte duidelijk dat geen van hen gedurende de drie maanden followup zonder behandeling een longembolie ontwik (1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:44

8 kelde; bij acht van de vijftien patiënten met een trombose in het dijbeen werd wel een longembolie vastgesteld. Slechts één van de acht patiënten had klachten die wezen op een embolie [Moser 1981]. In een follow-uponderzoek bij 46 patiënten met een flebografisch aangetoonde DVT zonder tekenen van longembolie, bleken 24 van de 46 patiënten een longembolie (aangetoond met behulp van een routinematig vervaardigde X- thorax en V/Q-scan) te ontwikkelen, waarvan 18 zonder klinische symptomen [Kistner 1972]. Conclusie: DVT gelokaliseerd in het bovenbeen heeft een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van een (subklinische) longembolie. Bij een trombose die beperkt blijft tot de kuit is dit risico veel lager. De omvang van de risico s is echter niet goed vast te stellen omdat een trombose niet onbehandeld wordt gelaten. Noot 13 Recidief-VTE In een prospectief cohortonderzoek onderzocht men 355 opeenvolgende patiënten met een venografisch aangetoonde DVT; de meeste patiënten hadden een proximale trombose. Nadat de patiënten drie maanden antistollingsbehandeling hadden gekregen, werden ze acht jaar gevolgd. Het cumulatieve risico op een recidief-vte na acht jaar follow-up was 30%, waarbij het risico op een recidief in de tijd afnam. Twintig procent van de episoden betrof een longembolie. Patiënten met een maligniteit of met stollingsafwijkingen hadden een grotere kans op een recidief-vte dan patiënten zonder deze condities. Patiënten met voorbijgaande risicofactoren, zoals een trauma of een chirurgische ingreep, hadden een kleinere kans op een recidief-vte [Prandoni 1996]. In een meta-analyse vond men dat de recidieffrequentie van VTE geen relatie had met de duur van behandeling met cumarinederivaten. Direct na het staken van de behandeling was de recidieffrequentie relatief hoog, om daarna snel af te nemen en zich na negen maanden te stabiliseren [Van Dongen 2003]. Noot 14 Incidentie PTS Over de precieze incidentie en het moment waarop de eerste symptomen van PTS zich manifesteren, bestaat geen communis opinio. Dit heeft voornamelijk te maken met de verschillende patiëntengroepen die in diverse onderzoeken worden ingesloten, het ontbreken van een gematchte controlegroep, variaties in follow-upduur en het hanteren van verschillende definities van PTS. In een uitgebreide review werden de prospectieve onderzoeken naar PTS na een symptomatische DVT besproken. De incidenties liepen uiteen van 15 tot 50%. PTS ontwikkelt zich binnen één à twee jaar na een DVT. Het ontstaan van een recidief aan hetzelfde been was sterk geassocieerd met het risico op PTS [Kahn 2004]. Noot 15 Symptomen longembolie, diagnostiek in tweede lijn De meest voorkomende klinische uitingen van een longembolie zijn: dyspnoe, tachypnoe (> 20/min), pleurapijn, angst, tachycardie, hoest en hemoptoë, tekenen van DVT en lage po 2. Circulatoire collaps treedt sporadisch op en kan een uiting zijn van een ernstige vorm van longembolie. Het ontbreken van (een combinatie van) deze symptomen komt slechts bij een klein deel van de patiënten met een longembolie voor [Stein 1997]. In een overzichtsartikel over longembolie in het ziekenhuis worden vier presentatievormen van longembolie onderscheiden: circulatoire collaps bij een voorheen gezonde patiënt (meestal als gevolg van een massieve longembolie); pleurapijn met of zonder hemoptoë, waarbij pleurawrijven aanwezig kan zijn (longinfarct); geïsoleerde, meestal acuut optredende dyspnoe; collaps bij een patiënt met een beperkte cardiopulmonale reserve (een kleine longembolie met grote gevolgen, meestal bij ouderen) [Robinson 2006]. Een longembolie kan zowel symptomatisch als asymptomatisch zijn. Anamnese en aanvullende diagnostiek geven onvoldoende houvast om een longembolie met zekerheid te kunnen vaststellen of uitsluiten [Goldhaber 1998, Anonymus 1997, Wells 2001]. In de tweede lijn wordt een klinische beslisregel gebruikt (de regel van Wells voor longembolie). De beslisregel stratificeert patiënten in hoog risico, intermediair risico en laag risico. Bij patiënten met een laag risico op een longembolie wordt aansluitend een D-dimeertest uitgevoerd. Bij een normale testuitslag met een kleine klinische voorafkans kan een longembolie veilig worden uitgesloten. Bij een waarschijnlijk of intermediair/sterk vermoeden van longembolie is verdere beeldvormende diagnostiek (CT of pulmonalisangiografie) en/of nucleair onderzoek (longperfusiescintigrafie) nodig om de diagnose te stellen of uit te sluiten. Noot 16 Voorspellende waarde klachten en symptomen In een meta-analyse van 54 diagnostische cohortonderzoeken bij patiënten met het vermoeden van DVT (n = 6000) werden de likelihood ratio (LR) van individuele anamnestische gegevens en symptomen, het klinische oordeel van de arts en de regel van Wells bekeken (zie noot 17). Een klein deel van de ingesloten onderzoeken werd uitgevoerd in de eerste lijn. Met geen enkel afzonderlijk anamnestisch gegeven of symptoom kon betrouwbaar een DVT worden aangetoond of uitgesloten. In de analyse werden de volgende kenmerken bekeken: kuitpijn, zwelling van de kuit, DVT in de voorgeschiedenis, maligniteit, recente immobilisatie, recente chirurgische ingreep, obesitas, verschil in omtrek van de kuit, teken van Homans, warmte, gespannenheid van de kuit, erytheem, oedeem, score volgens Wells en klinisch oordeel van de arts. Een DVT in de voorgeschiedenis en een maligniteit verhoogden het risico op een DVT (positieve LR respectievelijk 2,25 (1,57-3,23) en 2,71 (2,16-3,39)). Recente immobilisatie, verschil in kuitomtrek en recente chirurgie hadden een positieve LR van respectievelijk 1,98 (1,7-2,3), 1,8 (1,48-2,19) en 1,76 (1,4-2,2). De test volgens Homans had een positieve LR 1,40 (95%-BI 1,18-1,66) en een negatieve LR 0,87 (95%-BI 0,79-0,96). De 9-puntsscore volgens Wells stratificeerde patiënten met een proximale DVT beter dan individuele bevindingen; dit was vooral het geval voor patiënten < 60 jaar en patiënten zonder DVT in de voorgeschiedenis. In zes van de ingesloten onderzoeken werden de scores volgens Wells voor proximale en distale DVT vergeleken, waarbij de score volgens Wells voor proximale DVT een accuratere stratificatie opleverde dan die voor distale DVT. Een lage score volgens Wells bleek de beste voorspeller voor het uitsluiten van DVT (LR 0,18; 95%-BI 0,13-0,26) [Goodacre 2005a]. In een Nederlands onderzoek in de eerste lijn bij 1325 opeenvolgende patiënten, bij wie de huisarts een DVT vermoedde, werd het kwantitatieve effect van een combinatie van verschillende gegevens uit anamnese en lichamelijk onderzoek onderzocht. Hierbij werden negen onafhankelijke voorspellers op DVT vastgesteld: mannelijk geslacht, duur van de klachten, maligniteit, immobilisatie, beentrauma, pijn bij het lopen, oedeem, kuitomtrek en gedilateerde venen. De positief voorspellende waarde op DVT van de combinatie van deze variabelen was laag. De patiënten werden daarna volgens een diagnostisch model ingedeeld in drie subgroepen: hoog, gemiddeld en laag risico op DVT. In de laagrisicogroep was het risico op DVT 15%. De prevalentie van DVT in de totale groep was 29% [Oudega 2005b]. Noot 17 Klinische beslisregels, inschatting risico op DVT Door het gebruik van beslisregels kan het risico op DVT worden bepaald. In de tweede lijn worden klinische beslisregels gebruikt waarmee de diagnose DVT veilig kan worden uitgesloten. De bekendste hiervan is de regel van Wells, gepubliceerd in 1995 en sindsdien verschillende malen aangepast [Wells 1995]. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een score op basis van anamnese, fysische diagnostische bevindingen, risicofactoren en mogelijke alternatieve diagnose, waarna een stratificatie wordt gemaakt in een laag, gemiddeld of hoog risico op trombose. Wanneer deze 9-puntsscore door huisartsen met een beperkte training in het gebruik van de regel van Wells werd toegepast, bleek in de groep met een laag risico op trombose 12% proximale DVT voor te komen, in tegenstelling tot 3% in het initiële cohort in het onderzoek van Wells. Wanneer de regel van Wells wordt gecombineerd met een normale D-dimeertest, zou in de onderzochte populatie 5,1% DVT gemist worden. In de huisartsenpraktijk blijkt deze regel derhalve onvoldoende betrouwbaar [Oudega 2005a]. Oudega heeft een beslisregel voor de eerste lijn ontwikkeld. Nadat deze regel op basis van onderzoek bij een grote groep huisartsenpatiënten (n = 1295) was ontwikkeld, werd de diagnostische beslisregel gevalideerd in een onderzoek, waarin 532 opeenvolgende patiënten bij wie een DVT werd vermoed (meestal op basis van aanwezigheid van zwelling, roodheid en/of pijn in de onderste extremiteiten) door 110 huisartsen werden geïncludeerd. Patiënten met klachten die > 30 dagen bestonden en patiënten bij wie een longembolie werd vermoed, werden geëxcludeerd. De zeven items uit de eerstelijnsbeslisregel werden verkregen bij anamnese en lichamelijk onderzoek. D-dimeertests werden in het ziekenhuislaboratorium verricht. Als gouden standaard werd op dag één en dag zeven echo-onderzoek verricht. Bij de score 0-3 (n = 112) werd geen enkele DVT gevonden, bij de score 4-6 (n = 32) werd tweemaal een DVT gevonden, bij de score 7-9 (n = 276) werden 53 DVT gevonden en bij de score (n = 112) 41 DVT. De negatief voorspellende waarde bij de score 0-3 (afwezigheid DVT) was 100%; de positief voorspellende waarde (aanwezigheid DVT) bij de score > 3 was 39%. De sensitiviteit en de specificiteit van een negatieve testuitslag (0 tot 3) voor de diagnose geen DVT waren respectievelijk 100 (95%-BI 98,6-100) en 25,7 (95%-BI 21,6-29,8). Een score van 3 punten of minder leidde tot 23% minder verwijzingen [Oudega 2005c, Toll 2006]. Wanneer alleen een D-dimeertest uitgevoerd zou zijn, zonder de overige items te scoren, zou dat in het onderzoek van Oudega hebben geleid tot vier gemiste DVT (1,2%). Noot 18 D-dimeren, D-dimeerbepalingen en achtergronden D-dimeer is een product dat wordt gevormd bij de afbraak van fibrine. Na trombose zijn D-dimeren al snel in het bloed aantoonbaar. Activatie van het fibrinolytische systeem, waarbij D-dimeren vrijkomen, treedt niet alleen op bij trombo-embolieën maar ook bij ontstekingen en maligniteiten. Het belang van de D-dimeerbepaling is het uitsluiten van trombose. De sensitiviteit en de specificiteit zijn sterk afhankelijk van de gebruikte D-dimeertest en van het afkappunt. Referentiewaarden zijn afhankelijk van de gebruikte test en van het laboratorium. Bij de interpretatie van de D-dimeerbepaling kunnen diverse aandoeningen of omstandigheden tot een fout-positieve of fout-negatieve uitslag leiden: ontstekingen, maligniteit, zwangerschap, recent trauma, recente operatie of grote hematomen kunnen oorzaken van een fout-positieve uitslag zijn; de duur van de D-dimeerstijging na een DVT is Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:45

9 beperkt. De D-dimeerconcentratie daalt mogelijk al binnen vijftien à twintig dagen na het ontstaan van symptomen; de plaats en de uitgebreidheid van de trombus hebben invloed op de sensitiviteit van de D-dimeerbepaling. De sensitiviteit voor een proximale DVT is hoger dan voor kuitvenentrombose; de D-dimeerconcentratie daalt na behandeling met heparine of laagmoleculairgewichtheparine; het gebruik van cumarinederivaten kan de D-dimeerconcentratie verlagen; doordat gegevens over de betrouwbaarheid van de D-dimeerbepaling bij mensen bij wie een recidief-dvt wordt vermoed schaars zijn, is het onduidelijk wat de waarde is van de test bij deze populatie. De laatste jaren zijn diverse D-dimeerbepalingen in de tweede lijn onderzocht op hun testeigenschappen voor het aantonen of uitsluiten van trombose. Omdat het testprincipe niet gelijk is voor alle bepalingen en omdat gebruik wordt gemaakt van verschillende D-dimeerantilichamen, kunnen de testuitslagen niet onderling worden vergeleken. De fabrikanten geven aan dat de door hen opgegeven afkapwaarde voor een normale/afwijkende uitslag gevalideerd moet worden door het laboratorium dat de test gebruikt. De in Nederland meest gebruikte tests (VIDAS en TINAQUANT) hebben een hoge sensitiviteit (96%) voor DVT [Stein 2004, Heim 2004, Goodacre 2005c]. Naast de centrale bepalingen in een (ziekenhuis)laboratorium zijn op dit moment betrouwbare decentrale bepalingen mogelijk in de vorm van point-of-care D-dimeerbepalingen voor gebruik door de huisarts. Technische ontwikkelingen hebben het mogelijk gemaakt dat betaalbare apparatuur voorhanden is waarmee onder andere een D-dimeerbepaling in de huisartsenpraktijk mogelijk is (Cardiac D-dimer Roche en Triage D-dimer Biosite). Daarnaast is een goedkope kwalitatieve kaartbepaling beschikbaar waarvoor geen apparatuur nodig is, vergelijkbaar met een zwangerschapstest. Hierbij wordt door middel van een vingerprik bloed verzameld in een capillairpipet, dat daarna op de kaart wordt aangebracht. Na toevoeging van enkele druppels buffervloeistof kan na ongeveer 10 minuten het resultaat worden afgelezen (Clearview Simplify D-dimer ) [Dempfle 2006, Kline 2006, Cini 2003]. In een grootschalig onderzoek naar DVT in de huisartsenpraktijk (AMUSE) bleek dat deze test niet alleen goede testeigenschappen had (hoge sensitiviteit), maar dat hij ook goed en betrouwbaar te hanteren was. De houdbaarheid (ongeveer twee jaar) en kosten maken toepassing in de dagelijkse praktijk mogelijk. Een normale D-dimeertest (uitslag onder het afkappunt) draagt in belangrijke mate bij aan het uitsluiten van de diagnose DVT. Daarom moeten in de huisartsenpraktijk dezelfde kwaliteitseisen aan de bepaling worden gesteld als in het laboratorium. Noot 19 Echografie en flebografie Bij 2-puntscompressie-echografie worden de vena poplitea in de knieholte en de vena femoralis communis in de lies gecomprimeerd. Zijn de venen niet comprimeerbaar, dan wijst dit op een trombus ter plaatse. Bij 3-puntscompressieechografie worden ook de kuitvenen onderzocht. Echografie is geschikt voor het aantonen van symptomatische proximale trombose tot de bekkenvenen. De beoordeling van de doorgankelijkheid van het bekkentraject vindt daarentegen indirect plaats, waarbij ook wel gebruik wordt gemaakt van de valsalvamanoeuvre en de bijbehorende veranderingen in de veneuze flow. Bij een goede doorgankelijkheid tussen de vena cava en de iliacale venen neemt de flow af bij intrathoracale drukverhoging, met een compensatoire flow na beëindiging van de valsalvamanoeuvre. Een geïsoleerde bekkenvenentrombose kan bij echografie echter gemist worden omdat het iliacale traject van de beenvaten niet in beeld komt. Dit traject wordt alleen op speciaal verzoek beoordeeld. Ook bij patiënten met overgewicht kan een betrouwbare interpretatie moeilijk zijn. In een systematische review van honderd diagnostische cohortonderzoeken (n = ) is gekeken naar de waarde van echografie in vergelijking met die van flebografie bij patiënten bij wie DVT werd vermoed. Beschreven zijn de (gepoolde) sensitiviteit en de specificiteit bij verschillende onderzoekstechnieken proximaal en distaal in de onderste extremiteit (tabel 2). Compressie-echografie blijkt vooral geschikt voor het opsporen van proximale DVT. De accuratesse van echografie voor de diagnose kuitvenentrombose is onzeker omdat aan de onderzoeken beperkte aantallen patiënten deelnamen en de onderzoeken brede betrouwbaarheidsintervallen hadden. De sensitiviteit lijkt echter aanzienlijk lager te liggen dan voor proximale DVT. In recentere onderzoeken en in cohorten met een hoge prevalentie van DVT en meer proximale DVT was de sensitiviteit hoger. De specificiteit was hoger in cohorten die patiënten met DVT in de voorgeschiedenis exludeerden [Goodacre 2005b]. De interwaarnemervariatie bij de diagnostiek van DVT is laag; in een onderzoek bij patiënten (n = 101) bij wie DVT werd vermoed, bleek kappa 1 voor proximale vaten, kappa 0,9 (95%-BI 0,79-1) voor kuitvenen [Schwarz 2002]. Contrastvenografie (= flebografie) is formeel nog de gouden standaard voor de diagnostiek van DVT. Door de nadelen die aan dit onderzoek verbonden zijn (het is invasief en het contrastmiddel kan chemische flebitis veroorzaken), is het gebruik ervan gedaald, waardoor ook de expertise begint te verdwijnen. Conclusie: de nauwkeurigheid van compressieechografie, eventueel aangevuld met dopplerechografie (duplex), en het risico van flebografie pleiten voor het uitvoeren van echografie bij patiënten bij wie DVT wordt vermoed. Noot 20 Diagnostiek bij recidief-dvt in het ipsilaterale been De diagnose recidief-dvt is vaak lastig doordat na een eerste episode van DVT vaak restafwijkingen van het diepe veneuze systeem voorkomen. Zo is echografie een jaar na de eerste presentatie bijvoorbeeld bij 30% van de patiënten nog steeds afwijkend. Het feit dat een veneus segment niet comprimeerbaar is, is bij deze patiënten niet bewijzend voor een nieuwe trombose; pas bij aanwijzingen voor recente nieuwe trombusvorming kan gesproken worden van recidief-dvt. Een vergelijking met eerder vervaardigde echo s is daarom noodzakelijk. Wanneer er sprake is van een nieuw niet-comprimeerbaar veneus segment of wanneer de dikte van de trombus met meer dan 4 mm is toegenomen, gaat het vrijwel zeker om een recidieftrombose [Kearon 1998, Prandoni 1993]. Mede daarom wordt uitgangsechografie na de behandeling van DVT aanbevolen. Bij twijfel wordt flebografie verricht. Voor flebografie is ervaring nodig. Noot 21 Diagnostiek naar onderliggend lijden Op dit moment is terughoudendheid met betrekking tot trombofiliescreening bij idiopathische veneuze trombo-embolie gerechtvaardigd, omdat evidente voordelen van de screeningsresultaten voor de patiënt zelf of diens familieleden ontbreken. Wanneer een patiënt wil weten waar de tromboseaanleg vandaan komt, wanneer er een ongewone familieanamnese is, of wanneer een andere gevolgtrekking wordt overwogen, zoals het stoppen met de pil door vrouwelijke familieleden, kan men besluiten toch trombofilieonderzoek te doen. Welke gevolgen het aantonen van een afwijking dient te hebben, moet men echter beslissen op basis van grondige en actuele kennis van zaken [Middeldorp 2001]. Voor een beperkte groep patiënten kan onderzoek naar onderliggende trombofiliefactoren zinvol zijn, omdat dit gevolgen kan hebben voor het therapeutisch beleid. De werkgroep sluit zich aan bij de door de BTS gedefinieerde patiëntengroepen: patiënten < 50 jaar met recidiverende idiopathische DVT en patiënten met aangetoonde familiaire DVT [Anonymus 2003]. Noot 22 Exclusiecriteria voor thuisbehandeling Exclusiecriteria voor thuisbehandeling worden vooral bepaald door het risico dat de patiënt in de thuissituatie loopt bij een complicatie, of door de noodzaak DVT te behandelen met ongefractioneerde heparine. De criteria zijn gebaseerd op ervaringen uit de dagelijkse praktijk. Bij nierinsufficiëntie, zwangerschap en extreme obesitas is controle van de werkzaamheid van LMWH aangewezen. Bij nierinsufficiëntie is de klaring van LMWH afgenomen, waardoor de voorkeur uitgaat naar ongefractioneerde heparine. Noot 23 Mobiliteit versus bedrust Een belangrijke controverse over leefregels voor patiënten met DVT betreft het risico op longembolie bij mobiliseren. Daarnaast zouden bij de medische besluitvorming de kortetermijneffecten met betrekking tot symptomen en de langetermijneffecten betreffende de ontwikkeling van PTS een rol kunnen spelen. Het optreden van een nieuwe, geobjectiveerde longembolie bij mobilisatie is bestudeerd in vier onderzoeken. In een niet-geblindeerd vergelijkend onderzoek bij patiënten met proximale DVT werd nagegaan of een longembolie na acht à tien dagen vaker optrad bij patiënten die werden behandeld met LMWH plus compressietherapie plus mobilisatie (n = 63) dan bij patiënten die werden behandeld met LMWH plus compressietherapie plus bedrust (n = 59) [Schellong 1999]. In twee andere, kleine, niet-geblindeerde onderzoeken bij patiënten met proximale DVT werd nagegaan of een longembolie na negen Tabel 2 Sensitiviteit en specificiteit bij verschillende onderzoekstechnieken proximaal en distaal in de onderste extremiteit (Goodacre 2005b) Sensitiviteit voor alle DVT (95%-BI) Compressie-echografie 90,3% (88,4-92,0) Kleurendoppleronderzoek 81,7% (77,4-85,5) Duplexechografie 92,1% (echodoppleronderzoek) (90,7-93,5) Sensitiviteit proximale DVT (95%-BI) 93,8% (92,0-95,3) 95,8% (85,7-99,5) 96,5% (95,1-97,6) Sensitiviteit distale DVT (95%-BI) 56,8% (49,0-66,4) 43,5% (23,2-66,5) 71,2% (64,6-77,2) Specificiteit (95%-BI) 97,8% (97,0 98,4) 92,7% (89,7-95,1) 94,0% (92,8 95,1) 32 51(1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:46

10 dagen vaker optrad bij patiënten die waren behandeld waren met LMWH plus compressieve (niet-elastische) bandage en/of elastische kous plus mobilisatie (n = 30 respectievelijk 36) dan bij patiënten die waren behandeld met LMWH plus bedrust (n = 15 respectievelijk 17) [Partsch 2000, Blattler 2003]. In een laatste niet-geblindeerd onderzoek bij patiënten met DVT van de vena poplitea, de vena femoralis of de vena iliaca werd het effect van behandeling met LMWH plus vier dagen compressie (bandage of elastische kous) plus minimaal vier uur per dag rondlopen (n = 69) vergeleken met dat van behandeling met LMWH plus vier dagen bedrust (n = 60) op het optreden van longembolieën [Aschwanden 2001]. In één onderzoek traden geen longembolieën op [Boccalon 1998]. Als de resultaten van de drie andere onderzoeken gepoold worden [Koopman 1996, Levine 1996, Schraibman 2005], levert dat 44/296 (15%) objectief vastgestelde longembolieën op (mobiel 27/162 versus immobiel 17/134). Daarbij is het gevonden verschil ten nadele van de mobiel behandelde groep statistisch niet significant (gewogen risicoverschil 5% (95%-BI 3%, +13%); gewogen oddsratio (OR) 1,46 (95%-BI 0,75, 2,83)). Alle gevallen van longembolie waren asymptomatisch. Samenvattend kan geconcludeerd worden dat in vergelijking met bedrust, mobilisatie met een compressieve kous of bandage bij patiënten met DVT van het been die behandeld worden met LMWH, niet leidt tot een verhoogd risico op asymptomatische longembolie binnen vier à tien dagen. Noot 24 Zwachteltechniek De zwachteltechniek is beschreven in het DKBpakket Ulcus cruris venosum van het Nederlands Huisartsen Genootschap en in de CBOpublicatie Implementatie Richtlijn Ambulante Compressietherapie uit Noot 25 Preventie van PTS In drie gerandomiseerde onderzoeken werd de effectiviteit beoordeeld van niet-medicamenteuze behandelingen bij patiënten met proximale DVT ter preventie van het ontstaan van PTS. In twee van deze onderzoeken werd bij patiënten het gebruik van therapeutisch elastische kousen tot de knie (30-40 mmhg enkeldruk) vergeleken met een controlegroep zonder interventie [Brandjes 1997, Prandoni 2004]. In het andere, kleinere, onderzoek vergeleek men bij patiënten therapeutisch elastische kousen (20-30 mmhg enkeldruk) met één à twee maten te grote kousen [Ginsberg 2001]. In de meta-analyse (n = 421) van bovenstaande artikelen [Kolbach 2004] bleek dat het gebruik van therapeutisch elastische kousen tot de knie gedurende twee jaar resulteerde in een statistisch significante afname van de incidentie van PTS (OR 0,31; 95%-BI 0,20-0,48). Ook de incidentie van ernstig PTS verminderde significant (OR 0,39; 95%-BI 0,20-0,76). De relatieve risicoreductie voor alle vormen van PTS was 54% (95%-BI 38-66) en voor ernstig PTS 56% (95%-BI 20-75). De NNT ( number needed to treat ) bij alle vormen van PTS was 5 (95%-BI 4-7) en bij de ernstige vorm PTS 13 (95%-BI 8-34). Twee onderzoeken waren niet geblindeerd; het vaststellen van PTS en de ernst van PTS werden gescoord, waarbij subjectieve elementen een rol speelden. Onduidelijk is hoe lang een kous gedragen moet worden en welke compressiedruk minimaal gegeven moet worden om een posttrombotisch syndroom te voorkomen. Uit analyse van de onderzoeken blijkt dat na één jaar al een onderscheid gemaakt kan worden. Een praktisch advies is om na een jaar zonder klachten de kous uit te laten. Ontstaan er opnieuw klachten en/of oedeem, dan kan de kous weer worden aangetrokken. Het optreden van PTS na vroege mobilisatie is bestudeerd in een klein, eenzijdig geblindeerd follow-uponderzoek van een eerder verrichte studie onder patiënten met proximale DVT die initieel werden behandeld met LMWH. De conclusie was dat bij patiënten met proximale DVT van het been die in de acute fase werden behandeld met mobilisatie en een compressieve kous of bandage (n = 36), twee jaar later minder vaak PTS optrad dan bij de patiënten die in de acute fase werden behandeld met bedrust (n = 17) [Partsch 2004]. Noot 26 Effect medicamenteuze behandeling Na het optreden van proximale DVT of kuitvenentrombose is behandeling met cumarinederivaten (vitamine-k-antagonisten) zeer effectief om uitbreiding van de trombose en een recidief- VTE te voorkomen [Lagerstedt 1985, Hull 1979, Lohr 1991]. Hutten en Prins toonden in een meta-analyse aan dat zolang behandeling met cumarinederivaten wordt voortgezet, er weinig recidieven (1%) optreden. Hierbij werd wel een substantiële toename van het aantal ernstige bloedingen gezien (OR 4,87; 95%-BI 1,31-18,15) [Hutten 2006]. In verschillende gerandomiseerde en ongecontroleerde onderzoeken is aangetoond dat het geven van antistolling de mortaliteit verlaagt [Barritt 1960, Kanis 1974, Kernohan 1976, Alpert 1976, Buller 2004]. Over de klinische implicaties van een symptomatische kuitvenentrombose bestaat, in tegenstelling tot die van proximale trombose, controverse. Een deel van de trombi lost spontaan op. De mogelijkheid van doorgroei van de trombus naar de vena poplitea of hoger en de mogelijkheid van het optreden van een symptomatische longembolie zijn factoren die invloed hebben op de keus de patiënt te behandelen met anticoagulantia. In de meeste onderzoeken naar de juiste behandelingsstrategie worden zowel symptomatische als asymptomatische patiënten opgenomen. De kans op een longembolie bij een geïsoleerde kuitvenentrombose lijkt klein [Lagerstedt 1985, Hull 1979, Lohr 1991, Masuda 1998]. Gezien de potentiële ernst van een longembolie en het risico op doorgroei van de trombus wordt in deze richtlijn geadviseerd een patiënt met een symptomatische kuitvenentrombose met anticoagulantia te behandelen. Noot 27 Initiële behandeling met heparines (LMWH), cumarinederivaten voor de lange termijn Het toevoegen van heparine aan de behandeling met cumarinederivaten verlaagt het risico op uitbreiding van de trombus en een recidief-dvt [Brandjes 1992]. Voor de langetermijnbehandeling wordt om verschillende redenen gekozen voor cumarinederivaten: toediening van laagmoleculairgewichtheparines kan pijnlijk zijn, is moeilijker uitvoerbaar en is duurder in vergelijking met cumarinederivaten. Noot 28 Risico op bloedingen bij gebruik van cumarinederivaten Het risico op ernstige bloedingscomplicaties bij behandeling met cumarinederivaten (vitamine-kantagonisten) is 1 tot 3% per jaar [Kearon 1999, Agnelli 2001, Palareti 1996]. Omdat het absolute risico op een recidief-vte afneemt met de tijd en het bloedingsrisico blijft bestaan, wordt het effect van behandeling met cumarinederivaten met de tijd kleiner [Hutten 2006]. Noot 29 Laagmoleculairgewichtheparines (LMWH) Gewone (ongefractioneerde) heparine activeert antitrombine, dat geactiveerde stollingsfactoren remt, met name trombine en geactiveerde factor Xa. Daardoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. Laagmoleculairgewichtheparines bevatten fragmenten van heparine met een laag moleculair gewicht. Ze hebben een twee- tot driemaal hogere antifactor-xa-activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van trombine dan gewone (ongefractioneerde) heparine. LMWH hebben een betere voorspelbare farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid dan ongefractioneerde heparine [Hirsch 2004]. Daardoor kunnen LMWH effectief en veilig, in een dosering aangepast aan het lichaamsgewicht, een- of tweemaal daags worden toegediend zonder laboratoriumcontrole. De meest recente meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken, waarbij LMWH werden vergeleken met intraveneuze ongefractioneerde heparine, toonde aan dat behandeling met LMWH resulteerde in minder recidieven van trombo-embolische complicaties (OR 0,68; 95%-BI 0,55-0,84) en minder ernstige bloedingen (OR 0,57; 95%-BI 0,39-0,83) [Van den Belt 2000]. De meta-analyse toonde ook een verschil aan in mortaliteit, in het voordeel van LMWH (OR 0,76; 95%-BI 0,62-0,92) [Van Dongen 2004]. Dit laatste is waarschijnlijk vooral het gevolg van een overlevingsverschil in de groep patiënten met een maligniteit [Dolovich 2000, Van Dongen 2004]. Op grond van de huidige gegevens is geen uitspraak mogelijk over een eventueel verschil tussen de verschillende LMWH-preparaten. In de twee gerandomiseerde onderzoeken waarin diverse LMWH-preparaten met elkaar zijn vergeleken, werd geen verschil aangetoond [White 2003, Wells 2005]. Een van de grote voordelen van LMWH is dat ze ook eenvoudig (geen controles, vaste dosering) en veilig in de thuissituatie kunnen worden toegepast bij patiënten met een acute DVT. Dit heeft belangrijke voordelen voor de patiënt, die niet in het ziekenhuis hoeft te worden opgenomen. Dat levert ook een aanzienlijke kostenbesparing op. De therapeutische dosering wordt bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt. LMWH kunnen zowel een- als tweemaal daags worden toegediend. De meeste onderzoeken zijn verricht bij een tweemaal daagse dosering. In een meta-analyse van vijf gerandomiseerde onderzoeken werd een statistisch niet-significant verschil gevonden tussen een een- of tweemaal daags behandelingsregime bij een recidief-vte (OR 0,82; 95%-BI 0,49-1,39 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering) en ernstige bloedingen (OR 0,77; 95%-BI 0,40-1,45 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering). Er werd ook geen verschil in mortaliteit gevonden tussen een een- of tweemaal daagse LMWH-dosis (OR 1,14; 95%-BI 0,62-2,08 in het voordeel van een eenmaal daagse dosering). Op basis hiervan kan geen uitspraak worden gedaan over een voorkeur voor een een- of tweemaal daagse dosering van LMWH [Van Dongen 2005]. Vanuit het oogpunt van gemak voor de patiënt geeft de werkgroep de voorkeur aan een eenmaal daagse dosering. Noot 30 Antistolling Vademecum voor poliklinische antistollingsbehandeling met cumarinederivaten. FNT; mei 2000; ISBN Noot 31 Relatie tussen behandelingsduur en recidiefrisico bij DVT met tijdelijke risicofactor In vier onderzoeken werd een behandeling met orale anticoagulantia gedurende vier tot zes weken vergeleken met een behandeling gedurende drie tot zes maanden. De kortere behandeling leidde tot meer recidieven, die vooral optraden bij patiënten met kanker, idiopathische DVT of recidiverende DVT. De aanwezigheid van een tijdelijke risicofactor had een geringer risico op een recidief [Anonymus 1992, Schulman 1995, Levine 1995, Kearon 2004]. In een multicentrisch prospectief gerandomiseerd onderzoek in Groot-Brittannië werd een behandeling met anticoagulantia van drie maanden (n = 369) vergeleken met een behandeling van zes maanden (n = 380) bij patiënten > 18 jaar met een DVT en/of longembolie. De streef-inr was 2,0-3,5. In de instelfase werden de patiënten ook vijf dagen met heparines behandeld. De follow-upduur was één jaar. Patiënten met een maligniteit, ontdekt in de voorafgaande drie jaar, Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:47

11 zwangeren, patiënten met een VTE in de voorafgaande drie jaar en patiënten met trombofiele condities (zoals langdurige immobiliteit, erfelijke trombifiliefactoren) werden geëxcludeerd. De beide groepen waren vergelijkbaar: in 45% van de gevallen werd geen oorzaak gevonden voor de VTE, 11% had recent een chirurgische ingreep ondergaan, 20% was korte tijd immobiel geweest, 3% had in het verleden een VTE doorgemaakt of de VTE was familiair, 4% was postpartum, gebruikte orale anticonceptie of HST, 9% had gereisd. De uitkomstmaten waren: overlijden ten gevolge van DVT of longembolie, uitbreiding, resorptie, recidief tijdens of na behandeling en grote bloedingen tijdens behandeling. In de groep die drie maanden werd behandeld overleden twee patiënten, terwijl in de groep die zes maanden werd behandeld drie patiënten overleden. Niet-fatale uitbreiding, onvoldoende resorptie en recidief kwamen bij de drie respectievelijk zes maanden behandeling bij 29 respectievelijk 26 patiënten voor. Niet-fatale grote bloedingen kwamen bij de drie respectievelijk zes maanden behandeling bij 0 respectievelijk 8 patiënten voor. Geconcludeerd wordt dat bij patiënten met een DVT of longembolie, bij wie geen blijvende risicofactoren aanwezig zijn, een behandeling van drie maanden met anticoagulantia even effectief is als een behandeling van zes maanden. Het risico op een grote bloeding bij een behandeling met anticoagulantia van drie maanden is kleiner dan bij een behandeling van zes maanden [Campbell 2007]. Noot 32 Relatie tussen behandelingsduur en intensiteit op de recidieffrequentie bij idiopathische DVT Er zijn drie onderzoeken uitgevoerd waarin bij patiënten met een eerste idiopathische DVT een behandeling gedurende één tot twee jaar werd vergeleken met een behandeling gedurende drie tot zes maanden [Kearon 1999, Agnelli 2001, Ridker 2003]. In deze onderzoeken werd niet dezelfde definitie van idiopathisch gebruikt. In de onderzoeken van Kearon en Agnelli waren de aanwezigheid van kanker en deficiënties van anticoagulante factoren (proteïne C, proteïne S, antitrombine) uitsluitingscriteria, maar er werd niet actief naar deficiënties gezocht en er kwamen in deze onderzoeken patiënten voor met factor-v-leiden, de protrombinemutatie en lupus anticoagulans. In het onderzoek van Ridker werd kanker wel uitgesloten, maar trombofilie niet. Idiopathisch moet in dit kader dus worden beschouwd als het ontbreken van een tijdelijke risicofactor en niet als het ontbreken van trombofilie. Tijdens de behandeling zag men een duidelijke afname van de recidieffrequentie, met in het onderzoek van Agnelli een inhaalslag van de recidieffrequentie nadat de behandeling was gestaakt. In de onderzoeken werden verschillende antistollingsintensiteiten gebruikt. Bij een antistollingsintensiteit van INR 2,0-3,0 werd een relatieve risicoreductie gevonden van meer dan 90% (absolute risicoreductie 7 respectievelijk 26%) [Kearon 1999, Agnelli 2001]. Bij een antistollingsintensiteit van INR 1,5-2,0 werd een relatieve risicoreductie van 64% gevonden (absolute risicoreductie 4,6%) [Ridker 2003]. De winst in de vermindering van het aantal recidieven van VTE wordt ten dele tenietgedaan door het optreden van ernstige bloedingen in een frequentie van 3 tot 3,8% in de onderzoeken met een INR 2,0-3,0 [Kearon 1999, Agnelli 2001]. Noot 33 Relatie tussen behandelingsduur en recidiefpercentage bij recidief-vte Schulman vergeleek in een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met een recidief-vte het recidiefpercentage bij een behandeling met cumarinederivaten gedurende zes maanden (recidiefpercentage 20,7%) en bij een onbeperkte behandelingsduur (die in het onderzoek op gemiddeld vier jaar uitkwam) (recidiefpercentage 2,6%). De follow-upduur was vier jaar. Dit gunstige resultaat werd ten dele tenietgedaan doordat het percentage ernstige bloedingen steeg van 2,7 naar 8,6%. De NNT om een episode van VTE te voorkomen was 6, de NNH ( number needed to harm ) om een bloeding te veroorzaken was 17 [Schulman 1997]. Er bestaat een neiging deze resultaten te vertalen naar een levenslang voortgezette behandeling, maar hiervoor is strikt genomen geen bewijs. Bij het besluit om een patiënt langdurig met cumarinederivaten te behandelen, moet de afweging worden gemaakt of het met de leeftijd stijgende risico van bloedingen onder behandeling met cumarinederivaten opweegt tegen het juist in de loop der jaren afnemende risico op een recidief- VTE. Dit zou ervoor kunnen pleiten na één à twee jaar opnieuw af te wegen of het continueren van de behandeling met cumarinederivaten zinvol is. Verondersteld wordt dat bij een snel recidief langdurig een grotere kans bestaat op nog een recidief, dan bij een laat recidief. Het is daarom te overwegen een onderverdeling te maken in patiënten met een snel recidief, arbitrair bijvoorbeeld binnen een jaar na het staken van de eerste behandeling, en patiënten met een later recidief. De eerste groep zou direct levenslang kunnen doorgaan met de cumarinederivaten. Patiënten met een laat recidief, bijvoorbeeld meer dan één jaar na het staken van de behandeling, zouden gedurende een periode van een jaar, of eventueel langer, behandeld kunnen worden. Formeel bewijs hiervoor ontbreekt echter. De werkgroep kiest ervoor om bij dit, voor de huisarts weinig voorkomende probleem de patiënt (eenmalig) te verwijzen. De literatuur is niet eenduidig over het eventuele verhoogde recidiefrisico bij mensen met trombofilie. Vooralsnog zijn er, afgezien van de aanwezigheid van antifosfolipideantistoffen, onvoldoende aanwijzingen dat de aanwezigheid van trombofilie een ander beleid ten aanzien van de duur van antistollingsbehandeling rechtvaardigt. Noot 34 Behandeling met LMWH bij maligniteit Patiënten met een maligniteit hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een VTE en soms is een spontane VTE een eerste uiting van een onderliggende maligniteit. Patiënten met een maligniteit die een VTE doormaken, hebben ondanks antistollingsbehandeling ook een hoog risico op een recidief-vte, maar ook een hoger risico op bloedingen tijdens deze behandeling [Lee 2003a, Prandoni 2002, Hutten 2000]. Diverse recente gerandomiseerde onderzoeken hebben uitgewezen dat bij patiënten met een VTE en een maligniteit behandeling met LMWH gedurende drie tot zes maanden effectiever en veiliger is dan behandeling met een cumarinederivaat [Meyer 2002, Lee 2003b, Hull 2003]. Bij zes maanden behandeling met LMWH is er een significante reductie van recidieftrombose (meer dan 50%) in vergelijking met cumarinederivaten (respectievelijk 9 en 17%). Hull et al. zagen een incidentie van recidief-vte na 84 dagen en 365 dagen van 6,3% en 7,5% in de LMWH-groep versus 11,5% en 18,4% in de groep die cumarinederivaten gebruikte (p = 0,034). In het onderzoek van Lee et al. werd de dosering van LMWH na één maand verlaagd tot 75% van de therapeutische dosis. In de twee andere onderzoeken werd gedurende de gehele onderzoeksperiode van drie maanden de therapeutische dosis LMWH gegeven. De kans op het ontstaan van bloedingcomplicatis bij LMWH was vergelijkbaar met die bij cumarinederivaten. Patiënten met een niet-gemetastaseerde maligniteit hadden een significant langere overleving bij het gebruik van LMWH (dalteparine) dan bij gebruik van cumarinederivaten (20 versus 36% overleden binnen twaalf maanden) [Lee 2005]. Dit werd niet alleen veroorzaakt door een reductie van het aantal fatale VTE, hetgeen suggereert dat LMWH ook een antitumorwerking hebben. Noot 35 Behandeling met cumarinederivaten bij maligniteit Omdat het risico op een recidieftrombose hoog is bij patiënten met een actieve maligniteit, wordt de antistollingsbehandeling voortgezet na de initiële behandeling van zes maanden. Of het beter is om door te gaan met LMWH of om te behandelen met cumarinederivaten is niet onderzocht. Hierbij moet ook rekening worden gehouden met mogelijke bijwerkingen van LMWH, zoals osteoporose en trombocytopenie. Daarom wordt geadviseerd de behandeling met cumarinen voort te zetten [Buller 2004]. Noot 36 Trombofilie en anticonceptiepil Het multiplicatieve karakter van de relatieve risicostijging is goed uitgezocht bij vrouwen met een APC-resistentie door een factor-v-leidenmutatie. Waar de pil een 4,0 per risico op trombose gaf, en dragers van de factor-v-leidenmutatie een VTE-incidentie van 4 tot 7 per vrouwen per jaar hadden, leidde de combinatie van de pil én genetische APC-resistentie tot een AR van 28,5 per per jaar. Dit is een ruime multiplicatie van de afzonderlijke risico s, maar het risico blijft klein. Om één trombose per jaar te voorkomen, zouden 350 vrouwen geen pil mogen gebruiken. In families met proteïne-c-, proteïne- S-, of antitrombinedeficiënties zijn de risico s nog tweemaal zo hoog [Middeldorp 2004]. Noot 37 VTE en reizen In een systematische review bekeek men het risico op DVT en longembolie (VTE) bij langdurige vliegreizen, aan welke reizigers VTE-profylaxe moet worden gegeven en welke profylactische maatregelen effectief zijn [Philbrick 2007]. Zes casecontrolonderzoeken, tien cohortonderzoeken en negen RCT s werden geselecteerd. De vier grootste cohortonderzoeken identificeerden retrospectief cases, zonder limitering van tijd (tot hoelang na de reis werd gezocht) en in een beperkt aantal medische settings. Daarnaast werden in een aantal onderzoeken bij routinescreening patiënten met een asymptomatische DVT gevonden. Veel onderzoeken hadden als beperking dat er volenteer bias was. Ook de uitkomstmaten in de verschillende onderzoeken waren niet gelijk. Geconcludeerd werd dat er een relatie bestaat tussen symptomatische VTE en de duur van vliegreizen. De precieze omvang van het risico is niet te geven, gezien de onvolkomenheden van de diverse ingesloten onderzoeken. Het risico bij vluchten < 6 uur is erg laag en stijgt daarna geleidelijk bij het toenemen van de vluchtduur. Het over-all -risico blijft echter erg laag. Voor gezonde reizigers wordt daarom geen specifieke DVT-profylaxe geadviseerd. Voor vluchten > 6 uur kan bij reizigers met één of meer risicofactoren voor VTE profylaxe worden overwogen. In de RCT s werd de effectiviteit van verschillende preventieve maatregelen (LMWH, aspirine, steunkousen met enkeldruk variërend van mmghg) ten aanzien van DVT onderzocht. In alle RCT s werden personen in zowel de controle- als de interventiegroep aangeraden oefeningen te doen en goed te drinken tijdens de vlucht. In vier van de zes RCT s waarin het effect van steunkousen werd beoordeeld, werd een statistisch significant effect gevonden (van de 1237 onderzochte personen ontstond er bij 2 een DVT (0,2%) versus 46 (3,7%) DVT s bij de 1245 personen in de controlegroep). In één RCT onderzocht men LMWH (enoxaparine), waarbij een trend in de richting van effectiviteit werd gevonden; het effect was echter statistisch niet significant. Aspirine bleek niet effectief in de preventie van DVT. De auteurs komen op basis van het bovenstaande tot de volgende aanbevelingen bij vliegreizen: alle reizigers moeten dehydratie vermijden en frequent oefeningen doen; voor reizigers zonder bekende risicofactoren 34 51(1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:47

12 zijn, onafhankelijk van de lengte van de vlucht, geen extra maatregelen nodig; bij reizigers die > 6 uur vliegen en die een verhoogd risico op VTE hebben (één of meer risicofactoren), is een steunkous tot aan de knie (enkeldruk mmhg) effectief; hoewel de effectiviteit in deze setting niet is aangetoond, kunnen LMWH een optie zijn als een steunkous niet tot de mogelijkheden behoort of als er een extreem hoog risico op VTE aanwezig lijkt. Noot 38 Risico op VTE op oudere leeftijd Het risico op een VTE stijgt met de leeftijd. In verschillende onderzoeken wordt het gestegen risico op VTE geassocieerd met talrijke leeftijdsgerelateerde medische condities (risicofactoren voor DVT) en met verschillende iatrogene factoren (zoals ziekenhuisopname, operatie, chemotherapie) [Couturaud 2003, Jacobs 2003]. Deze risicofactoren zijn over het algemeen cumulatief. Het risico op een ernstige bloeding tijdens behandeling met cumarinederivaten stijgt eveneens met de leeftijd [Couturaud 2003, Jacobs 2003, Levine 2004]. In een Nederlands onderzoek berekende men van een groep patiënten die met cumarinederivaten werden behandeld vanwege een mechanische hartklep, atriumfibrilleren of een recent hartinfarct, per leeftijdsgroep de incidentie van een ernstige bloeding. Deze incidentie steeg van 1,5 (95%-BI 1,0-2,2) per honderd patiëntjaren in de groep jonger dan 60 jaar, tot 4,2 (95%-BI 3,1-5,5) per honderd patiëntjaren in de groep ouder dan 80 jaar [Torn 2005]. Conclusie: de beslissing om bij ouderen te starten met anticoagulantia kan bijzonder moeilijk zijn, vanwege het gelijktijdig bestaan van een hoog risico op VTE, maar ook van een verhoogd bloedingsrisico bij het gebruik van anticoagulantia. Er bestaan geen gevalideerde modellen waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar gewogen worden [Geerts 2005]. Daarnaast zijn in veel onderzoeken oudere patiënten en/of patiënten met nierfunctiestoornissen uitgesloten [Couturaud 2003]. De afweging om tromboseprofylaxe toe te passen zal per patiënt moeten plaatsvinden. Literatuur Bij verwijzingen naar NHG-producten: zie Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345: Alpert JS, Smith R, Carlson J, Ockene IS, Dexter L, Dalen JE. Mortality in patients treated for pulmonary embolism. JAMA 1976;236: Anonymus. Suspected acute pulmonary embolism: a practical approach. British Thoracic Society, Standards of Care Committee. Thorax 1997;52 Suppl 4:S1-24. Anonymus. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340: Anonymus. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58: Aschwanden M, Labs KH, Engel H, Schwob A, Jeanneret C, Mueller-Brand J, et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;85:42-6. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet 1960;1: Blattler W, Partsch H. Leg compression and ambulation is better than bed rest for the treatment of acute deep venous thrombosis. Int Angiol 2003;22: Blumenberg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Brennan J. Occult deep venous thrombosis complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg 1998;27: Boccalon H, Elias A, Chale JJ, Cadene A, Dumoulin A. Treatment of deep venous thrombosis at home: evolution from ideas to medical practice. Bull Acad Natl Med 1998;182: Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A controversial association. Arch Intern Med 1997;157: Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, De Rijk M, Jagt H, Ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;327: Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, De Rijk M, Jagt H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349: Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:401S- 28S. Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007;334:674. Chengelis DL, Bendick PJ, Glover JL, Brown OW, Ranval TJ. Progression of superficial venous thrombosis to deep vein thrombosis. J Vasc Surg 1996;24: Cini M, Legnani C, Cavallaroni K, Bettini F, Palareti G. A new rapid bedside assay for D-dimer measurement (simplify D-dimer) in the diagnostic work-up for deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2003;1: Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep vein thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound. Arch Intern Med 1993;153: Couturaud F, Lacut K, Leroyer C, Mottier D. Assessment of the risk and prophylactic treatment of venous thromboembolism in the elderly. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33: Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117: Dempfle CE, Korte W, Schwab M, Zerback R, Huisman MV. Sensitivity and specificity of a quantitative point of care D-dimer assay using heparinized whole blood, in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2006;96: Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160: Fard MN, Mostaan M, Anaraki MR. Utility of lower-extremity duplex sonography in patients with venous thromboembolism. J Clin Ultrasound 2001;29:92-8. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338S-400S. Ginsberg JS, Hirsh J, Julian J, Van der Laan-De Vries M, Magier D, MacKinnon B, et al. Prevention and treatment of postphlebitic syndrome: results of a 3-part study. Arch Intern Med 2001;161: Goodacre S, Sutton AJ, Sampson FC. Metaan alysis: the value of clinical assessment in the diagnosis of deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2005a;143: Goodacre S, Sampson F, Thomas S, Van Beek E, Sutton A. Systematic review and metaan alysis of the diagnostic accuracy of ultrasonography for deep vein thrombosis. BMC Med Imaging 2005b;5:6. Goodacre S, Sampson FC, Sutton AJ, Mason S, Morris F. Variation in the diagnostic performance of D-dimer for suspected deep vein thrombosis. QJM 2005c;98: Heim SW, Schectman JM, Siadaty MS, Philbrick JT. D-dimer testing for deep venous thrombosis: a metaanalysis. Clin Chem 2004;50: Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ, III. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000;160: Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, III. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005;143: Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecularweight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:188S-203S. Hull R, Delmore T, Genton E, Hirsh J, Gent M, Sackett D, et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301: Hull R, Pineo GF, Mah AF, Brant RF. A randomized trial evaluating longterm low-molecular weight heparin therapy for three months vs intravenous heparin followed by warfarin sodium in patients with current cancer. J Thromb Haemost 2003;1:P1373a. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18: Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD Jacobs LG. Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolic disease in geriatric patients. J Am Geriatr Soc 2003;51: Kahn SR, Ginsberg JS. Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004;164: Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis. Lancet 1969;2: Kanis JA. Heparin in the treatment of pulmonary thromboembolism. Thromb Diath Haemorrh 1974;32: Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:48

13 Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129: Kearon C, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340: Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, Kovacs MJ, Wells P, Julian JA, et al. Comparison of 1 month with 3 months of anticoagulation for a first episode of venous thromboembolism associated with a transient risk factor. J Thromb Haemost 2004;2: Kernohan RJ, Todd C. Heparin therapy in thromboembolic disease. Lancet 1966;1: Kistner RL, Ball JJ, Nordyke RA, Freeman GC. Incidence of pulmonary embolism in the course of thrombophlebitis of the lower extremities. Am J Surg 1972;124: Kline JA, Runyon MS, Webb WB, Jones AE, Mitchell AM. Prospective study of the diagnostic accuracy of the simplify D-dimer assay for pulmonary embolism in emergency department patients. Chest 2006;129: Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, Neumann HA, Prins MH. Non-pharmaceutical measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD Kolbach DN, Neumann HA, Prins MH. Definition of the post-thrombotic syndrome, differences between existing classifications. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30: Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Ockelford PA, Brandjes DP, Van der Meer J, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996;334: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn: Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie arteriële trombose. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005;365: Lagerstedt CI, Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985;2: Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes. Circulation 2003a;107:I17-I21. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003b;349: Lee AY, Rickles FR, Julian JA, Gent M, Baker RI, Bowden C, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;23: Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Weitz J, Ginsberg J, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74: Levine M, Gent M, Hirsh J, Leclerc J, Anderson D, Weitz J, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334: Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:287S-310S. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol 1999;94: Lohr JM, Kerr TM, Lutter KS, Cranley RD, Spirtoff K, Cranley JJ. Lower extremity calf thrombosis: to treat or not to treat? J Vasc Surg 1991;14: Masuda EM, Kessler DM, Kistner RL, Eklof B, Sato DT. The natural history of calf vein thrombosis: lysis of thrombi and development of reflux. J Vasc Surg 1998;28: Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002;162: Middeldorp S, Prins MH, Buller HR. Geen indicatie voor trombofilieonderzoek bij patiënten met idiopathische veneuze trombo-embolie en hun familieleden. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145: Middeldorp S. Trombofilie: risicofactoren voor veneuze trombo-embolie. Bijblijven 2004;20: Moser KM, LeMoine JR. Is embolic risk conditioned by location of deep venous thrombosis? Ann Intern Med 1981;94: Neale D, Tovey C, Vali A, Davies S, Myers K, Obiako M, et al. Evaluation of the simplify D-dimer assay as a screening test for the diagnosis of deep vein thrombosis in an emergency department. Emerg Med J 2004;21: Oudega R, Hoes AW, Moons KG. The Wells rule does not adequately rule out deep venous thrombosis in primary care patients. Ann Intern Med 2005a;143: Oudega R, Moons KG, Hoes AW. Limited value of patient history and physical examination in diagnosing deep vein thrombosis in primary care. Fam Pract 2005b;22: Oudega R, Moons KG, Hoes AW. Ruling out deep venous thrombosis in primary care. A simple diagnostic algorithm including D-dimer testing. Thromb Haemost 2005c;94: Oudega R, Moons KG, Karel NH, Van Nierop FL, Hoes AW. Deep vein thrombosis in primary care: possible malignancy? Br J Gen Pract 2006;56: Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet 1996;348: Partsch H, Blattler W. Compression and walking versus bed rest in the treatment of proximal deep venous thrombosis with low molecular weight heparin. J Vasc Surg 2000;32: Partsch H, Kaulich M, Mayer W. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces post-thrombotic syndrome. Int Angiol 2004;23: Philbrick JT, Becker DM. Calf deep venous thrombosis. A wolf in sheep s clothing? Arch Intern Med 1988;148: Philbrick JT, Shumate R, Siadaty MS, Becker DM. Air travel and venous thromboembolism: a systematic review. J Gen Intern Med 2007;22: Prandoni P, Cogo A, Bernardi E, Villalta S, Polistena P, Simioni P, et al. A simple ultrasound approach for detection of recurrent proximalvein thrombosis. Circulation 1993;88: Prandoni P. Long-term clinical course of proximal deep venous thrombosis and detection of recurrent thrombosis. Semin Thromb Hemost 2001;27:9-13. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100: Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004;141: Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348: Robinson GV. Pulmonary embolism in hospital practice. BMJ 2006;332: Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, Prescher Y, Beuthien-Baumann B, Daniel WG. Bed rest in deep vein thrombosis and the incidence of scintigraphic pulmonary embolism. Thromb Haemost 1999;82 Suppl 1: Schraibman IG, Milne AA, Royle EM. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2001;CD Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A, Larfars G, Nicol P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;332: Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336: Schwarz T, Schmidt B, Schmidt B, Schellong SM. Interobserver agreement of complete compression ultrasound for clinically suspected deep vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2002;8:45-9. Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997;112: Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140: Superficial Thrombophlebitis Treated by Enoxaparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecularweight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003;163: Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996;335: Toll DB, Oudega R, Bulten RJ, Hoes AW, Moons KG. Excluding deep vein thrombosis safely in primary care. J Fam Pract 2006;55: Torn M, Bollen WL, Van der Meer FJ, Van der Wall EE, Rosendaal FR. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005;165: Van de Lisdonk EH, Van den Bosch WJHM, Lagro-Janssen ALM. Ziekten in de huisartspraktijk. 4th ed. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, Van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW, Castro AA, Clark OA, Atallah AN, et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD Van der Linden MW, Westert GP, De Bakker DH, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk: klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Bilthoven: 36 51(1) januari 2008 Huisarts & Wetenschap H&W indb :11:49

14 RIVM, Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM, Van Dongen CJ, Vink R, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. The incidence of recurrent venous thromboembolism after treatment with vitamin K antagonists in relation to time since first event: a meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163: Van Dongen CJ, MacGillavry MR, Prins MH. Once versus twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD Van Weert H, Dolan G, Wichers I, De Vries C, Ter Riet G, Buller H. Spontaneous superficial venous thrombophlebitis: does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary care. J Fam Pract 2006;55:52-7. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing AW, Foster G, Kearon C, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med 2001;135: Wells PS, Anderson DR, Rodger MA, Forgie MA, Florack P, Touchie D, et al. A randomized trial comparing 2 low-molecular-weight heparins for the outpatient treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2005;165: White H, Murin S. Is the current classification of venous thromboembolism acceptable? No. J Thromb Haemost 2004;2: White RH, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins: are they all the same? Br J Haematol 2003;121: Erratum NHG-Standaard COPD In de NHG-Standaard COPD (Huisarts Wet 2007:50:362-79) is in de doseringstabel van inhalatiecorticosteroïden een fout geslopen. De doseringen van de dosisaerosolen moeten zijn: beclometason/budesonide 2 dd 400 microg en fluticason 2 dd 500 microg en niet zoals abusievelijk vermeld 2dd 200 microg en 2dd 250 microg respectievelijk. De overeenkomstige doseringstabellen op het samenvattingskaartje en in het boek NHG-Standaarden voor de huisarts 2008 zijn overigens wel correct. De webversie van de standaard is intussen gecorrigeerd. Tabel 6 Inhalatiecorticosteroïden* Middel Inhalatiepoeder Dosisaerosol Maximum/dag Bij sommige dosisaerosolen of inhalatiepoeders gelden lagere (maximum)doseringen: raadpleeg het Farmacotherapeutisch Kompas Beclometason/ 2 dd 400 microg 2 dd 400 microg 1600 microg budesonide Fluticason 2 dd 500 microg 2 dd 500 microg 1000 microg * Indicatie: frequente exacerbaties (twee of meer in het voorafgaande jaar). Update NHG-Standpunt rosiglitazon en pioglitazon (samenvatting) De European Medicines Agency (EMEA) waarschuwt dat behandeling met rosiglitazon mogelijk samenhangt met een kleine toename van het risico van ischemische hartziekte en dat rosi- en pioglitazon niet gebruikt mogen worden bij patiënten met (een verleden van) hartfalen. De U.S. Food and Drug Administration (FDA) daarentegen concludeert dat er niet genoeg bewijs is dat rosiglitazon het risico van een ischemische hartziekte of sterfte verhoogt. Wel moet de fabrikant de voorschrijver en de patiënt waarschuwen voor een potentiele toename van het risico op ischemische hartziekte. Ook de meningen van experts in de verschillende wetenschappelijke tijdschriften lopen uiteen. Omdat dit vragen oproept, geeft het NHG een update van het standpunt van juli dit jaar. De aanbevelingen blijven echter ongewijzigd. Voor het volledige standpunt verwijzen wij naar onze website ( Hier volgt een samenvatting. Een drietal meta-analyses laat zien dat gebruik van rosiglitazon geassocieerd is met een significante toename van het aantal cardiovasculaire incidenten. Het risico op overlijden door cardiovasculaire oorzaak wordt niet-significant beïnvloed. Uit een Cochrane-review (18 RCT s) blijkt dat rosiglitazon het risico op oedeem verhoogt, en gewichtstoename (5 kg) geeft, zonder dat er positieve effecten zijn op onder meer glycemische instelling, morbiditeit, mortaliteit, en kwaliteit van leven. Twee meta-analyses naar het risico van cardiovasculaire incidenten door pioglitazon laten zien dat de primaire uitkomstmaat (overlijden, myocardinfarct of CVA) significant minder vaak optreedt bij pioglitazon. Hartfalen treedt wel vaker op, maar de mortaliteit stijgt niet. Onduidelijk is of er sprake is van een klasse-effect. Meer onderzoek moet uitsluitsel geven. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 beveelt rosiglitazon niet aan, terwijl voor pioglitazon slechts een zeer beperkte plaats is ingeruimd als toevoeging aan metformine bij patiënten met overgewicht (BMI > 27) en een hart- of vaatziekte, maar zónder hartfalen of een verhoogd risico daarop. Deze groep patiënten zal in de dagelijkse praktijk niet groot zijn. Met de huidige gegevens blijft terughoudendheid bij het gebruik van glitazonen gewenst. Het NHG adviseert huisartsen om bij patiënten die rosiglitazon gebruiken de recente berichten te bespreken. Heroverweeg bij deze patiënten de indicatie voor glitazon en volg het stappenplan uit de NHG-Standaard. NHG, afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap Huisarts & Wetenschap 51(1) januari H&W indb :11:50