Analyse van de oorzaken van de verhoogde incidentie van neuropsychologische problemen na sluiten van een atriaal septum defect: pathofysiologie van

Transcriptie

1 Analyse van de oorzaken van de verhoogde incidentie van neuropsychologische problemen na sluiten van een atriaal septum defect: pathofysiologie van het defect en de rol van cerebrale oximetrie monitoring tijdens de sluiting.

2

3 Analyse van de oorzaken van de verhoogde incidentie van neuropsychologische problemen na sluiten van een atriaal septum defect: pathofysiologie van het defect en de rol van cerebrale oximetrie monitoring tijdens de sluiting.

4

5 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum (Handtekening student) (Handtekening promotor) Elke Galle (student) Prof. Dr. Annelies Moerman (promotor)

6

7 Voorwoord Deze masterproef is geschreven in het kader van de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Graag wil ik enkele mensen oprecht bedanken die het mogelijk hebben gemaakt deze masterproef tot een goed einde te brengen. Allereerst wil ik mijn promotor, Prof. Dr. Annelies Moerman, hartelijk bedanken voor alles wat zij gedurende het laatste jaar en een half heeft gedaan. Zij heeft me op ieder moment van het proces uitstekend begeleid, vanaf het eerste contact in augustus 2015 tot de laatste punten en komma s die moesten worden aangepast aan mijn masterproef. Zij heeft me steeds bijgestaan met raad en daad, en heeft me enorm goed begeleid in het volledige proces. Voor alle vragen en problemen, groot of klein, kon ik steeds bij haar terecht. Zij heeft me geleerd hoe ik stap voor stap te werk kon gaan voor een literatuurstudie en om door de bomen het bos te blijven zien. Naast de uitstekende begeleiding in het kader van deze masterproef heeft zij me bovendien de liefde voor het vak anesthesie gegeven, waarvoor ik haar oprecht zou willen bedanken. Ik heb dit onderwerp gekozen omdat ik graag een domein van de geneeskunde wou ontdekken waarmee ik nog nooit van dichtbij mee in contact was gekomen. Dankzij deze masterproef en stages op de dienst, is mijn interesse in de anesthesie enorm gegroeid en heb ik ontdekt hoe boeiend het vak is. Hartelijk dank hiervoor! Tot slot wil ik mijn ouders en vrienden bedanken, die me op ieder momenten gesteund hebben en vele tips en tricks gegeven hebben. Dankjewel!

8

9 Inhoudstafel 1 Abstract Inleiding en vraagstelling Methodologie Resultaten Embryologie van het hart Indeling, pathofysiologie en behandeling van ASD Types ASD Pathofysiologie Symptomen en behandeling Neuropsychologische outcome na ASD sluiting Studies van Sarrechia et al Neuropsychologische veranderingen ten gevolge van de chirurgie Vergelijking met complexe cyanotische hartaandoeningen Invloed van CPB op neurocognitieve ontwikkeling Invloed van algemene anesthesie op het ontwikkelend brein Hersenontwikkeling van kinderen met CHD Pathofysiologische gevolgen van ASD sluiting Cardiale gevolgen Hartvolume en -afmetingen LVPW dikte EF en interventriculair septum (IVS) veranderingen Echo en Echo-Doppler onderzoek Veranderingen in BNP Bloedflow in V. pulmonalis NYHA en inspanningsvermogen Ritme- en Geleidingsstoornissen Bloedflow in de VCS Pulmonaire gevolgen Pulmonale hypertensie Longfunctietesten Neurologische gevolgen Beroerte Migraine Near-Infrared Spectroscopy (NIRS)... 36

10 4.5.1 Theoretische achtergrond NIRS Limitaties NIRS NIRS in de kliniek Discussie Referenties... 46

11 1 Abstract Een atriaal septum defect (ASD) is een van de meest frequente congenitale hartaandoeningen. Dit defect veroorzaakt een abnormale interatriale communicatie tussen linker en rechter voorkamer. Dit brengt verschillende problemen met zich mee, maar geeft meestal pas klinische symptomen vanaf de adolescentie of later. Een ASD kan worden hersteld op chirurgische wijze of percutaan via een catheter. Ondanks het feit dat dit een vrij banale ingreep is, worden na herstel toch pathofysiologische veranderingen gezien en bovendien ook neurocognitieve problemen zoals veranderingen in executieve functies, geheugenveranderingen, leerproblemen, etc. In deze thesis wordt de focus gelegd op deze twee aspecten. Via een grondige literatuursearch op de elektronische databases Pubmed en Web Of Science werden relevante artikels gezocht en gescreend op basis van titel, abstract en inhoud van het artikel zelf. Het artikel van Sarrechia et al. werd als basis gebruikt om verder in te gaan op de verschillende neurocognitieve veranderingen na ASD herstel. Verschillende hypothesen omtrent het ontstaan van neurocognitieve veranderingen worden aangehaald en getoetst met andere studies die werden gevonden. Mogelijke hypothesen zijn onder andere de invloed van chirurgie, vergelijking met andere complexe cyanotische hartaandoeningen, invloed van de hart-long machine bij chirurgisch herstel, de invloed van algemene anesthesie op het ontwikkelend brein en de algemene hersenontwikkeling bij kinderen met congenitale hartaandoeningen. Vervolgens worden de verschillende pathofysiologische veranderingen besproken ten gevolge van een ASD herstel. Zo wordt duidelijk dat een vrij banale ingreep toch grote veranderingen teweeg kan brengen, zoals ook het geval is bij de neurocognitieve veranderingen die hierboven vernoemd zijn. In deze thesis worden voornamelijk de pathofysiologische veranderingen in de vitale organen (het hart, de longen en de hersenen) besproken. Na de bespreking van al deze gevolgen wordt de link gelegd met intra-operatieve monitoring via NIRS (Near-Infrared Spectroscopy) die op een niet-invasieve wijze de balans tussen zuurstofaanvoer- en afvoer berekent en op deze wijze kan detecteren wanneer er een probleem op vlak van zuurstofvoorziening in de hersenen ontstaat. NIRS zou op deze manier van belang kunnen zijn om problemen ter hoogte van de hersenen tijdig te detecteren en hierop in te spelen. 1

12 2 Inleiding en vraagstelling Een atriaal septum defect (ASD) is een abnormale communicatie tussen het linker atrium (LA) en het rechter atrium (RA), waardoor bloed van hoge naar lage druk wordt geshunt en op deze manier zuurstofarm en zuurstofrijk bloed kunnen worden vermengd. De prevalentie van een ASD wordt geschat op 3.89 per 1000 kinderen en 0.88 per 1000 volwassenen en is hiermee de derde meest frequente aangeboren hartaandoening (CHD: congenital heart disease) [1, 2]. Bij ca. 6-10% van de aangeboren hartafwijkingen wordt een ASD vastgesteld [3, 4]. Als dit defect geïsoleerd voorkomt, dan brengt dit tijdens de kinderjaren in de meeste gevallen geen tot weinig symptomen met zich mee aangezien de compliance van beide atria gelijkaardig zijn waardoor relatief weinig bloed wordt geshunt. Echter bij toenemende leeftijd wordt bloed steeds meer geshunt en ontstaan steeds meer symptomen zoals inspanningsintolerantie, atriale aritmieën, rechter ventrikel hypertrofie, klepaantasting, pulmonale hypertensie en zelfs rechter hartfalen [2, 5]. Er bestaan verschillende types ASD die ieder een verschillend ontstaansmechanisme en een verschillende typische lokalisatie in het hart hebben. Het meest frequent voorkomende type is het septum secundum defect, dat tevens wordt beschouwd als de enige echte deficiëntie van het interatriale septum. Naast het meest frequente ASD type is het tevens een van de meest frequente congenitale hartaandoeningen in het algemeen. Op de verschillende types wordt verder nog ingegaan en de pathofysiologie die een ASD met zich meebrengt wordt eveneens besproken. Een ASD kan behandeld worden via open-hart chirurgie of catheterisatie. Wanneer herstel van het defect plaatsvindt voor de leeftijd van 25 jaar is de levensverwachting van deze patiënten gelijkaardig aan deze van de normale populatie [2]. Ondanks het feit dat dit defect eigenlijk een mineure hartafwijking is die de dag van vandaag vlot kan worden hersteld, heeft men toch een aantal neurocognitieve veranderingen opgemerkt na herstel, zoals verstoringen in de executieve functies, taalvaardigheid, geheugen en leren [6]. Hieruit volgt dan ook de vraagstelling van deze thesis: hoe komt het dat deze patiënten ondanks een mineure hartafwijking toch neuropsychologische problemen hebben? Dit zou verklaard kunnen worden door verschillende mogelijke factoren. Het is mogelijk dat er reeds een congenitale structurele afwijking van de hersenen aanwezig zou zijn, dat er preoperatief een probleem zou zijn zoals een te lage cerebrale saturatie ten gevolge van de progressieve links-rechts shunting, maar het zou ook mogelijk zijn dat er peroperatief iets gebeurt (door chirurgie of door de abrupte stop van links-rechts shunting en de gevolgen die dit met zich meebrengt). Vandaar dat het doel van deze thesis is om de pathofysiologie van een ASD te 2

13 beschrijven en de pathofysiologische veranderingen bij sluiting van dit defect. Bovendien is het een doel om na te gaan of door verbeterde monitoring (door middel van nabij-infrarood spectroscopie (NIRS)) onderliggende oorzaken van neurocognitieve veranderingen eventueel zouden kunnen worden gedetecteerd. Met NIRS kan men op een niet-invasieve en eenvoudige manier de zuurstofvoorziening van weefsels monitoren. Het maakt gebruik van gereflecteerd licht in het nabij-infrarood gebied waarvan men heeft ontdekt dat dit goed wordt geabsorbeerd door weefsels, zoals de hersenen, en waarbij op basis van het gereflecteerd licht een inschatting kan worden gemaakt van de zuurstofvoorziening in de weefsels. In tegenstelling tot andere courante monitoring systemen zoals puls oximetrie, wordt met NIRS niet enkel de arteriële zuurstoftoevoer naar de weefsels bekeken, maar de combinatie van arterieel en veneus bloed (aandeel 30-70% tot 20-80%) waardoor mismatch tussen zuurstofaanvoer en metabole nood wordt bekeken [7]. Door NIRS te gebruiken als monitor tijdens herstel van een ASD kunnen veranderingen in de zuurstofbalans van de hersenen worden gedetecteerd en kan men hierop inspelen om eventuele neurologische schade te voorkomen. Dit mechanisme zou kunnen worden gebruikt wanneer men op zoek gaat naar de specifieke onderliggende oorzaken van neuropsychologische veranderingen na ASD herstel. In deze thesis wordt eerst en vooral dieper ingegaan op de cardiale embryologie, aangezien deze achtergrondkennis belangrijk kan zijn bij het begrijpen van een ASD en de gevolgen wat dit met zich meebrengt. Vervolgens worden de verschillende ASD types besproken, de pathofysiologie en symptomen die een ASD met zich meebrengt alsook de verschillende behandelingsmogelijkheden. Er wordt eveneens dieper ingegaan op de neurocognitieve veranderingen die na herstel worden waargenomen en tot slot worden de pathofysiologische gevolgen van ASD herstel in hart, longen en hersenen besproken. 3

14 3 Methodologie Voor de bespreking van de cardiale embryologie wordt volledig verwezen naar het blokboek Cardiovasculair stelsel, ademhaling, nier en urinewegen uit tweede bachelor geneeskunde. Hiervoor werden geen extra artikels gebruikt. Voor de bespreking van de verschillende types ASD met bijgaande pathofysiologie en behandelingsmogelijkheden werd voornamelijk informatie gehaald uit twee handboeken. Hier werden ook enkele artikels gebruikt naar dewelke wordt verwezen, en deze werden bekomen door globale zoekopdrachten op PubMed. Hier wordt verder niet ingegaan op de zoekstrategie aangezien voor deze thesis hoofdzakelijk informatie afkomstig uit de handboeken werd gebruikt. Dit geldt tevens voor de bespreking van de NIRS. Dit werd grotendeels gebaseerd op het doctoraat van Prof. Dr. Annelies Moerman Clinical application of near-infrared spectroscopy in perioperative assessment of cerebral and peripheral tissue oxygenation. Vervolgens werden twee afzonderlijke literatuursearches verricht, enerzijds naar de pathofysiologische consequenties van een ASD sluiting en anderzijds naar de neuropsychologische outcome na herstel. Deze twee zoekstrategieën worden apart besproken. Voor de literatuursearch naar de pathofysiologische gevolgen van een ASD sluiting, werd de elektronische database Pubmed doorzocht met de volgende zoekstrategie: ((brain OR cerebral OR heart OR lungs) AND (atrial septal defect OR ASD) AND closure AND physiopathology AND outcome). Door middel van deze zoekopdracht werden 238 resultaten bekomen. Er werden op dit moment nog geen exclusie criteria gebruikt: zowel mensen- als dierenstudies worden opgenomen in de zoekopdracht, er werden geen limitaties opgegeven in verband met de publicatie data etc. De titels van de bekomen artikels werden grondig overlopen en irrelevante artikels werden geëxcludeerd. Na deze eerste screening op basis van titel bleven van de 238 resultaten nog 91 artikels over. Van deze resultaten werd telkens het abstract gelezen, waarna er 20 artikels konden worden geëxcludeerd en er nog 71 resultaten overbleven. Van deze resultaten bleven er 26 resultaten over na lezen van het artikel. Bij de bekomen artikels werd eveneens in Pubmed een related search gedaan op zoek naar gerelateerde relevante artikels. Voor de literatuursearch omtrent de neurocognitieve gevolgen na ASD herstel werd eveneens de elektronische database Pubmed doorzocht met de volgende zoekstrategie: ((outcome) AND (neurocogn* OR neurolog* OR neuropsychol*) AND (atrial septal defect)). Met deze zoekopdracht werden 193 resultaten bekomen die verder moesten worden gefilterd. 4

15 Na het overlopen van enkel de titels bleven slechts 7 resultaten over die relevant zijn voor deze thesis. Na lezen van het abstract bleven van de 7 resultaten slechts 4 relevante artikels over. Ook na volledig lezen van deze artikels werden deze als relevant beschouwd. Er werden wel nog enkele artikels gevonden via related articles. Aangezien er niet veel resultaten bekomen werden, werd dezelfde zoekopdracht ingegeven in de elektronische database Web of Science en werden 43 resultaten bekomen, waarvan er na screening op titel nog 11 resultaten overbleven. Na lezen van het abstract bleven er 10 artikels over, maar van deze 10 waren er slechts 3 die nog niet werden gevonden met de zoekopdracht op Pubmed. In totaal zijn er dus 7 relevante artikels die werden bekomen via de specifieke zoekopdracht op Pubmed en Web of Science, en daarnaast werden nog enkele andere relevante artikels bekomen via related articles ((brain OR cerebral OR heart OR lungs) AND (atrial septal defect OR ASD) AND closure AND physiopathology AND outcome) n=238 Screening op titel n=91 Screening op abstract n=71 Inhoud artikel n=26 PUBMED: ((outcome) AND (neurocogn* OR neurolog* OR neuropsychol*) AND (atrial septal defect)) n=193 Screening op titel n=7 WOS: ((outcome) AND (neurocogn* OR neurolog* OR neuropsychol*) AND (atrial septal defect)) n=43 Screening op titel n=11 Screening op abstract n=4 Inhoud artikel n=4 Screening op abstract n=10 Inhoud artikel n=3. 5

16 4 Resultaten 4.1 Embryologie van het hart (Bron: blokboek Cardiovasculair stelsel, ademhaling, nier en urinewegen uit tweede bachelor geneeskunde Gent) Om de aandoening en bijhorende behandelingsopties goed te begrijpen, is het nuttig om enig inzicht te hebben in de ontwikkeling van het hart. Niet alle stappen zullen gedetailleerd worden besproken, maar enkel de aspecten die belangrijk zijn bij een ASD en de pathofysiologie ervan. Het hart is het eerst functionerende orgaan van de foetus en begint reeds te kloppen op dag 22 na de bevruchting, te starten met kleine eb- en vloed bewegingen van erythrocyten, gevolgd door echte peristaltische bewegingen vanuit het veneuze uiteinde. Tussen week 4 en week 7 vindt een uiterst belangrijk proces plaats in het hart: de septalisatie. Door de vorming van septa in het primitief atrium commune (waar het bloed toekomt), primitief ventrikel en de outflow van het hart (waar het bloed het hart weer verlaat), worden de definitieve atria en ventrikels gevormd en komt de definitieve anatomie van het hart tot stand. Het atrioventriculair septum wordt gevormd door de vernauwing van het atrioventriculair kanaal via de 4 endocardkussens (1 inferior, 1 superior en 2 laterale) die groeien, waardoor een duidelijke linker en rechter helft in het atrioventriculair kanaal ontstaan. In het craniaal deel van de truncus arteriosus ontstaan 2 truncuszwellingen die enerzijds naar elkaar en anderzijds richting de conus cordis groeien. Tegelijkertijd gaan zich in de conus 2 conuszwellingen ontwikkelen die naar elkaar en naar het truncusseptum toe groeien. Het truncusseptum en conusseptum vergroeien en beide gaan spiraalvormig groeien (zoals aorta ascendens en vena pulmonalis rond elkaar draaien in de definitieve anatomie van het hart). De correcte ontwikkeling van het atriaal septum is essentieel om geen ASD te ontwikkelen, de aandoening waar deze thesis over handelt. Het septum primum is een sikkelvormige crista die naar beneden groeit uit het dak van het primitief atrium commune. Aanvankelijk blijft een opening, het ostium primum, bestaan tussen het septum primum en de endocardkussens. Het ostium primum groeit dicht terwijl er in het midden van het septum primum een ostium secundum ontstaat. Op dag 36 groeit rechts van het septum primum een septum secundum dat een stuk dikker is. Het groeit voorbij het ostium secundum maar vertoont ook een opening (meer caudaal dan het ostium primum): het foramen ovale. Op deze 6

17 manier kan in de foetale circulatie bloed stromen van het RA naar het LA, zolang de druk in het RA de druk in het LA overstijgt. Op deze manier komt tijdens het foetale leven geoxygeneerd bloed van de vena umbilicalis uit de VCI (Vena Cava Inferior) naar het LA. Wanneer postpartum de weerstand in de longvenen daalt en bijgevolg de druk in het RV en RA ook dalen, zal de druk in het LA de druk in het RA overstijgen waardoor het septum primum en secundum tegen elkaar worden geduwd en vergroeien. Wel blijft men bij een normaal volwassen hart de fossa ovalis zien: het is het heel dunne septum primum dat het foramen ovale sluit. De onderste rand van het septum secundum wordt de limbus genoemd. 4.2 Indeling, pathofysiologie en behandeling van ASD (Voornaamste bronnen: [3, 8]) Na het overlopen van de ontwikkeling van het hart en de verschillende anatomische begrippen die essentieel zijn om deze thesis goed te begrijpen, kan worden overgegaan tot de verschillende types ASD met bijgaande pathofysiologie en behandelingsopties Types ASD De indeling van een ASD is gebaseerd op de locatie van het defect en hierbij worden 6 types onderscheiden: een patent foramen ovale (PFO), primum ASD, secundum ASD, sinus venosus ASD, sinus coronarius ASD en een gemeenschappelijk atrium (common atrium). De verschillende types worden hieronder besproken. Een PFO is een normale situatie tijdens het foetale leven, waarbij bloed kan worden geshunt van het RA naar het LA, en in normale omstandigheden sluit deze opening kort na de geboorte omdat de weerstand in de longen afneemt en zo de druk in het LA hoger wordt dan in het RA. Bij het grootste deel van de bevolking ontstaan adhesies tussen de limbus en de rand waardoor geen bloed meer kan worden doorgelaten. Echter, bij 14-34% van de bevolking blijft het foramen ovale doorgankelijk waardoor bloed van het RA naar het LA kan wanneer de druk rechts hoger wordt dan links [3, 9]. Deze aandoening kan voornamelijk belangrijke gevolgen hebben voor mensen met een cryptogeen herseninfarct (waarbij de oorzaak onbekend is), decompressieziekte (caissonziekte) of piloten die vliegen op grote hoogte. Een probe patent PFO wordt niet beschouwd als een congenitaal ASD. Wanneer het atrium uitzet en de limbus bedekt de rand niet langer, dan wordt dit beschouwd als een verworven ASD. 7

18 Een primum ASD is een defect in de onderste helft van het atriaal septum boven de atrioventriculaire klep en heeft de vorm van een halve maan. Dit defect wordt beschouwd als een atrioventriculair kanaal defect [3]. Een secundum ASD wordt in de meerderheid van de gevallen veroorzaakt door een echte deficiëntie van het septum primum en is gelokaliseerd in de regio van de fossa ovalis. Dit defect wordt onder de verschillende types ASD beschouwd als het enige echte defect van het interatriale septum en is ook het meest frequent voorkomende type (7-10% van alle cardiale afwijkingen en meer dan 80% van de atriale defecten zijn een secundum ASD) [1, 8]. Het verschil met een PFO is dat hier wel een deficiënt septum primum is, wat niet het geval is bij een PFO waarbij er een soort flap bestaat met intermittente communicatie tussen de atria [1, 3]. Het deficiënte septum primum kan variëren van kleine openingen tot volledige afwezigheid ervan [8]. In bepaalde gevallen is er geen sprake van een deficiënt septum primum, maar van een deficiënte limbus (onderste boord van het septum secundum) waarbij het defect relatief hoog in het septum gelegen zal zijn. Een sinus venosus ASD wordt door sommigen niet beschouwd als een ASD aangezien het niet gaat om een defect in het atriaal septum, maar eerder om een interatriale communicatie. Dit defect is namelijk hoog in het interatriaal septum gelegen, in de regio van de sinus venosus [3]. Meestal is het defect gelegen in de nabijheid van de uitmonding van de vena cava superior ter hoogte van de superieure sino-atriale junctie [8], maar soms kan dit ook op andere plaatsen voorkomen zoals aan de uitmonding van de VCI, aan de fossa ovalis of aan de inferieure sino-atriale junctie. Deze afwijking gaat vaak gepaard met een partiële abnormale connectie van de rechter venae pulmonales waarbij de bovenste en middelste longkwab gedraineerd worden via de VCS (Vena Cava Superior) of superieure sino-atriale junctie. Wanneer de afwijking gelegen is ter hoogte van de inferieure sino-atriale junctie is het mogelijk dat de rechter long wordt gedraineerd via de VCI. 5-10% van alle ASD s zijn van dit type [8]. Een sinus coronarius ASD is een defect in de scheiding tussen het LA en de sinus coronarius waardoor bloed van het LA naar het RA kan stromen via de sinus coronarius. Het kan gaan van kleine openingen in de wand tussen de sinus coronarius en LA tot volledige afwezigheid ervan. Dit ontstaat door een defect in de restanten van de linker hoorn van de sinus venosus waardoor abnormaliteiten kunnen optreden op het verloop van de sinus coronarius tot de uitmonding ervan, inclusief de klep van Thebesius (klep van de coronaire sinus) [8]. 8

19 De twee voorgaande types worden beschouwd als abnormaliteiten van restanten van de linker en rechter hoorn van de sinus venosus. Ook dient te worden opgemerkt dat bij een primum ASD, sinus venosus ASD en sinus coronarius ASD het atriaal septum, opgebouwd uit het septum primum en septum secundum, normaal is. Dit in tegenstelling tot een secundum ASD. Toch worden al deze types benoemd als een ASD aangezien de pathofysiologie van de verschillende defecten gelijkaardig is [8]. Tot slot is er het common atrium, waarbij er geen scheiding of slechts restanten van een septum bestaat tussen het LA en RA. Er wordt gesproken van een common atrium wanneer er tevens een malformatie van de atrioveneuze kleppen aanwezig is, en een single atrium wanneer de atrioveneuze kleppen normaal zijn [3] Pathofysiologie Zoals reeds vermeld, wordt bloed geshunt door het defect, waarbij de hoeveelheid geshunt bloed afhangt van de drukgradiënt tussen het RA en LA en de grootte van het ASD. Dit verschil wordt de RA naar LA drukratio genoemd, waarbij de drukken onder andere worden beïnvloed door de compliance van het linker en rechter ventrikel tijdens diastole [2, 8]. Tijdens de kindertijd (<7jaar) is de compliance van het RV gelijkaardig aan die van het LV aangezien ze een gelijkaardige dikte hebben, wat ervoor zorgt dat er in het begin slechts weinig bloed wordt geshunt. Dit brengt ook met zich mee dat de meeste jonge kinderen weinig symptomen gaan vertonen. Wanneer echter de pulmonale weerstand lager wordt en de compliance van het RV toeneemt, wordt bloed geshunt van het LA naar het RA [3]. Wanneer er sprake is van een groot ASD, zorgt de links naar rechts shunt ervoor dat de pulmonale bloedflow significant stijgt, met waarden die soms 3 tot 4 keer de normale waarden bedragen. Door de toegenomen hoeveelheid bloed in het rechter hart gaat dit dilateren en ontstaat er RV hypertrofie. Bijkomende gevolgen zijn de tricuspidalis- en pulmonalis klep die incompetent worden, abdominale organen kunnen gestuwd geraken ten gevolge van de toegenomen druk in het rechter hart en bijgevolg een toename in het circulerend volume, het pulmonale vaatbed dilateert en de gedilateerde pulmonale arteriën kunnen op de bronchi drukken [3]. Wanneer er zware pulmonale hypertensie ontstaat, verandert de shunt van richting: deze gaat eerst van links naar rechts maar later van rechts naar links ten gevolge van de hypertensie, waardoor cyanose kan ontstaan. Dit wordt het Eisenmenger syndroom genoemd maar is bij een ASD zeldzaam (ca. 5% van de gevallen) en is bijvoorbeeld veel frequenter bij een VSD (ventriculair septum defect) dat niet tijdig werd hersteld [3, 10]. 9

20 4.2.3 Symptomen en behandeling Symptomen Symptomen van een ASD kunnen variabel zijn, en kunnen ook op verschillende leeftijden tot uiting komen. Zo wordt gezien dat er meestal geen symptomen zijn tot het begin van de volwassenheid [3]. Wanneer kinderen toch symptomen vertonen (5% van de patiënten met een geïsoleerd defect), gaat dit meestal over groeiachterstand, congestief hartfalen en frequente respiratoire infecties. Pulmonaire hypertensie werd ook gerapporteerd bij bepaalde kinderen, maar dit is zeldzaam [8]. De meeste patiënten beginnen symptomen te vertonen vanaf de derde levensdecade met voornamelijk kortademigheid, vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie, thoracale pijn, palpitaties, perifere oedemen, systemische (en zelden pulmonale) hypertensie, geleidingsstoornissen en aritmieën [1, 11]. Asymptomatische patiënten lopen wel risico op een bacteriële endocarditis en paradoxale embolen (een embool dat de arteriële circulatie bereikt via een rechts-links shunt) [3]. Behandeling Niet alle ASD s dienen behandeld te worden. Defecten kleiner dan 3 mm sluiten in de meeste gevallen spontaan. Defecten tussen 3 en 8 mm sluiten in 80% van de gevallen spontaan. Bij grote defecten van meer dan 8 mm, sluiten de meeste niet spontaan en zal men moeten ingrijpen [3, 9]. Bij 2/3 van de gevallen met een ostium secundum type ASD wordt een toename in grootte gezien wanneer de patiënt groeit, en hier zal dus ook moeten ingegrepen worden [11]. Patiënten die zich presenteren voor een herstel, zijn meestal oudere kinderen en volwassenen. Jonge kinderen hebben bij een geïsoleerd ASD vaak geen significante symptomen en er is in dat geval ook geen ingreep nodig. Wanneer de patiënten ouder zijn of wanneer kinderen toch significante symptomen vertonen zoals ernstige pulmonale hypertensie en rechter hartfalen, is er wel degelijk nood aan sluiting van het defect. Wanneer er sprake is geweest van een paradoxaal embool wordt herstel eveneens aangeraden [1]. Dit herstel kan gebeuren via een operatie of via catheterisatie. Tijdens een chirurgisch herstel wordt gebruik gemaakt van de hart-long machine (cardiopulmonary bypass (CPB)), een toestel dat de pompfunctie van het hart en de functie van de longen overneemt. De eerste succesvolle ingreep met CPB was een chirurgisch ASD herstel van een 18 jarige vrouw in 1953, met de CPB van Dr. John Gibbon in Philadelphia [9]. Het chirurgisch herstel wordt in grote lijnen beschreven. Er wordt in de meeste gevallen een mini-sternotomie verricht, maar andere incisieplaatsen zoals een rechter thoracotomie of submammaire incisie kunnen ook mogelijk 10

21 zijn. Vervolgens worden de aorta en cavale canule geplaatst, wordt de CPB gestart en wordt de lichaamstemperatuur verminderd tot ca. 35 graden Celsius om het metabolisme van het hart te verlagen en het hart op deze manier te beschermen tegen een zuurstoftekort. Heparine wordt toegediend om stolling tegen te gaan, aangezien het bloed in contact komt met het vreemd materiaal van de CPB. Cardioplegie wordt verricht door middel van een kaliumrijke koude vloeistof en is eveneens een manier om het hart te beschermen tegen zuurstoftekort. Het herstel wordt verricht door middel van een patch (pericardiaal of synthetisch) of overhechting van het ASD, nadat het RA werd geopend via een rechter atriotomie. Het hart wordt terug op gang gebracht door middel van warm bloed terug in te brengen in de coronairen en protamine wordt toegediend om het bloed opnieuw stolbaar te maken. Ter controle wordt een trans-oesofageale echo verricht [3]. Vaak is er geen nood aan de toediening van extra bloed bij oudere kinderen, aangezien er verschillende technieken bestaan om het bloed van de patiënt zoveel mogelijk te recupereren. Bij jongere kinderen daarentegen is er wel vaak nood aan een bloedtransfusie, onder de vorm van rode bloedcellen (packed cells) [3]. Transcatheter herstel is een andere mogelijkheid voor ASD sluiting, wat minder invasief is, een kortere hospitalisatieduur heeft en bovendien minder risico s inhoudt op complicaties [3]. Bij deze ingreep dient geen sternotomie te worden verricht, en is het overschakelen op CPB niet nodig, wat verschillende voordelen met zich meebrengt. Bij deze ingreep wordt een incisie gemaakt ter hoogte van de vena femoralis, meestal rechts. Tijdens de ingreep wordt eveneens heparine gegeven om de ontwikkeling van een bloedklonter tegen te gaan. Er zijn verschillende devices op de markt voor herstel van het ASD, maar de veruit meest gebruikte in de praktijk is de Amplatzer septal occluder, te zien in Figuur 1 [12]. Figuur 1 Amplatzer septal occluder, plaatsing van het device. Bron: isch&sa=x&ved=0cayq_auoawovchmisvgbhr3xyaivrbyuch2thg9u#imgrc=tmmdskoc1kuo1m%3 A 11

22 Tijdens de ingreep, zowel chirurgisch als via catheterisatie, zijn er verschillende zaken die worden gemonitord: standaard het ECG, puls oximetrie, niet-invasieve bloeddrukmeting, capnografie en de temperatuur. Additionele monitoring tijdens chirurgisch herstel bestaat uit invasieve bloeddrukmeting via een arteriële katheter en de centraal veneuze druk, labowaarden zoals de arteriële bloedgassen, geïonizeerd calcium, hematocriet, stollingstijd en elektrolieten. Een extra monitoring systeem is de NIRS waar verder nog uitgebreid wordt op teruggekomen. 4.3 Neuropsychologische outcome na ASD sluiting Na het beschrijven van een ASD in het algemeen, de verschillende types, symptomen en behandeling, wordt nu verder ingegaan op de neuropsychologische gevolgen van een ASD herstel. Zoals reeds vermeld is een ASD een relatief mineure hartafwijking die bovendien eenvoudig te herstellen is, maar desondanks worden na herstel ervan toch neuropsychologische veranderingen opgemerkt. Om dit te beschrijven, wordt de studie van Sarrechia et al. gepubliceerd in 2015 als uitgangspunt genomen. Deze zal uitgebreid worden beschreven waarna andere studies korter zullen worden aangehaald om verschillende hypotheses te ondersteunen Studies van Sarrechia et al. Sarrechia et al. heeft in 2015 een onderzoek verricht met als doel de neurocognitieve gevolgen, en gevolgen op het gedrag te bestuderen na een interventie voor een symptomatisch ASD [6]. In dit onderzoek werden 48 kinderen onderzocht die een ASD sluiting ondergingen (18 patiënten chirurgisch en 30 patiënten via katheter), en deze werden vergeleken met een gematchte controlegroep (op basis van leeftijd, geslacht en opleidingsniveau van de ouders). Een eerste aspect dat werd onderzocht, zijn de demografische gegevens. Hierbij werd een significant verschil opgemerkt in geboortelengte en -gewicht tussen de patiënten en de controlegroep. Op demografisch vlak werden geen andere significante verschillen waargenomen, maar dit is te wijten aan het feit dat de patiënten en controlegroep werden gematcht. Wel werd een significant verschil waargenomen tussen de chirurgische en transcatheter groep op volgende vlakken: mediane socio-economische status (met een significant hogere waarde voor de transcatheter groep), mediane leeftijd op het moment van de interventie (2 jaar en 9 maand chirurgisch versus 4 jaar en 2 maand transcatheter), mediane hospitalisatieduur (7 dagen chirurgisch versus 2 dagen transcatheter) en mediane grootte van het defect (19 mm chirurgisch versus 11 mm transcatheter) [6]. 12

23 Een tweede belangrijk aspect dat in deze studie werd onderzocht, zijn de neuropsychologische aspecten. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een verkorte versie van de WISC-III-NL (Wechsler Intelligence scale for children, third edition, Dutch version) voor de intelligentie van de studiepopulatie en NEPSY-II-NL (Developmental Neuropsychological Assessment, second edition, Dutch version) voor de neuropsychologische aspecten. Bij de WISC werd geen significant verschil gezien tussen beide groepen, in tegenstelling tot de NEPSY, dat het neuropsychologisch profiel van de patiënten- en controlegroep weergeeft. Significante verschillen (P-waarde <0.05) werden gezien in de volgende domeinen en subdomeinen: - Aandacht en executieve functies (alle subdomeinen) - Taalvaardigheid (Begrijpen van instructies en Herhalen van nonsense woorden ) - Geheugen en leren (Geheugen voor gezichten, Werkgeheugen) - Senso-motorische vaardigheden (Imitatie van handposities, Manuele motorische sequenties, Visuomotorische precisie) - Sociale perceptie (Inlevingsvermogen) - Visuo-spatiale vaardigheden (Blokken constructies, Design copy) Hieruit kon worden besloten dat er een duidelijk verschil bestaat op neuropsychologisch vlak tussen de patiënten- en controlegroep [6]. Tevens werd vastgesteld dat er geen significante neuropsychologische verschillen bestaan op lange termijn tussen de twee mogelijke behandelingsmethoden, namelijk chirurgisch of transcatheter. Er werd wel een verschil waargenomen op bepaalde vlakken, waarbij de groep behandeld via chirurgie lager scoorde, maar deze verschillen waren niet significant en dus wordt er hier niet verder op ingegaan. Wel bestond er zoals reeds eerder vermeld een significant verschil tussen de behandelingsopties op het vlak van socioeconomische status, leeftijd op het moment van interventie, duur van verblijf in het ziekenhuis en de grootte van het defect [6]. Een derde aspect onderzocht in deze studie is het gedrag van de patiënten ( behavioural functioning ), via vragenlijsten die werden ingevuld door de ouders van de patiënten (CBCL- 6/18, Achenbach Child Behavior Checklist for Children aged 6-18). Hieruit heeft men kunnen besluiten dat ouders van patiënten meer problemen rapporteren op vlak van PTSDsymptomen (Post Traumatic Stress Disorder). Bovendien liggen de schoolresultaten lager bij de patiëntengroep ten opzichte van de controlegroep en zijn er significant meer kinderen die een jaar moeten overdoen op school. Bij voorgaande aspecten was er steeds een significant verschil aanwezig tussen de patiënten en controlegroep. 13

24 In het volgende onderdeel van deze thesis zal verder worden ingegaan op verschillende hypotheses voor de neuropsychologische veranderingen die reeds werden beschreven in bovenstaand artikel van Sarrechia et al., en deze zullen worden ondersteund door studies die bij iedere hypothese worden samengevat. Voor meer informatie over bepaalde onderwerpen kan steeds de oorspronkelijke studie worden geraadpleegd Neuropsychologische veranderingen ten gevolge van de chirurgie In de studie van OBrien et al. bij kinderen die open-hart chirurgie ondergingen, werd gezien dat micro-emboli in de arteria carotis voornamelijk voorkwamen net na het lossen van de aorta klem (42% van de emboli werden op dat moment gedetecteerd) [13]. Volgens de studie is het tweede meest risicovolle moment drie minuten na incisie, met 22% van de emboli die op dit moment verschijnen. Dit werd tevens gezien in patiënten met een laagrisico ASD herstel en onafhankelijk van CPB. In de studie wordt gesuggereerd dat de meest waarschijnlijke oorzaak van deze micro-emboli (bij kinderen) kleine intracardiale luchtbelletjes zijn. Het is dus mogelijk dat intracardiale chirurgie een risico inhoudt voor het ontstaan van kleine luchtbelletjes. Bij volwassenen kan het ook gaan om athero-emboli aangezien atherosclerose frequent voorkomt bij toenemende leeftijd. Het is een fenomeen waar rekening zou moeten mee gehouden worden, aangezien deze micro-emboli neurologische events zouden kunnen veroorzaken die eventueel een impact kunnen hebben op het ontwikkelen van neurocognitieve stoornissen [13]. Naast de studie van OBrien et al. dienen hier ook de studies van Sarrechia et al. te worden besproken. De studie van Sarrechia et al. van 2015 werd reeds uitgebreid besproken, waardoor hier voornamelijk dieper wordt ingegaan op de studie gepubliceerd in In deze studie werden eveneens de neuropsychologische gevolgen en gedragsveranderingen na chirurgisch herstel van acyanotische congenitale hartaandoeningen onderzocht. Het gaat hier om septale CHDs in het algemeen, zoals een ASD of VSD. In de bovengenoemde studie gaat het specifiek over ASD herstel, terwijl het in deze studie iets breder is, namelijk acyanotische CHDs. De studiepopulatie bestond uit patiënten met een ASD, patiënten met een VSD en een gematchte controlegroep van gezonde kinderen, op basis van leeftijd, geslacht en opleidingsniveau van de ouders. Zoals in de studie van 2015, werd ook hier gebruik gemaakt van de WISC-III-NL en de NEPSY. Deze test onderzocht hier vijf verschillende domeinen, namelijk Aandacht en executieve vaardigheden, Geheugen, Spraak, Zicht en ruimtelijk inzicht en Sensomotorische vaardigheden. Bovendien werd het gedrag van de kinderen onderzocht door middel van een vragenlijst die de ouders moesten invullen: de CBCL-6/18, waarbij het 14

25 voornamelijk gaat om gedrag, sociaal en emotioneel functioneren van de kinderen. Er was ook een semi-gestructureerd interview met de ouders in verband met de cognitieve functies van hun kind. Kinderen tussen 8 en 12 jaar vulden een vragenlijst in over zichzelf, de Self Perception Profile for Children. [14]. Op deze manier werden neurocognitieve functies vanuit verschillende percepties bekeken en geëvalueerd. Op vlak van algemene intelligentie werd geen significant verschil gezien tussen de patiënten en de controlegroep, enkel bij de subtest Vocabulair werd wel een significant verschil gezien (p=0.033). Op neuropsychologisch vlak werd op verschillende domeinen een significant verschil gezien, namelijk bij Aandacht en executieve vaardigheden en Sensomotorische vaardigheden. Voor details over de subdomeinen wordt verwezen naar het artikel zelf [14]. Uit de vragenlijst die de ouders invulden, is gebleken dat ook hier significante verschillen bestaan: na herstel van ASD/VSD zouden kinderen meer teruggetrokken zijn, meer angstig/depressief zijn en meer sociale en cognitieve problemen hebben dan de controlegroep. Bovendien werd bij 20% van de patiënten door de ouders agressief gedrag gesignaleerd. Dit was echter niet significant, maar is wel de moeite om kort te vermelden [14]. Er werd gezien dat kinderen na herstel significant meer problemen hadden met competenties op het vlak van activiteiten, wat waarschijnlijk niet werd veroorzaakt door meer vermoeidheid of een gedaalde fysieke activiteit aangezien al deze kinderen op school de turnlessen konden meevolgen, maar het zou kunnen te maken hebben met het gedrag van de ouders. Wanneer ouders ongerust zijn voor hun kinderen, kan deze stress een invloed hebben op de intellectuele ontwikkeling, cognitieve mogelijkheden, gedrag en sociale vaardigheden van de kinderen [14]. Dit is een belangrijk aspect dat in het achterhoofd dient te worden gehouden. Uit het interview met de ouders bleek dat er enkel een significant verschil is op vlak van het geheugen. Er werd ook gezien dat ouders meestal goed de cognitieve functies van hun kind konden inschatten. Er werden geen significante verschillen gezien bij de eigen perceptie bij de kinderen tussen 8 en 12 jaar [14]. Dit is een interessante waarneming, aangezien uit de interviews en vragenlijsten van de ouders andere antwoorden zijn gebleken. Dit is mogelijks te wijten aan het feit dat kinderen antwoorden geven die sociaal wenselijk zijn, en bovendien bij kinderen van deze leeftijd de metacognitieve kennis nog niet voldoende ontwikkeld is [14]. 15

26 Er werden in deze studie na chirurgisch ASD/VSD herstel dus significante verschillen gezien tussen de patiënten- en controlegroep zoals hierboven beschreven. Gedaalde sensomotorische vaardigheden zouden kunnen gelinkt worden aan perioperatieve events die neurologische schade veroorzaken [14, 15]. Een gelijkaardige studie werd opnieuw door Sarrechia et al. verricht in 2015 met als doel de neuropsychologische outcome na ASD type secundum/vsd herstel te onderzoeken [16]. De studiepopulatie bestond uit patiënten die een herstel van een secundum ASD of een VSD hadden ondergaan en een gematchte controlegroep zoals bij de voorgenoemde studies. Ter evaluatie van beide groepen werden dezelfde methodes gebruikt als beide voorgenoemde studies. Een verschil met de voorgaande studie is dat na een secundum ASD herstel een significant lagere algemeen geschatte intelligentie (via WISC-III-NL) werd gezien ten opzichte van de controlegroep, maar dit significant verschil werd niet waargenomen bij VSD herstel [16]. Op neuropsychologisch vlak werd na ASD herstel een significant verschil gezien met de controlegroep bij 13 van de 33 subdomeinen, die zich situeerden in alle verschillende domeinen. Van deze 13 werden 11 subdomeinen beschouwd als klinisch belangrijk (m.a.w. een grote effect size). Dit in tegenstelling tot VSD herstel, waarbij op neuropsychologisch vlak slechts significante verschillen werden waargenomen in 4 van de 33 subdomeinen, waarvan er slechts 2 beschouwd worden als klinisch belangrijk. Voor verdere informatie over de specifieke domeinen en subdomeinen wordt verwezen naar het artikel zelf [16]. Er werd dus gezien dat patiënten na ASD herstel lagere scores hadden op verschillende domeinen op neuropsychologisch vlak, en dit op meer domeinen dan na VSD herstel [16]. Op basis van de CBCL vragenlijst werd geen significant verschil waargenomen tussen de patiënten- en controlegroep, maar er dient wel vermeld te worden dat significant meer ouders van patiënten die ASD herstel hebben ondergaan problemen op school hebben gerapporteerd in tegenstelling tot de controlegroep (33% vs 0%). Na VSD herstel werd geen significant verschil gezien in schoolproblemen met de controlegroep [16]. Opmerkelijk in deze studie is dat leeftijd van het kind, grootte van het defect en duur van de operatie of klemtijd niet geassocieerd waren met cognitieve outcome [16]. Duur van CPB, metabole acidose en lange postoperatieve intubatie toonde geen significante correlatie met lagere cognitieve scores, wat in andere studies wel soms wordt gesuggereerd. Daarentegen werd gezien dat de socio-economische status en andere niet-beïnvloedbare patiënt gerelateerde factoren wel belangrijke determinanten voor verdere neurocognitieve ontwikkeling na herstel zouden zijn [16]. Dit werd ook gezien in voorgaande studies [6, 14]. 16

27 4.3.3 Vergelijking met complexe cyanotische hartaandoeningen Patiënten met meer complexe cyanotische hartaandoeningen hebben te kampen met een onstabiele hemodynamiek en metabole acidose en hebben vaak zware chirurgie nodig. Toch worden bij acyanotische CHDs zoals een ASD na herstel vaak gelijkaardige negatieve ontwikkelingen gezien in de neurologische ontwikkeling. In 2007 verscheen de retrospectieve studie van Miatton et al. die de invloed van chirurgisch herstel van CHDs op neuropsychologische veranderingen onderzocht bij cyanotische en acyanotische CHDs [17]. Hiervoor bestond de studiepopulatie uit een groep van 43 kinderen met een CHD en een gematchte controlegroep. Het ging in deze studie zowel over cyanotische (26 patiënten) als acyanotische (17 patiënten) hartaandoeningen, in tegenstelling tot de studies van Sarrechia et al., waardoor in deze studie verschillen konden worden bestudeerd tussen beide soorten CHDs [17]. Op het vlak van intelligentie werd een significant verschil gezien in algemene IQ tussen kinderen met een chirurgisch hersteld CHD en een gezonde controlegroep [17]. Er werd geen significant verschil gezien tussen de cyanotische en acyanotische CHD s. Op het vlak van neuropsychologische testen werd een significant verschil gezien op 4 van de 5 domeinen en ook hier werd geen verschil gezien tussen cyanotische en acyanotische hartaandoeningen [17]. In deze studie werden dus geen significante verschillen gezien tussen patiënten met cyanotische en acyanotische hartaandoeningen, wat men wel zou verwachten aangezien er een verschil is in de ernst van symptomen tussen beide types aandoeningen [17]. Een groter cardiaal defect en een langer verblijf in het ziekenhuis hadden een negatief effect op de neurocognitieve uitkomst na de behandeling, dit voornamelijk in het visuomotorisch en visuo-spatiaal domein. Een groter cardiaal defect kan aan de oorsprong liggen van een meer uitgesproken links-rechts shunting wat uiteraard ook effect heeft op het zenuwstelsel, tot dit cardiaal defect wordt hersteld Invloed van CPB op neurocognitieve ontwikkeling In bepaalde studies wordt gesuggereerd dat de neurocognitieve veranderingen na herstel te wijten zouden kunnen zijn aan het overschakelen op CPB tijdens de ingreep [18]. Om deze reden worden de volgende studies beschreven om deze invloed te onderzoeken. De studie van Quartermain et al. had als doel om de neuropsychologische toestand na CPB te onderzoeken, aangezien hier tegenstrijdige resultaten over bestaan [19]. De meeste studies voordien beschreven neuropsychologische gevolgen na chirurgisch herstel van complexe, cyanotische hartaandoeningen, maar slechts weinig onderzoek werd verricht naar acyanotische hartaandoeningen, zoals een ASD. De studiepopulatie in deze prospectieve 17

28 studie bestond uit 3 groepen: CPB+ (kinderen met een acyanotische CHD die chirurgie met CPB hebben ondergaan), CPB- (kinderen met pectus deformaties die een operatie hebben ondergaan zonder CPB) en kinderen met milde acyanotische hartaandoeningen die geen operatie hebben ondergaan. Bij deze studie was de gemiddelde leeftijd van de kinderen hoger dan bij de voorgenoemde studies van Sarrechia et al. Van de 41 patiënten uit de CPB+ groep waren er 17 kinderen die een chirurgisch ASD herstel hebben ondergaan. De kinderen kregen neuropsychologische testen met als doel geheugen, motoriek, aandacht, executieve functies, intelligentie, visuo-motorische integratie en gedrag te onderzoeken. Bovendien werden zij volledig onderzocht door een pediatrische neuroloog [19]. In deze prospectieve studie werd aangetoond dat er door CPB geen grote neuropsychologische veranderingen plaatsvonden. Van de 8 neuropsychologische testen was er slechts één die significant verschillend was tussen de CPB+ en de CPB- groep, namelijk de TOL-DX (Tower of London-Drexel) score die de executieve functies test. Op alle andere vlakken werd geen significant verschil waargenomen. Er werd echter in beide groepen wel een verbetering gezien van de TOL-DX score na de ingreep, maar aangezien de verbetering in de CPB- groep een stuk beter was dan in de CPB+ groep werd dit bij statistische analyse wel gezien als een significant verschil [19]. Dit significant verschil zou mogelijks een statistisch artefact kunnen zijn aangezien er op alle andere domeinen geen significante verschillen tussen beide groepen werden waargenomen, maar mag desalniettemin niet verwaarloosd worden [20]. Bovendien werden wel soms significante individuele veranderingen gezien op bepaalde domeinen zoals fijne motoriek, maar dit in beide groepen, wat kan wijzen op niet-cpb factoren zoals hospitalisatie, anesthesie en stress [19]. Een gelijkaardig resultaat werd gezien in de studie van Stavinoha et al. waar geen neurocognitieve verschillen gevonden werden voor en na chirurgisch herstel met CPB voor een ASD [21]. In 1999 verscheen de retrospectieve studie van Visconti et al. waar de ontwikkeling van kinderen werd onderzocht na ASD type secundum, met een vergelijking tussen chirurgisch herstel met CPB en transcatheter herstel [22]. Hierbij werden ietwat tegenstrijdige resultaten bekomen vergeleken met de studie van Quartermain et al. [19] en Stavinoha et al. [21]. In de studie van Visconti et al. ondergingen 26 patiënten een chirurgisch herstel en 19 patiënten een transcatheter herstel. De ingreep bij beide groepen vond plaats rond een gemiddelde leeftijd van 6 jaar, maar de follow-up gebeurde significant langer bij de patiënten die transcatheter herstel ondergingen (12.3 vs 10.6 jaar). Het doel was om te kijken naar het effect van CPB bij relatief korte en eenvoudige ingrepen met milde hypothermie zoals een ASD type secundum. Hierbij werd de algemene intelligentie van de kinderen getest door middel van de WISC-III, 18

29 en de academische prestaties door middel van de Wechsler Individual Achievement Test- Screener. Neuropsychologische testen gebeurden op alle domeinen van de NEPSY, zoals reeds eerder uitgelegd. Ouders vulden 2 vragenlijsten in: één in verband met de demografische eigenschappen van de familie en de geschiedenis van de ontwikkeling van het kind en een andere die ook werd gebruikt in de studies van Sarrechia, namelijk de CBCL [22]. De resultaten toonden geen significant verschil in leeftijd tussen beide groepen. Er was wel een significant verschil in grootte van het ASD tussen de chirurgische en transcatheter groep, waarbij 10 van de 26 patiënten voor chirurgisch herstel een ASD van meer dan 2 cm hadden, wat bij geen enkele patiënt van de andere groep het geval was. Bovendien was het gewichtspercentiel significant hoger bij de transcatheter groep. Grootte van het ASD en gewichtspercentiel zijn 2 aspecten die niet mogen achterwege gelaten worden, aangezien het wel een effect zou kunnen hebben op de neuropsychologische veranderingen. Er werd een significant langere mechanische ventilatieduur en hospitalisatieduur gezien bij chirurgisch herstel. Bij de WISC-III score werd tussen beide groepen een significant verschil gezien bij algemeen IQ (p=0.04) en performance IQ (p=0.05). Bij de Wechsler Individual Achievement Test-Screener werden geen significante verschillen gezien, maar de gemiddelde waarden lagen wel lager in de chirurgische groep. Uit de neuropsychologische testen is enkel een significant verschil gebleken bij subdomeinen van de categorieën aandacht en visuoperceptuele vaardigheden [22]. Een interessant gegeven is dat in deze studie 33% van de volledige studiepopulatie speciaal onderwijs kreeg en 9% een jaar op school heeft moeten overdoen. Dit kon echter niet significant gelinkt worden aan een bepaalde behandelingsgroep. Er werden ook geen verschillen tussen beide groepen gezien in ouders of leerkrachten die problemen op school signaleerden. Ouders signaleerden bovendien meer problemen dan verwacht via de CBCL vragenlijst, voornamelijk op de domeinen angst en depressie, aandachtsproblemen, somatische klachten en delinquent gedrag [22]. Dit laatste komt overeen met wat Sarrechia et al. in 2013 hebben gevonden in hun studie [14]. De resultaten van de prospectieve studie van Mahle et al. [23] zijn in overeenstemming met de studies van Sarrechia et al., Quartermain et al. en Stavinoha et al. en in tegenstelling tot de meeste resultaten uit de studie van Visconti et al. Mahle et al. heeft echter niet op langere termijn gekeken, maar onderzochten de korte termijn gevolgen van CPB op neurologisch vlak. Hiervoor werden 41 patiënten opgenomen in de studie, met 29 patiënten die chirurgisch herstel hebben ondergaan van een CHD (ASD, 19

30 VSD, subaortische stenose en mitralisklep stenose). Het gaat hier dus ook over niet-complexe CHDs die chirurgisch werden hersteld en die vergeleken werden met transcatheter herstel. Er werden in deze studie geen significante verschillen gezien op neurologisch vlak tussen chirurgisch herstel met CPB en transcatheter herstel. In deze studie werd de gemiddelde hematocriet waarde echter wel hoger gehouden dan in de studie van Visconti et al. wat een invloed zou kunnen hebben op de resultaten (28% versus 18.2% in de studie van Visconti). Bovendien waren de patiënten in de studie van Visconti et al. gemiddeld jonger dan in de studie van Mahle et al. [23]. Er werd eveneens onderzocht of de duur van CPB en de diepte van hypothermie een invloed zouden hebben op de neurocognitieve functie van de patiënten die via chirurgie werden behandeld, maar men heeft vastgesteld dat hier geen relevante associaties bestaan. Dit werd tevens aangetoond in andere studies waar later nog dieper zal worden op ingegaan [6, 23] Invloed van algemene anesthesie op het ontwikkelend brein Er moet ook worden gedacht aan de mogelijkheid dat algemene anesthesie implicaties zou kunnen hebben op het ontwikkelend brein van kinderen. Bij dierenstudies werd reeds aangetoond dat algemene anesthetica in een periode van snelle groei van de hersenen of synaptogenese neurodegeneratie kunnen veroorzaken, wat gevolgen zou kunnen hebben op het gedrag en leergewoontes in het latere leven [24, 25]. De vraag is nu of resultaten van dierenstudies ook kunnen worden toegepast op mensen, maar hier zijn nog weinig duidelijke resultaten over. Er wordt gezien dat na de geboorte de corticale neuronen slechts weinig geconnecteerd zijn en de meeste synapsen worden pas gevormd na de geboorte (de zogenaamde synaptogenese). Bij deze piek na de geboorte zouden er 2 miljoen nieuwe synapsen per seconde worden gevormd [25]. De sterke toename in neuronen en synapsen wordt gevolgd door een apoptotisch proces ervan, wat normaal is en DNA-geprogrammeerd en essentieel voor een normale hersenontwikkeling. Deze zaken zorgen ervoor dat de hersenen bij kinderen na de geboorte heel gevoelig zijn voor externe invloeden, en dat anesthetica mogelijks de verdere hersenontwikkeling zouden kunnen beïnvloeden. In dierenstudies werd gezien dat veel gebruikte anesthetica de apoptose van neuronen zou verhogen, alsook andere zaken zoals architecturale veranderingen van dendritische cellen, een gedaalde synaptische densiteit, etc. [25]. Logischerwijze is het moment van blootstelling aan de anesthetica van belang, en er werd gezien dat de periode van belangrijkste synaptogenese van het laatste trimester van de zwangerschap tot 2 jaar is. Hier moet echter worden vermeld dat de verschillende hersengebieden niet perfect gelijktijdig ontwikkelen, en verschillende gebieden dus op verschillende momenten gevoeliger zouden zijn [25]. Bovendien zou de 20

31 bovengenoemde periode van 2 jaar niet voor alle hersengebieden gelden: de bulbus olfactorius en gyrus dentatus zouden veel langer gevoelig zijn dan andere gebieden. Echter, indien de schade door anesthetica zo duidelijk zou zijn, dan zou dit waarschijnlijk al reeds jaren eerder zijn aangetoond. Indien er een invloed zou zijn bij mensen, dan is dit zeker niet zo duidelijk zoals bijvoorbeeld bij een foetaal-alcohol syndroom het geval is [25]. Echter, in vergelijking met de vele dierenstudies zijn er slechts weinig humane studies, en bij de weinige humane studies kan vaak geen duidelijke invloed van anesthetica op de hersenontwikkeling worden aangetoond. Er werd bij mensen aangetoond dat een enkele korte anesthesie veilig zou zijn (maar dit kon ook niet met grote evidentie worden aangetoond), terwijl meerdere episodes van algemene anesthesie wel gecorreleerd zouden zijn met minder goede outcomes [25]. Maar tot nu toe is men er dus nog niet in geslaagd om bij mensen een duidelijk verband aan te tonen tussen blootstelling aan anesthesie en stoornissen in de hersenontwikkeling, toch is het zeker iets wat niet mag worden vergeten en waar verder onderzoek zou moeten naar gebeuren [24] Hersenontwikkeling van kinderen met CHD Als er werd vastgesteld dat er na ASD herstel wel degelijk neuropsychologische veranderingen zijn, maar deze niet te wijten zijn aan de chirurgische ingreep of anesthesie, dan is de vraag waardoor deze veranderingen dan wel ontstaan. Het is ook mogelijk dat er reeds voor de ingreep veranderingen in de hersenen hebben plaatsgevonden waardoor kinderen na ASD herstel significant lagere scores hebben op bepaalde domeinen dan gezonde kinderen van dezelfde leeftijdscategorie. Hierop wordt nu verder ingegaan. Miller et al. heeft een prospectieve studie verricht om bij 41 à terme pasgeborenen met een CHD de ontwikkeling van de hersenen te bestuderen, voor herstel van het cardiaal defect [20]. Als onderzoekstechnieken werd gebruik gemaakt van MRI (Magnetic Resonance Imaging), MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) wat de regionale biochemie in de hersenen meet en DTI (Diffusion Tensor Imaging) wat een beeld geeft van de regionale microstructurele hersenontwikkeling. Er werd vergeleken met 16 gezonde à terme pasgeborenen met een vergelijkbare zwangerschapsleeftijd [20]. Uit deze studie is gebleken dat à terme pasgeborenen met een CHD verschillende abnormaliteiten ter hoogte van de hersenen hadden die niet of significant minder aanwezig waren bij de controlegroep, en dit reeds voor herstel van het CHD. 32% van de pasgeborenen met een CHD hadden schade aan de witte stof, terwijl dit bij geen enkele pasgeborene van de controlegroep het geval was. Er werd eveneens gezien dat kinderen met een CHD een lager 21

32 gewicht, kleinere lengte en kleinere hoofdomtrek hadden dan de controlegroep. Ook Apgar scores waren lager bij kinderen met een CHD, maar nooit lager dan 6 [20]. Op basis van beeldvorming werd zelfs besloten dat de hersenen van à terme pasgeborenen met een CHD gelijkaardig zijn aan de hersenen van premature pasgeborenen, wat kan wijzen op een abnormale hersenontwikkeling in de baarmoeder door een tekort aan zuurstoftoevoer in de hersenen [20]. Er moet echter rekening worden gehouden met het feit dat het in deze studie voornamelijk ging om complexe CHDs, terwijl een ASD geen complexe CHD is. Bij pasgeborenen met complexe CHDs zoals transpositie van de grote vaten en dergelijke, krijgen de hersenen gedurende de zwangerschap te weinig zuurstoftoevoer door gestoorde foetale circulatie waardoor een gestoorde ontwikkeling van de hersenen plaats zou kunnen vinden. Het zou wel belangrijk kunnen zijn om rekening te houden met het feit dat er reeds preoperatief schade aan de hersenen aanwezig is, en neurocognitieve veranderingen na ASD herstel eventueel hieraan te wijten zouden kunnen zijn. Martinez-Biarge et al. heeft gelijkaardige resultaten gevonden in hun studie. Zij schreven een review met als doel de kennis in verband met hersenontwikkeling bij kinderen met CHDs die tot dan toe gekend was te beschrijven [26]. Het ging hier echter meestal om complexe CHDs, en niet specifiek om een ASD wat een niet-complexe CHD is. Dit is de reden waarom hier niet verder wordt ingegaan op de resultaten van deze studie. 4.4 Pathofysiologische gevolgen van ASD sluiting Na sluiting van een ASD zijn er verschillende pathofysiologische veranderingen in het lichaam die hier verder worden besproken. Aangezien er na ASD herstel neuropsychologische veranderingen worden waargenomen, kan het van belang zijn om de volledige pathofysiologie in vitale organen na een herstel te begrijpen Cardiale gevolgen Hartvolume en -afmetingen. Voor herstel van een ASD wordt een volume-overload van het rechter hart waargenomen dat resulteert in een dilatatie van RA, RV en pulmonaal arterie (PA). Na herstel wordt een snelle daling van deze volume overload gezien en een snelle toename van het LV volume als gevolg van het opheffen van de links-rechts shunt [27, 28]. Het volume van het LA is toegenomen maar niet significant [29]. Men ziet wel dat deze aanpassingen na sluiten van het defect sneller verlopen bij kinderen dan bij volwassenen (3 weken versus 9 maand) [27]. Dit kan verklaard worden doordat bij volwassenen veel langer interstitiële 22

33 myocardveranderingen hebben plaatsgevonden [11]. Na een follow-up periode van 2 jaar werd een significante daling gezien in RV/LV ratio (1.1±0.2 naar 0.8±0.2) [30]. In de studie van Schoen et al. werd aangetoond dat na ASD herstel een daling optrad in RV volume en massa wat ook andere studies werd aangetoond [5, 27]. Er werd eveneens een toename van RV EF (ejectie fractie) aangetoond, maar er werd geen significante daling gezien in de TAD (tricuspid annular diameter, met andere woorden de diameter van de annulus van de tricuspidalisklep) [5]. De TAD volgt met andere woorden niet de veranderingen die plaatsvinden in het RV, en daalt niet significant zoals wel het geval is met de RV diameter. Dit zou kunnen worden verklaard door het feit dat fibreus cardiaal weefsel zoals de annulus zich minder gemakkelijk gaat aanpassen tot een normale toestand. Secundaire tricuspidalis insufficiëntie ten gevolge van RV volume overload en dilatatie van de annulus herstelt echter wel na ASD herstel, wat erop kan wijzen dat het herstel van tricuspidalis insufficiëntie voornamelijk te wijten is aan een herstel van RV volume en niet aan structurele veranderingen in de annulus [5]. Een minder compliant uitgezet RV normaliseert slechts over langere termijn, en hetzelfde wordt gezien bij een LV dat minder adaptief is door een leeftijds-gerelateerde daling van compliance, waardoor de druk in de PA trager zal normaliseren. Zo wordt ook gezien dat bij volwassenen met een links-rechts shunt die al lange tijd aanwezig was, de veranderingen in het pulmonaal vasculair bed trager zullen herstellen [11]. In enkele studies werd een toename gerapporteerd van mitralisklep-regurgitatie, wat in belangrijke mate zou gecorreleerd zijn aan de leeftijd van de patiënt en de grootte van het ASD met een grotere kans op mitralisklep-regurgitatie bij oudere patiënten en een groter ASD [4] LVPW dikte Bij kinderen wordt in de vroege fase na herstel een acute en scherpe daling van de LVPW (left ventricular posterior wall) dikte gezien, terwijl dit bij volwassenen in de eerste weken volgend op de ingreep onveranderd bleef. Dat er bij kinderen een snelle daling kan worden waargenomen is waarschijnlijk het gevolg van een vroege remodeling van het LV en bovendien is er een snelle toename in LV volume bij kinderen zoals reeds vermeld [11] EF en interventriculair septum (IVS) veranderingen Gepaard gaande met de veranderingen in volumes is de verhouding van de rechter einddiastolische diameter op de linker eind-diastolische diameter significant afgenomen en stijgt de EF reeds na 24 u van 65% naar 72% [27]. Dit werd tevens bevestigd in de studie van Pascotto et al. die de cardiale remodeling na transcatheter herstel van een ASD hebben bestudeerd [29]. Uit deze studie bleek dat de EF van 61±15% voor de ingreep naar 68±11% 23

34 na de ingreep was gestegen. Hiermee gepaard gaande stijgt het slagvolume (SV= eind diastolisch volume eind systolisch volume) significant maar de fractional shortening (FS= (LVEDd-LVESd) / LVEDd ) verandert niet significant [11, 27]. Toename in het SV in de eerste weken kan te wijten zijn aan een toename in LV preload direct na herstel [11, 31], terwijl de verdere toename kan toegeschreven worden aan de verbetering van de globale functie van het LV die onder andere het gevolg is van de verbetering van de rechter bundeltakblok (zie verder), normalisatie van de beweging van het IVS (zie verder) en verbetering van de LV diastolische en systolische functie [11]. De toename in EF kan mede worden verklaard door het feit dat bij een ASD de RV volume overload het IVS beweegt richting het LV waardoor de LV vulling en ejectie verstoord zijn, maar bij herstel van het defect en wegvallen van de RV volume overload dit fenomeen niet meer plaatsvindt en het LV zijn functie veel beter kan vervullen [27]. Dit fenomeen werd ook gezien in de studie van Mainzer et al. [11]. Naast verandering in de beweging van het IVS is er ook een verandering in dikte ervan. De toename in dikte vindt voornamelijk plaats in de late fase na sluiting van ASD en dus niet in de initiële fase. De remodeling van het IVS is namelijk afhankelijk zowel van de remodeling van het LV als het RV, en aangezien dit niet mooi simultaan verloopt, zal de dikte van het IVS ook niet direct toenemen [11] Echo en Echo-Doppler onderzoek Via Doppler onderzoek kunnen echocardiografische variabelen worden bestudeerd, zoals E/A ratio (verhouding van de vroege E op late A diastolische piek snelheden door de mitraalklep, waarbij E ontstaat door vroege diastolische vulling en A door atriale contractie of de atriale kick), IVRT (isovolumetrische relaxatietijd, de tijd tussen sluiten van aortaklep en openen van de mitralisklep) en DT (deceleration time, de tijd tussen de maximale E waarde en de baseline) [27]. LV vulling komt tot stand door passieve vulling van het ventrikel door bloed dat van het LA naar het LV stroomt (E wave) en de atriale contractie of atriale kick (A) waardoor het resterende bloed uit het atrium naar het ventrikel wordt gepompt. Deze laatste draagt in een normale situatie slechts voor 15-30% bij aan de vulling van het LV [31]. Er werd aangetoond dat na sluiting van het defect de mitral E-wave en E/A index beiden significant toenamen terwijl de DT en IVRT niet significant veranderden. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat er bij baseline een gedaalde preload was door het ASD, dat verdwijnt ten gevolge van de sluiting, maar waarschijnlijk niet door de diastolische dysfunctie van het LV aangezien andere variabelen zoals DT en IVRT niet veranderden [27, 31]. De Tei-index ((isovolumetrische relaxatietijd+isovolumetrische contractietijd)/ejectietijd) is een index die zowel de systolische als diastolische functie van RV en LV weergeeft onafhankelijk van hartfrequentie en leeftijd, met gemiddelde 24

35 normaalwaarden van 0.39±0.05 voor het LV en 0.28±0.04 voor het RV. Hogere waarden corresponderen met algemene cardiale dysfunctie bij pathologische situaties [32]. Bij een ASD is er een toename van RV Tei-index voornamelijk door een toename van de isovolumetrische relaxatietijd van het RV wat suggereert dat langdurige volume overload voornamelijk een effect heeft op de diastolische functie dan op de systolische functie. RV Tei-index neemt de eerste 24u na herstel wel toe, maar daalt significant in de 6 maanden volgend op de sluiting van het ASD. De toename in de eerste 24u kan te wijten zijn aan myocardiale compliance van het RV. Ook de Tei-index van het LV daalt significant in de 6 maanden die volgen op het herstel wat te wijten kan zijn aan de toename van LV vulling na ASD sluiting [27] Veranderingen in BNP Yilmazer et al. heeft aangetoond dat er een toename is van plasma BNP (brain natriuretic peptide) en NT-proBNP (N-terminal-proBNP) in de eerste 24u volgend op herstel, met een normalisatie van de waarden 1 maand na herstel tot preoperatieve waarden [27]. BNP en NT-proBNP zijn kwantitatieve merkers voor de myocardfunctie en dus ook voor myocardschade, waarbij een toename van deze parameters een achteruitgang van de hartfunctie betekent. De toename in de eerste 24u kan het gevolg zijn van toename in LV volumes en een verhoging van de eind-diastolische druk in het LV [27, 28]. Bovendien heeft Schoen et al. een onderzoek verricht om de serum NT-proBNP te correleren aan eigenschappen van het RA en RV voor en na ASD herstel [33]. Hierbij werd vastgesteld dat er een significant positieve correlatie aanwezig was tussen de serum NT-proBNP levels en de drukken in het RA en RV en er werd bijgevolg gezien dat bij normalisatie van al deze RV eigenschappen 6 maand na ASD herstel, er ook een significante daling te zien was in de NTproBNP levels. De primaire stimulus voor toename van het NT-proBNP is uitrekking van de wand van het RV ten gevolge van druk of volume overload. Er werd geen significante correlatie gezien met de grootte van het ASD, maar daarentegen was er voor het herstel wel een significante correlatie met het niveau van de links naar rechts shunt. Ook werd er geen significante correlatie gezien met de RV EF [33] Bloedflow in V. pulmonalis Bij een ASD wordt naast een dilatatie van de PA ten gevolge van de RV volume overload ook een verandering in bloedflow in de V. pulmonalis gezien, die bijgevolg ook verandert bij sluiting van het defect. Aangezien bij een ASD een deel van het bloed van de V. pulmonalis terechtkomt in het RA, zijn veranderingen in de bloedflow in de V. pulmonalis waarschijnlijk geen gevolg van de LV diastolische functie. Normaal is de bloedflow in de V. 25

36 pulmonalis hoger tijdens diastole dan systole waardoor de normale S/D ratio kleiner is dan 1. Men spreekt hier over diastolische predominantie. Bij een ASD daarentegen wordt een systolische predominantie gezien met een S/D ratio veel hoger dan 1, die normaliseert na herstel tot een S/D ratio onder 1 [27]. Bovendien kan de toegenomen RV systolische functie (door RV volume overload veroorzaakt door het ASD) mede verantwoordelijk zijn voor verandering van bloedflow in de V. pulmonalis, enerzijds door het aanzuigen van systemische veneuze retour, maar anderzijds ook door het aanzuigen van bloed vanuit het LA en de V. pulmonalis door het defect [27] NYHA en inspanningsvermogen Het inspanningsvermogen van patiënten verbetert significant na herstel, wat in verschillende studies werd bevestigd [34, 35]. Tevens verbeterde de NYHA klasse (New York Heart Association) [5, 30, 34]. Deze verbetering is duidelijk te zien in onderstaande grafiek waarbij er een toename is van patiënten in NYHA klasse 1 en afname van NYHA klasse 2 en 3, 6 en 12 maand na de ingreep. Tevens werd een significante daling van de RV systolische druk (RVSP) aangetoond in de studie van Schoen et al. wat eveneens bijdraagt tot de verbetering van NYHA klasse [5]. Figuur 2 Fig. Distribution of patients in New York Heart Association (NYHA) classes at baseline and during follow up after atrial septal defect (ASD) closure (left). Right ventricular systolic pressure (RVSP) decreased significantly after transcatheter closure (right). *p<0.001 [5]. De cardiac index (CI= cardiac output/m² lichaamsoppervlak) werd onderzocht bij patiënten na chirurgisch en transcatheter herstel en werd vervolgens vergeleken met een gezonde controlegroep, bij rust en bij inspanning [36]. Hierbij werd na gemiddeld 8.6 jaar follow-up periode geen significant verschil meer waargenomen op vlak van CI tijdens 26

37 inspanning tussen de 3 onderzoeksgroepen. Noch slagvolume, noch hartfrequentie toonden significante verschillen zowel tijdens rust als tijdens inspanning [36] Ritme- en Geleidingsstoornissen Een ander aspect dat werd besproken in de studie van Mainzer et al. is de verbetering van de rechter bundeltakblok (RBBB: right bundle branch block) [11]. Bij een ASD is er een RV volume overload met uitrekking van het myocard, waardoor er een intraventriculaire vertraging optreedt van de elektrische prikkel wat zich uit onder de vorm van een RBBB. Na sluiting daalt het RV volume waardoor deze geleidingsstoornis tevens wordt gereduceerd [11]. Aslan et al. heeft aangetoond dat binnen 24u na de ingreep de linker en rechter AEMD (atrial elektromechanical delay) niet veranderde, maar dat in de volgende follow-up controle zes maand later de linker en rechter inter- en intra-aemd significant waren gedaald [31]. Hetzelfde effect werd gezien bij de atriale geleidingsfunctie en de contractiele functie [11, 31]. Transcatheter sluiting zou op het vlak van inductie van aritmieën na herstel mogelijks een voordeel hebben over chirurgische herstel [35]. Volgens de studie van Hessling et al. is dit te wijten aan het feit dat er bij chirurgische sluiting een grotere kans bestaat op het veroorzaken van elektrofysiologische schade aan de sino-atriale knoop, atrioventriculaire knoop of atriaal weefsel, en transcatheter herstel kan sommige potentiële risico s van chirurgisch herstel vermijden [37]. Cardiale dysritmieën die worden gezien na transcatheter sluiting zijn zeldzaam en over het algemeen goedaardig, maar de kans op het ontwikkelen ervan bestaat wel degelijk. De meeste klinisch relevante cardiale dysritmieën en heel zelden een significant hartblok worden pas gezien laat na chirurgisch herstel, waardoor langdurige follow-up vereist is [37, 38]. Ozyilmaz et al. heeft hier eveneens onderzoek naar verricht en gevonden dat de frequentie van aritmieën zou toenemen direct na ASD sluiting, maar meestal benigne van aard is en vermindert in de loop van de tijd [39]. In de studie van Johnson et al. werd na herstel van een ASD of een PFO een toename van duur van de P-golf op ECG gezien bij langdurige follow-up [38]. De P-golf stelt de atriale contractie voor. Ze zagen net na sluiting wel een korte daling in duur van de P-golf, die mogelijks te wijten is aan acute hemodynamische veranderingen na herstel. Bij patiënten met een ASD zouden atriale geleidingsstoornissen dus reeds vroeg in het ziekteproces ontstaan en niet zomaar verdwijnen bij normalisatie van de grootte van het RA. Deze studie suggereert dus dat de atriale geleidingsvertraging niet direct te wijten is aan veranderingen in grootte van de atria (specifiek het RA), maar voornamelijk door elektrofysiologische veranderingen die 27

38 optreden bij een ASD. Het zou met andere woorden van belang kunnen zijn om reeds vroeg in het ziekteproces het ASD te herstellen, ook ter preventie van latere ontwikkeling van atriale fibrillatie, wat een grote morbiditeit en ook mortaliteit met zich kan meebrengen [38]. In de studie van Gatzoulis et al. werd gesuggereerd dat herstel van het defect zou moeten plaatsvinden voor de leeftijd van 40 jaar, aangezien herstel na 40 jaar een risicofactor is voor het ontwikkelen van atriale fibrillatie [1, 40]. In de studie van Thilen et al. werd zelfs aangeraden om het ASD reeds voor 25 jaar te herstellen om atriale fibrillatie later in het leven te voorkomen [40]. Echter, ook op oudere leeftijd (75+) is het zeker aangewezen om een ASD herstel uit te voeren, preferentieel via transcatheter herstel bij deze leeftijdscategorie om bepaalde risico s te reduceren [41]. Aangezien de studie van Thilen et al. zowel chirurgisch als transcatheter herstel includeerde, kon een vergelijking gemaakt worden tussen beide methodes, aangezien in bepaalde studies wordt gesuggereerd dat chirurgisch herstel het ontstaan van ritmestoornissen zou bevorderen. Chirurgisch herstel veroorzaakt namelijk een litteken in het myocard van het RA wat het ontstaan van cardiale aritmieën zou kunnen bevorderen. Daarentegen wordt bij chirurgisch herstel de atriotomie verricht aan de laterale zijde van het hart wat de interatriale geleidingssnelheid bijna niet kan beïnvloeden. In de studie werd dan ook geen significant verschil gezien in duur van de P-golf voor en na herstel tussen chirurgisch en transcatheter herstel [40]. Wat na chirurgisch herstel wel mogelijk is, is re-entry tachycardie die kan worden veroorzaakt door het litteken van de atriotomie [38]. Een andere studie van Suda et al. heeft in 10 van 162 patiënten (6.2%) een atrioventriculair blok vastgesteld na transcatheter herstel van een ASD [42]. Dit ontstond bij drie patiënten tijdens de ingreep en bij de rest binnen 1 week na de ingreep. Men heeft echter vastgesteld dat deze allemaal spontaan verdwenen na enige tijd. Er werd een significant verband aangetoond tussen het ontwikkelen van een atrioventriculaire blok en een grote shunt (Qp/Qs ratio 2.8±0.9 versus 2.1±0.8) of het gebruik van een groot device voor herstel (24±5 mm versus 19±6 mm). Aangezien er spontane verbetering optreedt, zou het belangrijker zijn om de patiënten goed op te volgen in plaats van het device te verwijderen [42] Bloedflow in de VCS Ichihashi et al. heeft een studie verricht naar het flowpatroon in de VCS voor ASD en na chirurgisch versus transcatheter herstel [43]. Bij een normale bloedflow in de VCS bestaat de snelheidscurve uit 2 golven, waarbij de systolische golf hoger is dan de diastolische golf. Tijdens de ademhalingscyclus wordt de veneuze retour naar het hart ook beïnvloed, en de snelheid van zowel de systolische als diastolische golf neemt toe bij inspiratie. 28

39 In deze studie werden 20 pediatrische patiënten opgenomen die chirurgisch werden behandeld en 10 patiënten die een transcatheter herstel hebben gekregen. Voor de chirurgische groep werden patiënten geselecteerd met een klein ASD, aangezien de circulatoire toestand van beide groepen voor herstel gelijkaardig moest zijn (voor transcatheter herstel moet het ASD<20mm zijn). In beide groepen zag men voor de ingreep een normaal snelheidspatroon in de VCS met een hogere systolische dan diastolische piek en hoger gedurende inspiratie. Na de ingreep stelde men bij alle 20 patiënten van de chirurgische groep een verandering van de systemische veneuze flow in de VCS vast, terwijl dit niet gebeurde bij transcatheter herstel [44]. Transcatheter herstel is minder invasief, maar men heeft geen duidelijke verklaring gevonden waarom dit fenomeen zich precies voordoet. De oorzaak ligt mogelijk bij RA schade en oedeem gedurende chirurgisch herstel, waardoor het RA stijver wordt, en mogelijks eveneens door onvoldoende bescherming van het myocard tijdens CPB, wat er samen voor kan zorgen dat zowel de diastolische als systolische functie van het RA worden verstoord [43]. Een gelijkaardige studie van Wranne et al. heeft hetzelfde fenomeen waargenomen, en heeft hierbij gezien dat deze abnormale bloedflow in de VCS niet aanwezig was kort na de operatie maar pas later ontstond, en dat deze na 6 maand nog steeds aanwezig was [44] Pulmonaire gevolgen Pulmonale hypertensie Patiënten met een ASD lopen het gevaar pulmonale hypertensie te ontwikkelen ten gevolge van chronische RV volume overload met een toegenomen bloedflow in de longen en vasculaire en parenchymale remodeling. Dit treedt bijgevolg voornamelijk op wanneer het defect al enige tijd bestaat. Echter, hoe ouder de patiënten op het moment van ASD herstel, hoe groter de kans op pulmonale hypertensie ten gevolge van het ASD [1]. Gepaard hiermee kan dan ook rechter hartfalen ontstaan omdat het RV zich steeds tegen een hoge weerstand moet ledigen, wat symptomen zoals vermoeidheid, dyspnoe en recurrente infecties van de lagere luchtwegen kan veroorzaken [33]. Wanneer Qp/Qs (pulmonale op systemische flow ratio) significant is toegenomen als gevolg van een ASD, is dit een goede indicatie tot herstel, zelfs wanneer de patiënt nog geen of weinig symptomen heeft [45]. In de klinische praktijk wordt een Qp/Qs van meer dan 2 beschouwd als een goede indicatie voor ASD herstel, terwijl andere experten soms 1.7 of zelfs 1.5 als limiet gebruiken [1]. Er is aangetoond dat sluiten van het defect ervoor zorgt dat er een gedaalde pulmonale bloedflow ontstaat met reductie van de pulmonale druk, en hiermee gepaard gaande een verbetering van de NYHA-klasse [5]. Deze daling in pulmonale hypertensie werd in de studie van Lee et al. ook aangetoond, reeds 29

40 direct na herstel en na 3 maand follow-up, terwijl dit in de studie van Mainzer et al. niet direct na herstel werd vastgesteld [11, 46]. Dit kan te maken hebben met een verschillende leeftijdscategorie in beide studies, aangezien bij volwassenen reeds lange tijd remodeling aanwezig is, wat bij kinderen minder het geval is waardoor zij sneller een normalisatie van pulmonaaldruk zullen vertonen. Trancatheter herstel van een ASD bij kinderen jonger dan 12 maand, wat met de huidige technieken mogelijk en veilig is, zou een gunstig effect hebben en een indicatie tot herstel wanneer de links-rechts shunt de oorzaak zou zijn van chronische longziekten [36] Longfunctietesten Lee et al. heeft een prospectieve studie verricht met als doel het onderzoeken van longfunctiemetingen voor en na transcatheter ASD herstel in 55 pediatrische patiënten met gemiddelde leeftijd 9.5±3.1 jaar (patiënten met astma of andere acute respiratoire aandoeningen gedurende 4 weken voor de longfunctietesten werden niet opgenomen in deze studie) [45]. Er werden verschillende parameters bepaald 1 dag voor, 3 dagen na en 6 maand na de ingreep. De onderzochte parameters zijn FVC (forced vital capacity: het volume lucht dat wordt verplaatst tussen maximale inspiratie en maximaal geforceerde expiratie), FEV1 (forced expiratory volume in 1 seconde: het volume lucht dat, na maximale inspiratie, bij geforceerde expiratie kan worden uitgeademd in 1 seconde), Tiffeneau index (TI= FEV1/FVC), PEF (piek expiratory flow: de maximale expiratoire luchtstroom die wordt bereikt bij maximaal geforceerde expiratie), en FEF (forced expiratory flow during the middle half life of the FVC). Patiënten werden na deze testen ingedeeld in 3 categorieën: normaal (FVC en FEV1 80% van de verwachte waarde), obstructief (FEV1/FVC<80%) of restrictief (FVC<80% van de verwachte waarde en normale FEV1/FVC) [45]. At baseline vertoonden alle patiënten een gedaalde gemiddelde FVC, FEV1, PEF en FEF 25-75, maar enkel de laatste twee werden als significant lager beschouwd dan de referentiegroep. Zes maand na transcatheter herstel was er een significante verbetering van de FVC en FEV1 en de gemiddelde PEF en FEF25-75 waren toegenomen na de ingreep, maar niet significant, en deze waarden waren nog steeds significant lager dan de controlegroep. Dat er geen significante verbetering is van de FEF wordt door Lee et al. verklaard door het feit dat er voor de ingreep zowel een centrale als perifere luchtwegobstructie is en dat er na de ingreep een daling is in centrale luchtwegobstructie maar niet in de perifere luchtwegobstructie [45]. De perifere luchtwegobstructie voor herstel wordt veroorzaakt door een toegenomen pulmonale bloedflow met een toegenomen pulmonale vasculariteit door remodeling van het 30

41 pulmonale vaatbed of veranderingen in de elastische eigenschappen van de longen. Met andere woorden wordt de perifere luchtwegenweerstand veroorzaakt door veranderingen in de kleine pulmonale bloedvaten en veranderingen in het longparenchym (de longen worden minder elastisch). Dit is veel meer uitgesproken bij patiënten die pulmonale hypertensie hadden op het moment van de ingreep, en aangezien deze veranderingen niet snel kunnen veranderen na herstel van het defect, zullen ook minder significante resultaten worden bekomen na herstel in vergelijking met patiënten zonder pulmonale hypertensie. Hier wordt verder nog dieper op ingegaan [45]. Deze waarnemingen werden eveneens vastgesteld in de eerder verrichte studie door Schofield et al [47]. Het doel van deze studie was de longfunctiemetingen voor en na ASD herstel te bestuderen, met onder andere de FEV1, VC (vitale capaciteit) en TLC (totale longcapaciteit). Patiënten met een ASD werden ingedeeld in 3 groepen volgens druk in de PA met normale druk in de eerste groep, licht verhoogde pulmonaaldrukken in de tweede groep en duidelijk pulmonale hypertensie ( 30 mmhg) in de derde groep. Er werd een progressieve reductie gezien in FEV1 en VC bij toename van de pulmonaaldruk, met significant lagere waarden bij groep 2 en 3. Er bestaat met andere woorden een significant omgekeerde correlatie tussen gemiddelde druk in de PA en de FEV1 en VC. De gedaalde FEV1 en VC bij patiënten met pulmonale hypertensie verbeterden wel na herstel, maar bleven na de ingreep wel nog steeds significant te laag [46, 47]. Bij patiënten zonder pulmonale hypertensie werden geen significant afwijkende resultaten gezien [47]. De toename in centrale luchtwegenweerstand wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door een volume overload in de rechter hartstructuren, dilatatie van de grote pulmonale bloedvaten ten gevolge van de verhoogde pulmonale bloedflow en toegenomen pulmonale vasculariteit. Na ASD herstel gaat de volume overload snel reduceren waardoor ook de pulmonale bloedflow gaat afnemen en op deze manier de centrale luchtwegenweerstand gaat afnemen met significante verbetering van de FVC en FEV1, in tegenstelling tot de perifere luchtwegenweerstand zoals hierboven reeds beschreven [45]. De patiënten werden na spirometrie tevens ingedeeld in groepen volgens pulmonale outcome. At baseline was 61.8% normaal, 16.4% werd beschouwd als obstructief en 21.8% als restrictief. Hieruit volgt dat 38.2% een abnormale spirometrie had. Zes maand na de ingreep had 21.8% een abnormale spirometrie, wat toch een opmerkelijke daling is. De grootste daling vond plaats bij patiënten met restrictief longlijden. Bovendien heeft men vastgesteld dat een significante verbetering van de spirometrie werd gezien bij de patiënten die vooraf geen pulmonale hypertensie hadden, maar bij de patiënten met vooraf pulmonale hypertensie werd geen significante verbetering gezien. Van deze patiënten met pulmonale 31

42 hypertensie (n=9) zijn de zes patiënten met normale spirometrie na herstel nog steeds normaal, en de drie andere patiënten met restrictief longlijden bleven ook zo [45]. Bij pulmonale hypertensie is er al een langdurige toename van bloedflow in de longen met veranderingen in het pulmonaal vaatbed en longparenchym, wat niet direct gaat normaliseren na ASD sluiting. Bij patiënten met vooraf bestaande pulmonale hypertensie kan men dus een minder significante verbetering van de longfunctie verwachten dan bij patiënten zonder pulmonale hypertensie. Voor een betere prognose zou een ingreep dus in principe al plaats moeten vinden voordat pulmonale hypertensie ontwikkelt [45]. Bij deze studie moeten wel een aantal bemerkingen worden gemaakt: de follow-up periode van deze studie was maximum zes maand na herstel, terwijl de remodeling van het pulmonale vaatbed en de veranderingen in het longweefsel misschien langer dan zes maanden nodig hebben om te normaliseren, waardoor de FEF later eventueel wel significant verbetert. Deze studie ging ook specifiek over kinderen, waar normalisatie van het pulmonaal vaatbed en parenchym sneller gaat dan bij volwassenen, dus de conclusies van deze studie zijn enkel toepasbaar op kinderen van dezelfde leeftijdscategorie [45]. Hier moet echter nog een bemerking worden bij gemaakt: in de studie van Schofield et al. is eveneens de longfunctie bestudeerd voor en na ASD herstel en is men tot gelijkaardige besluiten in verband met de FEV1 en vitale capaciteit gekomen [47]. Deze studie had een gemiddelde laatste follow-up controle van 38 maand na de operatie, dus een stuk langer dan de studie van Lee et al., waarmee kan gesuggereerd worden dat er bij pulmonale hypertensie wel degelijk irreversibele schade zou optreden zonder normalisatie van de FEV1 en vitale capaciteit op lange termijn. Schofield et al. heeft eveneens de gasuitwisseling ter hoogte van de alveolocapillaire membraan onderzocht door middel van de DLCO (difussiecapaciteit van de long voor CO gas). Patiënten werden onderverdeeld in 3 groepen naar gelang de gemiddelde PA druk: groep 1 15 mmhg, groep mmhg en groep 3 30 mmhg. Groep 2 heeft een verhoogde PA druk, en bij groep 3 is er duidelijke pulmonale hypertensie aanwezig. Men is tot de vaststelling gekomen dat groep 1 en 2 voor herstel significant toegenomen DLCO waarden hadden, in tegenstelling tot patiënten uit groep 3 die geen significant hogere waarden hadden [47]. Na herstel is er bij patiënten uit groep 3 geen verandering in DLCO (deze bleef normaal), in tegenstelling tot groep 1 en 2 waar de DLCO waarden significant waren gedaald tot binnen de normale range [47]. Dit bevestigde de resultaten van eerder verrichte studies [48]. De toename van DLCO in groep 1 en 2 voor sluiting kan verklaard worden door een toegenomen capillair bloedvolume in de longen dat is ontstaan ten gevolge van de toegenomen pulmonale bloedflow bij ASD waardoor vooraf gesloten capillairen in de longen 32

43 nu worden geopend. Bij herstel is er een significante daling van de pulmonale bloedflow waardoor het capillair bloedvolume in de longen weer gaat dalen en DLCO weer normale waarden gaat aannemen. Bij de derde groep patiënten met pulmonale hypertensie is er een toegenomen weerstand in het pulmonale vaatbed waardoor er minder toename zal zijn van het pulmonaal capillair bloedvolume [47] Neurologische gevolgen Beroerte Gatzoulis et al. heeft vastgesteld dat het ontwikkelen of persisteren van atriale flutter of fibrillatie na chirurgisch herstel van een ASD, een belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van een CVA (cerebrovasculair accident) [34]. Patiënten met een PFO zijn at risk voor het ontwikkelen van een paradoxaal embool dat in plaats van naar de longen, naar de hersenen gaat en op deze manier een CVA of TIA (transient ischemic attack) kan veroorzaken. Deze patiënten kunnen dan ook het advies krijgen om dit defect te laten herstellen om de kans op CVA of TIA te reduceren. Kutty S. et al. heeft onderzoek verricht naar de incidentie en oorzaken van recurrente FNE (focal neurologic events) zoals TIA en CVA na transcatheter herstel van een PFO. In deze studie werden 216 patiënten opgenomen met een PFO of een thrombo-embolisch event waarvan wordt aangenomen dat het een paradoxaal embool is. 20 patiënten vertoonden na de ingreep recurrente FNE [49]. Wallenborn et al. heeft een grote retrospectieve studie verricht met gelijkaardige opzet als de studie van Gatzoulis et al patiënten hadden een transcatheter herstel van een ASD doorgemaakt, ter preventie van recurrente embolische events, en werden erna opgevolgd met een gemiddelde follow-up periode van 39 maand. Recurrente embolische events na PFO sluiting kunnen eventueel te wijten zijn aan residuele shunt, device-gerelateerde thrombi of andere oorzaken die niet gelinkt zijn aan het PFO. Voor de ingreep was de jaarlijkse incidentie van recurrente events van CVA, TIA of een perifeer embolisch event 22.4%. Na de ingreep gedurende de follow-up periode was de jaarlijkse incidentie van recurrente events gedaald naar 1%, met voornamelijk TIA (0.6%), gevolgd door CVA (0.4%) en perifeer embool (0.03%). Hier werden als significante predictoren voor recurrente events onder andere het aantal recurrente events voor PFO herstel, leeftijd, new-onset atriale fibrillatie na herstel, trombus vorming op het device, etc. beschouwd [50]. Deze studie toonde dus aan dat PFO herstel ter preventie van recurrente events effectief is, en dat er een significante daling in jaarlijkse incidentie bestaat na herstel. Indien er toch terugkomende events zijn na herstel, zijn 33

44 deze over het algemeen niet significant te linken aan het PFO herstel, zoals een residuele shunt of thrombus vorming op het device. De meeste recurrente events werden toegeschreven aan atherosclerose. Deze conclusie werd eveneens gemaakt in andere studies zoals in de studie van Furlan et al., waar 80% van terugkomende events niet toe te schrijven zijn aan een paradoxaal event [50, 51] Migraine Er zijn zowel studies die aantonen dat herstel van ASD kan lijden tot new-onset migraine, als tot verdwijnen van vooraf bestaande migraine. Hierbij dient ook onderscheid te worden gemaakt tussen patiënten met een PFO, dat kan worden beschouwd als een variant op een normaal interatriaal septum, met een ASD wat een echte congenitale hartaandoening is. Terwijl bij een ASD een predominante links naar rechts shunt te zien is, is er bij een PFO voornamelijk een rechts naar links shunt aanwezig, wat een invloed heeft op de prevalentie van migraine bij beide afwijkingen [52]. Bij personen met een cardiale of pulmonale rechts-links shunt, waarvan de meeste worden veroorzaakt door een PFO, is de prevalentie van migraine, in het bijzonder migraine met aura, hoger dan wanneer geen rechts-links shunt aanwezig is. Een rechts naar links shunt zou migraine kunnen veroorzaken door de transitie van vasoactieve stoffen of microemboli van de veneuze naar systemische circulatie [53]. Bovendien zouden patiënten met zowel een CVA als migraine in het verleden, een significant groter PFO hebben dan patiënten zonder migraine of CVA [54]. Na sluiting van PFO zou er een daling optreden van de incidentie van migraine [55], maar hier bestaan tegenstrijdige resultaten over [56]. Een ASD daarentegen wordt gekenmerkt door een predominante links naar rechts shunt [52]. In de prospectieve studie van Post et al. werd bij 68 patiënten de prevalentie van migraine voor en na herstel van een ASD onderzocht [52]. De resultaten van deze studie worden weergegeven in onderstaande Figuur 3, met als belangrijkste aspect dat er zowel 6 als 12 maand na herstel een significante daling werd gezien in migraine [52]. Figuur 3 Prevalence of overall migraine, migraine without aura (MA ), and migraine with aura (MA+) before (left columns), 6 months after (middle columns) and 12 months after (right columns) ASD closure [57]. 34

45 Deze resultaten staan in contrast met andere studies, zoals de studie van Rodes-Cabau et al. waar geen significante verbetering en bovendien net een new-onset migraine werd gezien na ASD herstel [57]. Deze trend werd echter niet gezien na het sluiten van een PFO, wat suggereert dat transcatheter sluiting van ASD een permanente trigger van migraine kan zijn. Op deze studie wordt verder nog ingegaan. In de studie van Post et al. werd wel een significante verbetering van migraine gezien na 12 maand, wat de hypothese kan ondersteunen dat na ASD herstel de veneuze triggers niet direct naar de systemische circulatie kunnen gaan aangezien ze eerst door de longen moeten passeren. Microthrombi zouden hier een belangrijke rol kunnen in spelen: er werd reeds aangetoond dat aura zou gepaard gaan met een milde daling in perfusie in de occipitale cortex, terwijl dit net een predilectie plaats is voor embolieën. Bovendien zouden patiënten met migraine met aura ook een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een CVA of TIA, wat door dit mechanisme zou kunnen worden verklaard [57]. Er is eveneens aangetoond dat de incidentie van subklinische herseninfarcten die werden ontdekt via MRI hoger is bij patiënten met MA+ vergeleken met de controlegroep. Tot slot werd ook aangetoond dat behandeling met hoge dosis aspirine of coumarines migraine aanvallen zou kunnen tegenhouden, wat de hypothese over microthrombi nog versterkt. Er bestaat tevens een theorie dat een bepaald genetisch substraat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor zowel migraine als abnormaliteiten in het atriale septum, maar hier wordt verder niet op ingegaan [57]. Rodes-Cabau et al. heeft 185 patiënten onderzocht op het ontstaan van new-onset migraine na PFO of ASD herstel. Van de patiëntengroep kreeg 61% (112 patiënten) een ASD herstel en 39% (73 patiënten) een PFO herstel. In deze studie werd bij 13 van de 185 patiënten (7%) na herstel new-onset migraine vastgesteld, waarvan verondersteld werd dat ze gelinkt was met de ingreep. Deze is reeds vrij snel na de ingreep voor de eerste keer opgekomen met een mediane tijd van 10 dagen na de ingreep (binnen 2 weken bij 69%) en bij 23% reeds binnen 24u na de ingreep [57]. Er waren nog 3 patiënten die na 30 dagen een newonset migraine ontwikkelden, maar deze zou niet geassocieerd zijn aan de ingreep. Bovendien waren er 6 patiënten die hoofdpijn ontwikkelden binnen de 30 dagen, maar deze hoofdpijn zou geen migraine geweest zijn [57]. Deze new-onset migraine persisteerde bij 85% gedurende meer dan 6 maand, bij 2/3 van de patiënten met new-onset migraine voor meer dan 2 jaar, en er waren significant meer patiënten die migraine met aura hadden dan migraine zonder aura. Wel werd gezien dan het aantal migraine aanvallen verminderde over de tijd, maar niet significant. Uit deze studie bleek echter dat alle patiënten die hier een new-onset migraine ontwikkelden, een ASD herstel hadden ondergaan, en geen enkele een PFO herstel. 35

46 Twaalf procent van de patiënten die een ASD herstel hadden ondergaan kreeg new-onset migraine, in tegenstelling tot nul proce,t bij PFO herstel [57]. De mechanismen achter het ontwikkelen van new-onset migraine na ASD herstel, en het niet ontwikkelen van migraine na PFO herstel, bleven echter onduidelijk. Mogelijke hypothesen zijn de plaatjesactivatie op het oppervlak van het device met de daaropvolgende serotonine release. Binnen de eerste 6 maand wordt ook een significante nikkel release gezien van het device en nikkel allergie zou eventueel verantwoordelijk kunnen zijn voor het ontstaan van migraine aanvallen. Men heeft echter gezien dat in de eerste 3 maand een endothelialisatie van het device zou optreden, waarbij men zou verwachten dat migraine veroorzaakt door de plaatjesactivatie of nikkel release zou verdwijnen, wat deze hypothesen dan weer minder waarschijnlijk maakt [57]. Bovendien is de samenstelling van het device voor PFO en ASD herstel (Amplatzer ASD en PFO devices in deze studie) helemaal gelijk, waardoor men zou verwachten dat er geen verschil bestaat in new-onset migraine indien dit zou veroorzaakt worden door de samenstelling van het device. Een andere hypothese is dat de migraine voornamelijk zou worden veroorzaakt door mechanische of hemodynamische veranderingen. Een Amplatzer ASD herstel gaat in tegenstelling tot een Amplatzer PFO device het ASD sluiten door het te stenten, wat een bepaalde graad van uitrekking in het interatriaal septum zou kunnen veroorzaken en een loslating van ANP (atriaal natriuretisch peptide), een vasopressine antagonist, wat eventueel de link tussen migraine en ASD herstel zou kunnen verklaren [57]. Dit zijn echter voornamelijk veronderstellingen en mogelijke hypothesen, maar een duidelijke verklaring is uit deze studie niet gebleken. Mortelmans et al. heeft een gelijkaardige studie verricht met als conclusie dat er geen toename is in de algemene prevalentie van migraine voor en na ASD herstel, maar bij een subgroep patiënten die reeds voor herstel typische migraine hadden werd er een daling gezien gezien van de frequentie van migraine aanvallen. In deze studie werd bij 10 van de 75 patiënten new-onset migraine vastgesteld (7 MA+ en 3 MA-) [58]. Castellini et al. heeft eveneens een studie verricht om migraine te onderzoeken na ASD herstel, maar hier slechts bij 3 patiënten [59]. Als mogelijke oorzaak werd hier een verandering in ANP aangegeven, maar hierover bestaan veel uiteenlopende meningen waar hier niet verder wordt op ingegaan. Ook werden zoals bij de studie van Rodes-Cabau et al. plaatjesactivatie, microemboli of de secretie van vasoactieve stoffen door de plaatjes aangehaald [59]. 4.5 Near-Infrared Spectroscopy (NIRS) (Voornaamste bron: doctoraat Prof. Dr. Moerman) 36

47 Na de bespreking van de verschillende types ASD met bijhorende pathofysiologie en behandeling wordt opnieuw verwezen naar de probleemstelling van deze thesis dat handelt over de neuropsychologische gevolgen na sluiting van een ASD. Tijdens deze ingrepen worden verschillende zaken gemonitord, zoals hierboven reeds vermeld. Wat niet standaard wordt gemonitord, maar wel van grote betekenis zou kunnen zijn, is NIRS om de zuurstofsaturatie in de hersenen te meten en op te volgen gedurende de ingreep. Vooraleer er wordt overgegaan tot de betekenis van deze monitor bij een ASD herstel, wordt eerst een theoretische achtergrond van de NIRS gegeven, gevolgd door het gebruik van NIRS als monitor voor de zuurstofsaturatie in de hersenen tijdens een cardiale ingreep Theoretische achtergrond NIRS Om terug te keren naar de basis van NIRS, is het essentieel om de wet van Lambert- Beer te begrijpen, die stelt dat de hoeveelheid licht geabsorbeerd door een substantie (A) recht evenredig is met de dikte van de substantie (l) en de concentratie van de substantie (c). In de formule worden de dikte en de concentratie nog vermenigvuldigd met een specifieke absorptiecoëfficiënt van de substantie voor een welbepaalde golflengte (ϵ) [60].Wanneer fotonen passeren door een substantie, worden ze echter niet enkel geabsorbeerd maar ook verstrooid, waardoor de fotonen niet in een rechte lijn door de substantie gaan. Hiervoor worden nog 2 extra factoren toegevoegd aan de formule, zodat men komt tot de gemodificeerde wet van Lambert-Beer: A= ϵ. c. l. B + k. In de formule is B de pathlength factor waarmee de dikte van de substantie moet worden vermenigvuldigd, aangezien het licht dat uiteindelijk de detector zal bereiken een langere weg zal hebben afgelegd door de verstrooiing, dan wanneer het licht in een rechte lijn van de emittor tot de detector zou gaan. De andere factor k corrigeert voor het feit dat niet al het licht dat wordt uitgezonden door de emittor ook de detector zal bereiken wegens verstrooiing. Aangezien B en k ongekend zijn, kunnen met de gemodificeerde wet van Lambert-Beer geen absolute waarden worden gemeten, maar er zal worden gekeken naar verhoudingen en relatieve toenames en afnames van waarden. Om dit nu toe te passen op het menselijk lichaam, zijn er in het lichaam chromoforen aanwezig: dit zijn moleculen die de eigenschap hebben dat ze licht absorberen. Hemoglobine en cytochroom oxidase (het enzym dat zuurstof omzet in energie en op deze manier een essentiële schakel is in het mitochondriaal metabolisme) zijn chromoforen die licht absorberen in het NIR-spectrum. Respectievelijk stellen ze de zuurstofvoorziening in het bloed en de intracellulaire zuurstofvoorziening voor. Een belangrijk aspect is dat men ervan uitgaat dat andere chromoforen constant zijn in de periode van de monitoring. 37

48 Figuur 4 Absorption spectra of various chromophores at different wavelengths including NIR. Bron: x_files/dosi.htm. In commerciële toestellen wordt gekozen voor golflengtes in het NIR-gebied die sensitief zijn voor hemoglobine. Essentieel hierbij is dat geoxygeneerd hemoglobine (O2Hb) een andere absorptie heeft van NIR-licht met specifieke golflengten dan gedeoxygeneerd hemoglobine (HHb). Volledigheidshalve dient hier nog te worden vermeld dat cytochroom oxidase potentieel een goede biomerker is voor de cellulaire zuurstofvoorziening aangezien het een belangrijke rol speelt in het mitochondriaal metabolisme, maar aangezien het in veel lagere concentraties aanwezig is dan hemoglobine en zijn absorptiespectrum deels overlapt met dat van hemoglobine, wordt de validiteit ervan nog in vraag gesteld voor commerciële toestellen [61]. Aanvankelijk werd bij de experimenten van Jobsis licht gebruikt dat door de weefsels werd gestuurd, echter door de absorptie en verstrooiing in weefsels kon dit enkel worden gebruikt bij dunne weefsels zoals de vingertop of oorlel [62]. Als gevolg hiervan is men beginnen werken met gereflecteerd licht, aangezien op deze manier beter de absorptie van grotere weefsels zoals de hersenen kan worden bestudeerd. Het principe is als volgt: in de probe zijn de licht-emittor en detector grenzend aan elkaar, het NIR-licht wordt uitgezonden en volgt in de weefsels een pad zoals de vorm van een banaan ( banana-shaped ). Hoe verder de detector van de emittor gelegen is, hoe dieper het foton in het weefsel dringt. Op deze manier zal de detector die het dichtst bij de emittor gelegen is, signalen ontvangen van de meest oppervlakkige weefsels en de verste detector zal informatie ontvangen over zowel de oppervlakkige als diepe weefsels. Deze signalen worden gebruikt voor de berekening van de uiteindelijke oxygenatie van de dieper gelegen weefsels, wat in ons geval de weefsels van interesse zijn. 38

49 Figuur 5 Principe van gereflecteerde spectroscopie. Bron: doctoraat Prof. Moerman met toestemming voor reproductie Limitaties NIRS Er zijn wel enkele bemerkingen die dienen te worden gemaakt bij het gebruik van NIRS. Eerst en vooral meet dit toestel niet het aantal zuurstofmoleculen, maar het meet de absorptie van NIR-licht bij specifieke golflengtes om op deze manier een inschatting te maken van O2Hb en HHb. Externe lichtbronnen kunnen dan ook artefacten veroorzaken. Ten tweede gaan de algoritmes om de zuurstofsaturatie te berekenen uit van een vaste afstand die de fotonen afleggen (de optical pathlength ). Maar verschillende weefselcomponenten vertonen een verschillende mate van absorptie en verstrooiing, met als gevolg dat verschillen in individuele weefselsamenstelling en variaties in de positie van de probes een variatie van 10 tot 15% van de ware optical pathlength met zich meebrengt [63, 64]. Enerzijds is de invloed van extra-craniale weefsels en bloed op de optical pathlength nog niet gekend en anderzijds is er een significant interindividueel verschil in weefselsamenstelling, waardoor de NIRS het best wordt gebruikt als trend monitor en men zich niet louter mag baseren op de absolute waarden. Ten derde meet NIRS een mix van arterieel, capillair en veneus bloed waarbij de bijdrage van iedere component niet gekend is. Men gaat er echter van uit dat de bijdrage van arterieel en veneus bloed respectievelijk 30% en 70% (of 20% en 80%) is [7]. Relatieve veranderingen in volume van het arterieel of veneus compartiment in de hersenen kunnen de cerebrale saturatie beïnvloeden, zonder dat er eigenlijk een echte verandering is in zuurstofsaturatie van het arterieel of veneus bloed (denk hierbij aan de overgang van een Fowler s positie naar Trendelenburg positie) [65]. Tot slot moet worden vermeld dat een daling in NIRS kan optreden zonder neurologische gevolgen, aangezien de kans op irreversibele schade zowel wordt bepaald door de ernst als door de duur van hypoxie. Langs de andere kant meet de NIRS regionale zuurstofsaturatie van het weefsel net onder de sensor, met als gevolg dat een te lage zuurstofsaturatie elders in de hersenen onopgemerkt kan blijven [66]. 39