Vulvovaginale candidiasis

Transcriptie

1 Tijdschr. voor Geneeskunde, 65, nr. 23, 2009 doi: 0.243/TVG DE PRAKTIJK Vulvovaginale candidiasis W. MAURISSEN, 6, B. VAN MEENSEL 2, J. VERGUTS 3, G. DONDERS 3, 4, 5, K. LAGROU Samenvatting Ongeveer 75% van de vrouwen maakt ten minste één vaginale Candida-infectie door gedurende haar leven. De diagnose van Candida-vaginitis wordt gesteld als er vaginale klachten aanwezig zijn samen met het waarnemen van myceliumdraden in het microscopisch preparaat en/of een positieve kweek. Bij een eenmalige vaginitisepisode is een vaginale kweek enkel nuttig indien de directe microscopie negatief is. Bij recidiverende vaginitis zal vaker op een kweek beroep moeten gedaan worden om de diagnose te bevestigen en om het specifieke Candida-species te identificeren. Bij kweek van C. glabrata kan de arts de patiënt inlichten dat het om een moeilijker te behandelen kiem gaat en kan hij een andere therapie opstarten (bv. boorzuurovulen). Recidiverende candidiasis wordt bepaald als 4 of meer bewezen opstoten van Candida-vaginitis per jaar en wordt momenteel meestal behandeld met een onderhoudstherapie. Dit gebeurt best individueel degressief en volgens strikte opvolgcriteria die bepalen of de medicijnen mogen aangepast worden. Het is niet bewezen dat er een verband bestaat tussen de uitslag van een antifungale gevoeligheidsbepaling voor fluconazol of andere antimycotica en de klinische resultaten bij behandeling. Inleiding Vulvovaginale candidiasis is wereldwijd een veelvoorkomend probleem. Ongeveer 75% van de vrouwen maakt ten minste één infectie door tijdens haar leven en ongeveer 45% meer dan één (). Recidiverende vulvovaginale candidiasis komt voor bij 5-8% van vrouwen met Candida-vaginitis en wordt gedefinieerd als 4 of meer bewezen aanvallen per jaar. Informatie over de incidentie van vulvovaginale candidiasis is onvolledig, omdat men niet verplicht is de ziekte te melden, omdat de diagnose soms inaccuraat gesteld wordt (zonder het gebruik van kweek of microscopie) en wegens het gebruik van gegevens uit niet-representatieve studiegroepen (2). Er zijn een aantal risicofactoren gekend voor vulvovaginale infecties (tabel ) (3). Het verhoogde voorkomen van vulvovaginale candidiasis bij Afrikaans-Amerikaanse vrouwen en bij vrouwen met het non-secretor -fenotype van bloedgroep ABO-Lewis suggereren dat er een genetische voorbeschiktheid zou kunnen bestaan. Dienst Laboratoriumgeneeskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 2 Medisch Centrum Huisartsen (MCH), Leuven. 3 Dienst Gynaecologie en verloskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 4 Dienst Gynaecologie en verloskunde, Regionaal Ziekenhuis Heilig Hart Tienen. 5 Dienst Gynaecologie en verloskunde, Hôpital Citadelle, Liège. 6 Correspondentieadres: dr. W. Maurissen, dienst laboratoriumgeneeskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven; wim.maurissen@uz.kuleuven.ac.be Vaginale kolonisatie met Candida komt vaker voor bij vrouwen met diabetes, maar het voorkomen van vulvovaginale candidiasis is niet verhoogd bij vrouwen met goed geregelde diabetes mellitus. Slecht geregelde diabetes mellitus is daarentegen een voorbeschikkende factor van symptomatische vaginitis. Vrouwen met deficiente of met door medicijnen onderdrukte celgemedieerde immuniteit lopen meer kans om een vulvovaginale candidiasis te ontwikkelen. Een hogere prevalentie van vaginale kolonisatie en symptomatische vaginitis wordt gezien bij zwangere vrouwen. TABEL Risicofactoren voor vulvovaginale candidiasis. Genetische voorgeschiktheid Slecht geregelde diabetes mellitus Immunosuppressie Verhoogde oestrogeenspiegels Hiv-patiënten Gebruik van corticosteroïden Gebruik van immunosuppressiva Orale anticonceptie Zwangerschap Oestrogeentherapie Gebruik van vaginale of systemische antibiotica Veelvuldige seksuele betrekkingen Atopie, chemische irritantia en lokale allergie

2 06 W. Maurissen, B. van Meensel, J. Verguts, et al. De meeste onderzoekers geloven dat orale contraceptiva ook een voorbeschikkende factor zijn (3). Maar een grote studie bij studenten toont geen verhoogd risico van symptomatische vulvovaginale candidiasis bij gebruikers van orale contraceptiva (4). Vaginale of systemische antibiotica schakelen de beschermende bacteriële flora uit waardoor een overgroei door Candida mogelijk wordt. Het voorkomen van vulvovaginale candidiasis na antibioticagebruik wordt geschat op 28-33% (3). De incidentie van de ziekte verhoogt sterk gedurende het tweede decennium van het leven, hetgeen overeenkomt met het begin van de seksuele activiteit. Veelvuldige seksuele betrekkingen zijn een risicofactor voor het ontwikkelen van symptomatische vulvovaginale candidiasis (3, 4). Vooral herhaaldelijke orogenitale contacten blijken een consistente risicofactor te zijn (3). Atopie, chemische irritantia of lokale allergie kunnen het vaginale milieu verstoren en vergemakkelijken de transformatie van asymptomatische kolonisatie tot symptomatische vaginitis. Voorbeschikkende factoren zijn echter slechts bij een minderheid van de patiënten aanwezig, maar het opsporen en uitschakelen ervan kan bij individuele patiënten toch tot een significante verbetering van de klachten leiden (5). Acute jeuk, vaginaal brokkelig witverlies, vaginale irritatie, vulvaire branderigheid, dyspareunie en dysurie zijn symptomen die gelinkt zijn aan vulvovaginale candidiasis. De symptomen verergeren vaak typisch in de week voor de menses. Klinisch onderzoek toont erytheem en oedeem van de labia en de vulva, vaak met fissuren en pustulopapulaire lesies (3). Fig. a: Direct microscopisch onderzoek van een vaginale secretie: lactobacillaire graad met pseudomycelium van Candida albicans (vergroting 00 ). Diagnose Aangezien de symptomen van vulvovaginale candidiasis niet specifiek zijn, is de diagnose enkel op basis van anamnese en klinisch onderzoek onbetrouwbaar. De meeste patiënten kunnen wel gediagnosticeerd worden aan de hand van een microscopisch onderzoek van de vaginale secreties (3). Hiervoor brengt men eerst fluor van de patiënt op een draagglaasje en voegt hieraan een druppel fysiologische zoutoplossing toe (6). Microscopisch (vergroting 0 40) kunnen op deze manier gistcellen en mycelia, die wijzen op vulvovaginale candidiasis, aangetoond worden (fig. a en b) ( Bij een C. glabrata-infectie ziet men enkel gistcellen en geen mycelia. Een 0% KOH-oplossing is gevoeliger dan een fysiologische zoutoplossing om gisten en hyfen te identificeren (sensitiviteit van 65-85%) (3). Wie geen microscopisch onderzoek verricht, neemt best een monster af voor gramkleuring (fig. 2) en kweek. De diagnose van vulvovaginale candidiasis stellen zonder gebruik van kweek of microscopie is in 50% van de gevallen onjuist (3). Bij een vulvovaginale candidiasis blijft de ph vaak normaal (4,0-4,5), maar is gestegen (> 4,5) bij bacteriële vaginose, aerobe vaginitis, trichomoniasis, of Fig. b: Direct microscopisch onderzoek van een vaginale secretie: lactobacillaire graad 2a met beginnende hyfenisatie (pseudomycelium lijkend op aspergus ) en enkele blastosporen (vergroting 40 ). gemengde infecties (3). Verhoogde vaginale ph sluit Candida zeker niet uit (7). Aangezien het microscopisch onderzoek bij patiënten met vulvovaginale candidiasis soms negatief is, kan men stellen dat een vaginale kweek aangewezen is bij symptomatische vrouwen met een negatieve microscopie. Bij een duidelijk positief rechtstreeks onderzoek is een kweek niet nodig bij een eenmalige vaginitisepisode (3). Bij recidiverende infecties daarentegen kan een kweek wel nuttig zijn om de diagnose te bevestigen en om het Candida-species te identificeren. Een positief kweekresultaat op zich betekent niet noodzakelijk dat de geïdentificeerde gist ook verantwoordelijk is voor de vaginale symptomen, aangezien 0-5% van de asymptomatische vrouwen gekoloniseerd zijn met Candida (3).

3 Vulvovaginale candidiasis 07 Fig. 2: Microscopisch onderzoek (gramkleuring) van een vaginale secretie van een patiënte met vulvovaginale candidiasis door Candida albicans (vergroting 00 ). Microbiologie Tussen de 85 en de 95% van de giststammen geïsoleerd uit de vagina behoren tot het C. albicans-species. Van de non-albicans-gisten is C. glabrata de belangrijkste verwekker van vaginale candidiasis. Minder vaak voorkomend zijn C. parapsilosis, C. tropicalis en C. krusei. De helft van de C. glabrata-stammen geïsoleerd bij patiënten met recidiverende vulvovaginale candidiasis heeft een verminderde gevoeligheid voor fluconazoltherapie (3). Alle C. krusei-stammen zijn resistent tegen fluconazol (3). Vaginitis veroorzaakt door non-albicans-species kan soms klinisch niet onderscheiden worden van vaginitis veroorzaakt door C. albicans, maar de meeste vrouwen hebben minder klachten van een non-albicansinfectie (3). Om de prevalentie van de verschillende Candida-species te bepalen in functie van het klinisch voorkomen werd een studie opgezet in UZ Leuven en het Medisch Centrum voor Huisartsen (MCH, Leuven). Gedurende een periode van 00 dagen (oktober 2007-januari 2008) werden alle gisten geïsoleerd uit vaginale wissers geïdentificeerd tot op speciesniveau. Daarenboven werd een gevoeligheidsbepaling van fluconazol (E-test, AB Biodiks) uitgevoerd voor alle Candida-isolaten van patiënten met een recidiverende infectie. In totaal werden 238 gisten (20 in UZ Leuven, 8 in MCH) gekweekt en geïdentificeerd gedurende de studieperiode. De 26 Candida-stammen (UZ Leuven en MCH) bekomen bij patiënten met recidiverende infecties waren gevoelig voor fluconazol (MIC50: µg/ml; MIC90: 2 µg/ml). Bij de patiënten van UZ Leuven werden beduidend meer infecties (acuut of recidiverend) veroorzaakt door non-albicans-species (9,5%) dan bij de patiënten van het MCH (5%) (p < 0,05; fisherexacttest). Tabel 2 illustreert de frequentie van Candida-species in UZ Leuven, rekening houdend met het klinisch voorkomen (acute infectie, recidiverende infectie of kolonisatie). Patiënten werden als gekoloniseerd beschouwd bij een positieve kweek maar geen vaginitisklachten. 80,5% van de infecties (acuut of recidiverend) werd veroorzaakt door C. albicans-species, terwijl 3% door C. glabrata-species. Het aantal Candida-isolaten afkomstig van recidiverende infecties tijdens de studieperiode was beperkt, maar toont geen groter aandeel van non-albicans-species (%) in vergelijking met acute infecties (22%). Er waren 32 (29%) zwangeren van wie 3 (9%) een acute infectie hadden, allen met C. albicans. Geen enkele zwangere had een recidiverende infectie en 29 (9%) waren gekoloniseerd met Candida. Twee zwangeren waren gekoloniseerd met C. glabrata, met C. tropicalis en 26 met C. albicans. Ook bij zwangeren (infectie of kolonisatie) werd geen groter aandeel van non-albicans-species (9%) aangetoond in vergelijking met nietzwangeren (27%) (infectie of kolonisatie). Tabel 3 toont de totale frequentie van Candida-species in het MCH per klinisch voorkomen. Het grote aantal (/3) patiënten waarvan geen klinische informatie beschikbaar was, laat niet toe om besluiten te formuleren over het aantal recidiverende infecties versus het aantal acute infecties. Het aandeel non-albicans-species binnen deze patiëntengroep (acuut, recidiverend en geen klinische informatie) was heel beperkt (5%). Er waren 6 (7,5%) zwangeren van wie er 5 (83%) een acute infectie hadden en een recidiverende infectie. Al deze infecties werden veroorzaakt door een C. albicans-species. TABEL 2 Frequentie van Candida-species gekweekt uit vaginale wissers in functie van het klinisch voorkomen in UZ Leuven. Acute Recidiverende Kolonisaties Geen klinische Totaal aantal infecties infecties informatie (%) C. albicans (78,3) C. glabrata (2,5) C. tropicalis 2 (,7) C. krusei (0,8) C. parapsilosis (0,8) Saccharomyces cerevisiae 2 (,7) Andere 3 5 (4,2) Candida lusitaniae, C. utilis, C. norvegensis, C. sphaerica en Geotrichum-species.

4 08 W. Maurissen, B. van Meensel, J. Verguts, et al. TABEL 3 Frequentie van Candida-species gekweekt uit vaginale wissers in functie van het klinisch voorkomen in het Medisch Centrum voor Huisartsen (Leuven). Acute Recidiverende Geen Totaal infecties infecties klinische aantal (%) informatie C. albicans (94) C. glabrata 2 5 (4,2) Andere 2 2 (,7) Candida sphaerica en van C. lusitaniae. Therapie Als eerste keuze bij een acute symptomatische vaginitis stellen de richtlijnen een systemische therapie met fluconazol ( 50 mg per os) of itraconazol (2 tabletten van 00 mg per dag voor 3 dagen) voor. Pitsouni et al. tonen in een meta-analyse aan dat er geen significant verschil bestaat in doeltreffendheid en veiligheid tussen orale therapie met fluconazol en itraconazol bij de behandeling van acute symptomatische vulvovaginale candidiasis bij niet-zwangere vrouwen (7). Ook een topische (intravaginale) azooltherapie gedurende tot 3 dagen is een optie (tabel 4). In een meta-analyse tonen Watson et al. aan dat er geen significant verschil bestaat in effectiviteit tussen orale en topische azoolbehandeling van acute symptomatische vulvovaginale candidiasis (8). Vrouwen met ernstige Candida-vaginitis (ernstige jeuk, vulvair of vaginaal erytheem, oedeem en fissuur vorming) krijgen best 7-4 dagen een topische azooltherapie of een tweede dosis fluconazol 50 mg (72 uur na de eerste toediening) (9). Voor recidiverende vaginale candidiasis stellen bepaalde nieuwe richtlijnen (Duitsland (0), Oostenrijk, Vlaamse Vereniging voor Gynaecologie en Verloskunde ()) een degressieve onderhoudstherapie voor. De inductiedosis van 600 mg fluconazol tijdens de eerste week wordt gevolgd door 200 mg fluconazol wekelijks gedurende 2 maanden, vervolgens door 200 mg om de 2 weken gedurende 4 maanden en tot slot 200 mg maandelijks gedurende 6 maanden. Alle vrouwen worden maandelijks getest op herval met microscopisch onderzoek en vaginale kweek de eerste 6 maanden en om de 2 maanden gedurende de volgende 6 maanden. De patiënten worden enkel toegelaten tot de volgende stap van de onderhoudsbehandeling, zo ze geen symptomen meer hebben en de resultaten van microscopisch onderzoek en kweek negatief zijn (2). Het vroegere schema van Sobel et al. bestond uit 3 dosissen fluconazol van 50 mg om de 72 uur tot klinische remissie, gevolgd door 50 mg per os om de week gedurende 6 maanden. Dit schema had het nadeel dat de therapie na 6 maanden gestopt werd, met bij 57% van de patiënten klinisch herval na jaar follow-up (3). De nieuwe degressieve therapie kan tot 2 jaar duren. Uit de studie van Donders et al. bleek dat bij slechts 23% van de patiënten klinisch herval optrad na jaar. Eveneens trad geen klinische resistentie van C. albicans tegen fluconazol op. Mogelijk ontstaat wel een lichte selectie naar non-albicans-vormen in de therapieresistente gevallen (2). De vroegere richtlijnen stellen ook het gebruik van itraconazol (00 mg per os om de andere dag TABEL 4 Therapie van acute en recidiverende vaginale candidiasis. Optie Optie 2 Optie 3 Acute symptomatische Oraal fluconazol Oraal itraconazol Topisch azool vaginitis ( x 50 mg) (2 x 00 mg/d ( tot 3 dagen) gedurende 3 dagen) Ernstige acute Oraal fluconazol Topisch azool symptomatische vaginitis (2 x 50 mg met interval (7 tot 4 dagen) van 72 uur) Recidiverende vaginale Degressieve therapie Kassiek schema candidiasis Stap : Oraal fluconazol Stap : Oraal fluconazol Stap : Oraal itraconazol (3 x 200 mg (3 x 50 mg of topisch azool tot gedurende week) met interval van 72 uur) klinische remissie Stap 2: 200 mg fluconazol Stap 2: 50 mg fluconazol Stap 2: 0 mg itraconazol (/week x 8 weken) 2 (/week x 6 maanden) (/48 uur x 6 maanden) Stap 3: 200 mg fluconazol of topisch azool (/2 weken x 4 maanden) 2 (dagelijks x 6 maanden) Stap 4: 200 mg fluconazol (/maand x 6 maanden) 2 Stap 5: einde behandeling 2 Dergelijk schema vereist dat voldaan wordt aan strikte criteria voor recurrente vulvovaginale candidiasis en is enkel succesvol mits strikte follow-up door middel van klinisch onderzoek, microscopisch onderzoek en kweek op welbepaalde tijdstippen. 2 Om naar een volgende therapeutische stap over te gaan, mogen er geen symptomen meer optreden en moeten de kweek en het microscopisch onderzoek van het vaginaal uitstrijkje negatief zijn.

5 Vulvovaginale candidiasis 09 gedurende 6 maanden) of een topisch azool (dagelijks toedienen gedurende 6 maanden) als onderhoudsbehandeling voor, na inductietherapie tot klinische remissie (9). Studies ontbreken die een voordeel van deze onderhoudsbehandeling t.o.v. een behandeling met fluconazol aantonen. Voor de behandeling van een vulvovaginale candidiasis tijdens de zwangerschap wordt enkel een topische azooltherapie aanbevolen (4). Preventieve maatregelingen bij vrouwen met recidiverende vulvovaginale candidiasis Vrouwen die gedurende lange tijd lijden aan deze ziekte, weten hoe ze hun vulva moeten verzorgen om de symptomen te reduceren. In het algemeen wordt aangeraden om buitensporig wassen van het vulvagebied en potentiële irritantia zoals geparfumeerde zepen te vermijden. Er is geen relatie aangetoond tussen het dragen van spannende kledij, synthetisch ondergoed en een verhoogde kans op herval bij vrouwen met recidiverende vulvovaginale candidiasis (5). Eveneens ontbreekt medisch ondersteunende evidentie om organisch maandverband te gebruiken. Er bestaat beperkte evidentie om het gebruik van Lactobacillus bij vrouwen met recidiverende vulvovaginale candidiasis te ondersteunen. Deze evidentie komt uit enkele studies (met methodologische problemen) waarbij het oraal of vaginaal toedienen van vooral de L. acidophillus-, L. rhamnosus GR-- en L. fermentum RC-4- stammen preventief kolonisatie en infectie van de vagina door C. albicans voorkomt. Een klein aantal andere klinische studies bekrachtigt deze bevindingen niet (6). Ondanks de hoopgevende resultaten van sommige studies zal verder onderzoek nodig zijn om de effectiviteit van probiotica na te gaan in het voorkomen van recidieven bij recidiverende vulvovaginale candidiasis. Speciesidentificatie en gevoeligheidsbepaling Het uitvoeren van speciesidentificatie is nuttig omdat dit een sterk voorspellende waarde heeft voor de gevoeligheid voor medicijnen en dus voor de keuze van de therapie. Zo weet men dat C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis en C. lusitaniae met een grote waarschijnlijkheid gevoelig zijn voor fluconazol en itraconazol. De gevoeligheid van C. glabrata voor deze geneesmiddelen is variabel en C. krusei is intrinsiek resistent tegen fluconazol (tabel 5) (9). Deze laatste komt in de schede echter uiterst zelden tot niet voor. Indien een patiënte met C. glabrata-vaginitis niet reageert op de conventionele azooltherapie, is een behandeling met vaginale boorzuurcapsules een optie (9). De aanbevolen dosis bedraagt 600 mg boorzuur in een gelatinecapsule vaginaal toegediend, per dag gedurende 2 weken. Herval komt veelvuldig voor na het onderbreken van de boorzuurtherapie. Slechts 47% van de diabetische vrouwen met TABEL 5 Gevoeligheid van Candida-species voor azolen (0). Candida-species fluconazol itraconazol C. albicans S S C. tropicalis S S C. parapsilosis S S C. glabrata S-DD 2 tot R a S-DD tot R b C. krusei R 3 S-DD tot R c C. lusitaniae S S S: gevoelig; 2 S-DD: dosisafhankelijk; 3 R: resistent a 0-5% van de C. glabrata-isolaten is R tegen fluconazol. b 46-53% van de C. glabrata-isolaten is R tegen itraconazol. c 3% van de C. krusei-isolaten is R tegen itraconazol vulvovaginale candidiasis te wijten aan C. glabrata is mycologisch negatief na 3 maanden follow-up (7). In 2 studies werd gepoogd een verband aan te tonen tussen een in-vitrogevoeligheidsbepaling voor fluconazol en het klinisch resultaat na fluconazoltherapie (8, 9). Momenteel bestaat echter onvoldoende evidentie om een dergelijke correlatie te ondersteunen. Het is dus momenteel niet aangewezen om een gevoeligheidsbepaling uit te voeren op vaginaal geïsoleerde gisten in de routinepraktijk. Dankbetuiging De auteurs bedanken apr. M. Lontie (Laboratorium MCH) voor het nemen van figuur 2. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract Vulvovaginal candidiasis As many as 75 percent of the women report having at least one episode of vulvovaginal candidosis during their lifetime. The diagnosis of vulvovaginal candidosis requires clinical data as well as a positive microscopic examination and/or a positive culture. A vaginal culture is indicated only if the microscopic examination is negative during an acute vulvovaginal candidiasis episode. During a recurrent vulvovaginitis a vaginal culture has to be performed to confirm the diagnosis and to identify the specific Candida species involved. It is important to detect if a recurrent infection is caused by Candida glabrata. The physician may inform the patient that this species remains difficult to treat and select a treatment with an other antifungal agent than fluconazole (e.g. boric acid capsules). Recurrent vulvovaginal candidiasis is defined

6 0 W. Maurissen, B. van Meensel, J. Verguts, et al. as four or more proven Candida vaginitis episodes yearly, and is actually treated with a maintenance therapy. Optimally this therapy is executed on degressive and individual basis applying strict followup criteria to decide if the medication may be altered. A correlation between in vitro antifungal susceptibility to fluconazole or other antimycotic drugs and clinical outcome has not been proven. Literatuur. HURLEY R, DE LOUVOIS J. Candida vaginitis. Postgrad Med J 979; 55: BERG AO, HEIDRICH FE, FIHN SD, et al. Establishing the cause of genitourinary symptoms in women in a family practice. Comparison of clinical examination and comprehensive microbiology. JAMA 984; 25: SOBEL JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet 2007; 369: FOXMAN B. The epidemiology of vulvovaginal candidiasis: risk factors. Am J Public Health 990; 80: DONDERS GG, MERTENS I, BELLEN G, PELCKMANS S. Self-elimination of risk factors for recurrent vaginal candidosis. In druk. 6. DONDERS GG. Infectious vulvovaginitis. In: Monif GR, Baker DA, eds. Infectious diseases in obstetrics and gynecology. New York: Informa Heathcare, PITSOUNI E, IAVAZZO C, FALAGAS ME. Itraconazole vs fluconazole for the treatment of uncomplicated acute vaginal and vulvovaginal candidiasis in nonpregnant women: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol 2008; 98: WATSON MC, GRIMSHAW JM, BOND CM, et al. Oral versus intravaginal imidazole and triazole anti-fungal agents for the treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush): a systematic review. BJOG 2002; 09: PAPPAS PG, REX JH, SOBEL JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: MENDLING W. Vulvovaginalkandidose. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), DONDERS GG. Guidelines for the management of genital infections in women. In druk. 2. DONDERS GG, BELLEN G, BYTTEBIER G, et al. Individualized decreasing-dose maintenance fluconazole regimen for recurrent vulvovaginal candidiasis (ReCiDiF trial). Am J Obstet Gynecol 2008; 99: 63.e SOBEL JD, WIESENFELD HC, MARTENS M, et al. Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med 2004; 35: Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, MMWR Recomm Rep 2006; 55 (RR-): WATSON C. Not that itch again: dealing with recurrent vulvovaginal candidiasis. Nurs Womens Health 2008; 2: FALAGAS ME, BETSI GI, ATHANASIOU S. Probiotics for prevention of recurrent vulvovaginal candidiasis: a review. J Antimicrob Chemother 2006; 58: RAY D, GOSWAMI R, DADHWAL V, GOSWAMI D, BANERJEE U, KOCHUPILLAI N. Prolonged (3-month) mycological cure rate after boric acid suppositories in diabetic women with vulvovaginal candidiasis. J Infect 2007; 55: SOBEL JD, ZERVOS M, REED BD, et al. Fluconazole susceptibility of vaginal isolates obtained from women with complicated Candida vaginitis: clinical implications. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: COSTA M, PASSOS XS, MIRANDA AT, DE ARAÚJO RS, PAULA CR, SILVA MDO R. Correlation of in vitro itraconazole and fluconazole susceptibility with clinical outcome for patients with vulvovaginal candidiasis. Mycopathologia 2004; 57: