Het fenomeen is de officina apotheker welbekend: een

Transcriptie

1 Vaginale schimmelinfecties: onschuldig maar vervelend 6 Het fenomeen is de officina apotheker welbekend: een meisje of vrouw van vruchtbare leeftijd die klaagt over jeuk of een branderig gevoel en abnormale afscheiding ter hoogte van de vagina. Meer dan driekwart van de vrouwen maken tijdens hun leven minstens eenmaal een vaginale infectie door die veroorzaakt wordt door overgroei van een schimmel. De helft van de vrouwen wordt meermaals per jaar getroffen. Er bestaan nog steeds misverstanden over de oorzaak en de beste behandeling voor deze vervelende kwaal. De vaginale flora: een fragiel evenwicht De huid en de slijmvliezen vormen in normale omstandigheden een effectieve barrière tegen het ontstaan van infecties, door zowel mechanische (afstoten van epitheel, verhinderen van adhesie, ) als functionele (enzymen, immunologische peptiden, ) beschermingsmechanismen (zie kader 1). De vaginale flora bestaat hoofdzakelijk uit lactobacillen die melkzuur produceren. Het zure milieu dat zo ontstaat, houdt de flora onder controle en vermijdt de groei van pathogenen. De groei van E. Coli wordt sterker geremd door melkzuur dan door een buffer met gelijkaardige ph, wat suggereert dat melkzuur een specifieke pathogene werking heeft in het vaginaal vocht. De slijmvliezen van de vagina bevatten echter meerdere soorten bacteriën en gisten die deel uitmaken van een normale en gezonde omgeving. Wanneer deze omgevingsfactoren veranderen, zoals een sterke daling van het aantal lactobacilli door gebruik van een breedspectrum antibioticum, kan een normale kiem pathogeen worden. Een rechtstreekse relatie tussen het gehalte aan lactobacillen en vaginale infecties werd echter nog niet aangetoond, dus ook andere mechanismen verhinderen de adhesie en groei van pathogenen of de overgroei van commensalen. Het natuurlijke evenwicht van de vagina is afhankelijk van het geslachtshormoon oestrogeen. Vanaf de puberteit zorgt oestrogeen ervoor dat de vaginawand verdikt door de opslag van glycogeen, dat dan door de lactobacillen afgebroken wordt tot glucose en melkzuur. Oestrogeen beïnvloedt ook de cellulaire en humorale immuniteit en bepaalde gisten hebben specifieke receptoren voor oestrogeen. Sommige vrouwen krijgen tijdens de week voor hun menstruatie vaak een vaginale infectie omdat de ph dan tijdelijk even hoger wordt. Wanneer prepuberale meisjes vaginale ontstekingen krijgen, heeft dit vaak te maken met mechanische irritatie doordat de genitaliën nog niet volgroeid zijn en niet beschermd worden door pubishaar en met de afwezigheid van oestrogeen waardoor de slijmvliezen dun zijn en er slechts een geringe hoeveelheid lactobacillen aanwezig zijn om een zuur milieu te garanderen. Door de nabijheid van de aars kunnen schadelijke micro-organismen gemakkelijker de slijmvliezen binnendringen. De daling van het oestrogeengehalte bij post-menopauzale vrouwen heeft een dunner slijmvlies en een hogere zuurtegraad ter hoogte van de vagina tot gevolg. Door deze atrofische vaginitis kampen ze met droogte en irritatie van de vagina, pijn bij het vrijen en moeilijkheden bij het plassen. Het gebruik van een glijmiddel of lokale applicatie van oestrogeen kan in deze gevallen soelaas brengen. Vulvovaginale candidose: wanneer het evenwicht verstoord wordt Een vaginale infectie kan meerdere oorzaken hebben (zie tabel 1) maar de meest voorkomende is een banale vulvovaginale candidose. In bijna een derde van de gevallen ontstaat er een overgroei van candida spp, in 80-90% gaat het om C. albicans als verantwoordelijk agens. Andere boosdoeners zijn non-albicans soorten, namelijk C. glabrata (5-10%), C. tropicalis (5%) en C. krusei (1%). Klinisch kan er geen onderscheid gemaakt worden tussen

2 een infectie met C. albicans en C. glabrata, maar deze laatste is resistenter tegen de courante behandelingen. Een herhaaldelijke vulvovaginale candidose (VVC) heeft dan ook dikwijls een C. glabrata als oorzaak. De toename in C. glabrata infecties is mogelijk door de stijging in zelfmedicatie (korte duur therapieën) en de overleving van immuungecompromitteerde patiënten die langdurige orale azolekuren ondergaan. Infecties met C. glabrata Candida: van commensaal tot pathogeen Gisten, voornamelijk Candida soorten, komen bij 15-60% van de volwassenen voor in het maagdarmkanaal en op de huid. In ziekenhuizen is deze incidentie nog hoger. Onder normale omstandigheden veroorzaken gisten geen infectie en bestaat er een balans tussen het ziekteverwekkende vermogen van de kiem en de afweer van de gastheer. Omdat tot nu toe niet kon aangetoond worden dat er een verschil in virulentie bestaat tussen de verschillende soorten gist, lijkt het erop dat alle stammen potentieel in staat zijn om een infectie te veroorzaken. Het vermogen van een gist om een infectie te veroorzaken wordt vooral bepaald door zijn mogelijkheden voor adhesie. Hoe sterker dat vermogen, hoe groter hun virulentie. Candida soorten hechten niet enkel aan epitheelcellen maar ook aan synthetische materialen zoals katheters. Na adhesie vormt zich een biofilm die de gist beschermt tegen afweer en tegen de werking van antimycotica. De moleculen die betrokken zijn bij adhesie kunnen zich binden aan de (suikerresiduen van de) glycoproteïnen in de epitheelcellen. De adhesie wordt beïnvloed door factoren zoals de ph, de temperatuur, de groeifase van de gistcel en de vochtigheid. Een gist zoals Candida albicans kan zich in verschillende morfologische vormen bevinden: een eencellige (gist)fase of zijn filamenteuze groeivormen (hyfen en pseudohyfen). Het stadium waarin de gist zich bevindt, wordt beïnvloed door de omgevingsfactoren en over het algemeen wordt aangenomen dat de hyfenvormende stammen virulenter zijn Kader 1 komen meer voor bij oudere vrouwen, vaak met onderliggende aandoeningen zoals diabetes. Omdat deze gist meer weerstandig is aan een alkalische ph, krijgt ze de kans te gedijen bij veelvuldig gebruik van vaginale douches of bij een bacteriële vaginosis. In tegenstelling tot C. albicans infecties heeft de patiënte een branderig gevoel in plaats van jeuk en is er geen of gewoon waterige afscheiding. en dat de pathogeniciteit gekoppeld is aan de overgang van gist naar hyfen. Het belang van dit polymorfisme is echter relatief want ook niet-hyfenvormende stammen kunnen pathogeen zijn (C. glabrata) en ook gisten kunnen virulent zijn. De afweermechanismen van het lichaam bestaan uit mechanische barrières en humorale en cellulaire immuniteit. Onder normale omstandigheden vormen de huid en de slijmvliezen een effectieve barrière tegen het ontstaan van infecties, zowel door zijn mechanische als door zijn functionele eigenschappen. De natuurlijk aanwezige flora voorkomt overmatige groei van gisten door competitie om voedingsstoffen en bindingsplaatsen. Samen met de epitheelcellen worden ook de daaraan vastzittende micro-organismen verwijderd. Specifieke enzymen afkomstig van de andere kiemen (lysozyme, lactoferrine, lactoperoxidase) of van de epitheelcellen (cytokinen, chemokinen), of glycoproteïnen en immuunglobulinen remmen de adhesie aan epitheelcellen. Tenslotte zijn er ook actieve processen die beschermen tegen een schimmelinfectie: fagocytose en cellulaire immuniteit. Macrofagen zijn de belangrijkste helpers in onze afweer tegen schimmelinfecties, de cellulaire immuniteit verschilt per betrokken lichaamsregio en is ter hoogte van de vagina vooral een lokaal fenomeen. De humorale afweer tegen gistinfecties zijn niet heel duidelijk. Er zijn aanwijzingen voor de productie van antilichamen en chemo-attractants die ontstekingsremmende stoffen naar de plaats van infectie dirigeren. 7

3 8 Candidose is de meest voorkomende en ook de banaalste infectie van de vulva, die in ongecompliceerde gevallen zonder probleem behandeld kan worden met een OTC antimycoticum. Wanneer de normaal aanwezige lactobacillen niet door een gist maar door bacteriën overgroeid worden, spreekt men van een bacteriële vaginose. De betreffende bacteriën kunnen anaëroob of aëroob zijn. In het eerste geval is er een overvloedige vaginale afscheiding met een typische geurhinder maar zijn noch de schede, noch de schaamlippen ontstoken. Wanneer E. coli, streptococcen of enterococcen aan de basis van de ontsteking liggen, ontstaat erge pijn bij geslachtsgemeenschap, gelige afscheiding, vuurrode schaamlippen en soms ulcera. De meest beloftevolle behandeling bestaat in deze gevallen uit een magistrale crème met hooggedoseerd estradiol en antiseptica. Enkel bij besmetting met Staphylococcus aureus is een antibioticumtherapie gerechtvaardigd. De derde groep vaginale infecties is de enige die onder de SOA-noemer geklasseerd kan worden en betreft een besmetting met Trichonomas vaginalis. De prevalentie is sterk afgenomen door het meer systematisch gebruik van condooms, antibiotica en een verbeterde hygiëne. De kiem veroorzaakt fissuren en roodheid van de vagina en wordt behandeld door metronidazole 500 mg per os, tweemaal daags gedurende 5 dagen. De partner moet in dit geval ook behandeld worden. Normaal Vulvovaginale Bacteriële Aërobe Trichomonas Atrofe candidose vaginose vaginitis vaginitis Symptomen Geen Jeuk, pijn, Onwelriekende Overvloedige Onwelriekende, Pijn bij coïtus, witverlies, visgeur, geen gelige etterige vaginale pijn bij coïtus pijn bij coïtus afscheiding, afscheiding, droogte, offensieve pijn bij coïtus dun epitheel (rottende) geur, pijn bij coïtus Onderzoek - Roodheid, Klevende, Gelige Waterdunne, Dun epitheel oedeem, fissuren, pasteuse afscheiding, schuimende brokkelige afscheiding rode ontstoken afscheiding, afscheiding vagina vulvovaginale roodheid ph >4.5 > Differentiaal - Contact Aërobe Bacteriële Purulente diagnose dermatitis vaginitis vaginose, vaginitis, trichomonas, desquamatieve desquamatieve inflammatoire vaginitis vaginitis, atrofe vaginitis met surinfectie Tabel 1 Differentiaaldiagnose bij vaginitis (naar Hinoul et al., 2003) Risicofactoren voor een VVC Candida soorten verschaffen zich hoofdzakelijk vanuit de nabijgelegen perianale regio een toegang tot de vaginale omgeving. Omdat de vagina zulke uitgesproken verdedigingsmechanismen heeft, kunnen gisten langdurig aanwezig zijn als commensalen (zie kader 1). Het is duidelijk dat de asymptomatische aanwezigheid van candida pas pathologisch wordt door veranderingen in de vaginale omgeving van de gastvrouw (zie figuur 1). Hoewel de infectie vaak monomicrobieel is, zijn de oorzaken multifactorieel. Er zijn anekdotes van een genetische component of een verhoogde gevoeligheid bij Afro-Amerikaanse vrouwen. Belangrijker zijn echter hormonale veranderingen of levensstijl. Zwangere vrouwen hebben meer kans op vaginale kolonisatie door candida sp. en op symptomatische vaginitis. De hoge concentratie hormonen bij deze vrouwen verhoogt het glycogeengehalte in het vaginale weefsel, een koolhydraatbron waar de gist zich mee voedt. Oestrogeen bevordert ook de hechting van gist aan de vaginale epitheelcellen. Bovendien is de behandeling bij zwangere vrouwen minder doeltreffend en hebben ze vaker een herval. Er

4 bestaat zeker een invloed van hormonen op VVC, zo heeft C. albicans een receptorbinding voor vrouwelijke voortplantingshormonen waardoor de proliferatie wordt bevorderd. Maar over de invloed van hormonale therapie bestaan geen studies die een eenduidig antwoord formuleren. Een contraceptief met hoge oestrogeendosering zou een toename in kolonisatie met candida veroorzaken, maar een lage dosis oestrogeen geeft tegenstrijdige resultaten. Over het algemeen wordt aangenomen dat een hoge dosis oestrogeen de kolonisatie door candida bevordert. Ook gebruiksters van intra-uteriene contraceptiva, diafragma s en condomen hebben een hoger aandeel gisten maar dit blijkt niet het risico op een symptomatische VVC te verhogen. Vrouwen met diabetes hebben een grotere kolonisatiegraad met candida dan niet-diabetici en wanneer het type 2 diabetes betreft, komt C. glabrata meer voor. Een ongecontroleerde diabetes geeft dus vaker symptomatische vaginitis, maar wanneer een behandeling het bloedsuikergehalte onder controle kan houden, verdwijnt dit risico. Hoewel een glucosetolerantietest geen afwijkingen zal aangeven die wijzen op diabetes of pre-diabetes, werd wel aangetoond dat vrouwen die herhaaldelijk vaginale candidose krijgen, een hoger bloedsuikergehalte hebben dan de controlegroep. Dit suggereert dat een dieet met veel geraffineerde suikers of de premenstruele snoepaanvallen die sommige vrouwen krijgen, kunnen bijdragen tot het risico van een vaginale infectie. Een symptomatische VVC volgt vaak in pakweg 1/3 de van de gevallen op een kuur met een (breedspectrum) antibioticum (voornamelijk penicillines, cefalosporinen, tetracyclinen). Ook de beschermende bacteriële flora wordt door het antibioticum geëlimineerd, waardoor een overgroei met candida mogelijk wordt in de gastro-intestinale tractus en de vagina. Vooral de lactobacillen spelen een beschermende rol en houden de hoeveelheid gisten laag, zowel door het voorkomen van adhesie, als door het verhinderen van zijn ontkieming. Vermits niet alle vrouwen die antibiotica nemen een VVC ontwikkelen en vermits niet alle vrouwen met een VVC recent een antibioticakuur ondergingen, hebben alleen vrouwen die al gekoloniseerd zijn met de gist het risico om een symptomatische VVC te krijgen na een antibioticabehandeling. Seksueel gedrag wordt over het algemeen niet beschouwd als de oorzaak van (herhaaldelijke) VVC. 9 Figuur 1: Risicofactoren voor (recidiverende) vulvovaginale candidose (Sobel, 2007)

5 10 Inderdaad, ook vrouwen die niet seksueel actief zijn kunnen een VVC doormaken. Het feit dat de prevalentie sterk toeneemt vanaf het twintigste levensjaar en een piek bereikt in de daaropvolgende decade, toont de rol van seksuele betrekkingen aan. Seksueel contact kan de transmissie van candida bewerkstelligen door introductie van de gist vanuit het perianale gebied. Vooral orogenitale gemeenschap blijkt een risicofactor, alsook het ontstaan van microtraumata tijdens de betrekkingen. Nochtans is het niet gebruikelijk dat bij een symptomatische vaginitis de partner mee behandeld wordt, tenzij deze eveneens de symptomen van een candida infectie vertoont. Andere gedragingen blijken niet verantwoordelijk voor vaginale infecties. Katoenen ondergoed en losse kleding kunnen bijdragen aan het ontstaan van een infectie, maar er is geen verhoogd risico op ontsteking bij het dragen van strakke kleding of synthetisch ondergoed. Idem dito voor de andere aanbevelingen: zepen en vaginale douches worden afgeraden omdat ze de ph verhogen en dus de weerstand van de vagina verminderen, tampons en coïtus kunnen trauma veroorzaken, inlegkruisjes zorgen voor ophoping van warmte en vocht, een string bevordert de verplaatsing van de rectale flora naar de vagina, maar geen van alle worden ze beschouwd als oorzakelijke factoren. Behandeling van een acute symptomatische VVC Er is geen consensus over het al dan niet behandelen van een asymptomatische candida infectie. Wanneer de patiënte last heeft van een symptomatische VVC zal ze uiteraard om een geneesmiddel vragen. Azoles zijn synthetische antimycotische moleculen. Ze verhinderen de vermenigvuldiging door tussenkomst in de aanmaak van

6 Het genezingspercentage van een topisch preparaat bedraagt 80-90% en er is geen duidelijk therapeutisch verschil tussen de verschillende azoles. Omdat de fungistatica niet geresorbeerd worden, is de kans op nevenwerkingen en interacties miniem. Lokale toediening krijgt de voorkeur bij zwangerschap en borstvoeding en bij vrouwen die zwanger wensen te worden of die zwanger zouden kunnen worden door onoordeelkundig gebruik van contraceptiva. De vrouwen zelf verkiezen meestal orale toediening, omdat een vaginale crème of ovule minder gebruiksvriendelijk is. Orale toediening heeft een verwaarloosbaar beter genezingspercentage dan lokale toediening. Het is gemakkelijker in gebruik maar kan systemische neveneffecten geven (nausea, hoofdpijn, vermoeidheid) en de jeuk zal pas afnemen na 12 tot 24 uur. ergosterol, het voornaamste sterol in de celmembraan van de gist. Dit belet de daaropvolgende transformatie van de gistcel naar zijn invasieve en pathogene vorm, de hyfe. Clotrimazole en econazole worden lokaal aangebracht. Imidazoles voor lokaal gebruik zijn zwakke basen die actief zijn in niet-geïoniseerde toestand. Hun activiteit is het beste in alkalisch milieu, dus het gelijktijdig lokaal gebruik van aanzurende middelen (lactobacillen) wordt niet aanbevolen. De vaginale crèmes of ovulen worden best voor het slapen aangebracht om voldoende lange inwerktijd te kunnen garanderen en lekken vanuit de vagina te voorkomen. Lokaal gebruik van azolederivaten is efficiënt en veilig. Ze worden goed verdragen en het vehikel geeft meestal dadelijk verlichting van de jeuk, hoewel het ook een branderig gevoel en contactdermatitis kan veroorzaken. Enkel milde corticoïden dienen gebruikt te worden om de jeuk onmiddellijk te verlichten, polyvidon jood is wegens zijn irriterend vermogen af te raden. Bij een ongecompliceerde, licht tot matige VVC is een korte kuur oraal of vaginaal voldoende effectief. Gelijktijdig gebruik van systemische en lokale antimycotica iets waarvoor 35% van de Vlaamse huisartsen opteert heeft geen meerwaarde, dus afhankelijk van de voorkeur van de patiënt wordt best slechts een van beide therapieën opgestart. Omdat de huidige medicatie fungistatisch is, wordt bij gemiddeld een derde van de vrouwen 6 weken na behandeling dezelfde Candida stam teruggevonden die verantwoordelijk was voor de initiële symptomen. De aanwezigheid kan op dat moment echter asymptomatisch zijn. De behandeling van C. glabrata vraagt om hoog gedoseerde azolen gedurende een lange periode. Recidiverende VVC: als de infectie aanhoudt of steeds terugkomt Men spreekt over een recidiverende VVC wanneer een vrouw meer dan vier episodes van infectie binnen het tijdsbestek van een jaar heeft of wanneer de symptomen meer dan 6 maanden aanhouden. Vaak heeft de herinfectie te maken met het onvolledig verdwijnen van het oorspronkelijke agens na behandeling, waarbij de gist een tijd asymptomatisch aanwezig blijft, of met de aanwezigheid van een persisterende intestinale bron. Bij een gecompliceerde VVC zal eenmalige inname van een fungistaticum of kortdurende lokale behandeling onvoldoende zijn. Bij een herhaaldelijke VVC is een cultuur onontbeerlijk om de betrokken candida soort te bepalen. Het moet wel degelijk om een schimmelinfectie gaan en anamnese geeft daarvoor onvoldoende zekerheid: in bijna een kwart van de gevallen bleken de culturen negatief voor Can dida. Het komt er bij een recurrente VVC op aan om zoveel mogelijk risicofactoren te elimineren, wat niet evident is gezien de multifactoriële oorzaak. Vlaamse artsen geven bij een recidiverende VVC duidelijk de voorkeur aan orale azole therapie, 35% verkiest itraconazole en 50% fluco- 11

7 Melkzuurbacteriën in de strijd tegen recidiverende VVC 12 nazole, al dan niet gecombineerd met lokale toediening (9%). De meerderheid van de patiënten zijn te behandelen door een inductietherapie op te starten tot klinische remissie en negatieve culturen. Daarna wordt een onderhoudstherapie aanbevolen met 150 mg fluconazole of 400 mg itraconazole per maand, best midcyclisch. Omwille van de veiligheid verdient fluconazole de voorkeur. Na zes maanden kan de behandeling stopgezet worden, maar in een groot deel van de vrouwen zal de infectie zich opnieuw voordoen en wordt een behandelingsduur van 12 maanden aangeraden. Bij een recidive met ernstige symptomen, geeft een langere initiële therapie met fluconazole een betere klinische en mycologische respons. Conclusie Een vulvovaginale candidose is onschuldig maar treft het overgrote deel van de vrouwelijke populatie minstens eenmaal gedurende haar vruchtbare periode. Een deel van de vrouwen kampt met regelmatig terugkerende infecties die de levenskwaliteit sterk verminderen. De behandeling is eenvoudig, effectief en relatief goedkoop. Bovendien is er weinig resistentie en kan de behandeling van een ongecompliceerde, eenmalige infectie zonder probleem gebeuren met een OTC geneesmiddel zeker als de oorzaak gekend is, zoals een voorafgaande antibioticakuur. De voorkeur gaat naar een lokaal preparaat omwille van de beperkte resorptie, de patiënte opteert De aanwezigheid van melkzuurbacteriën in de normale vaginale flora en de overgroei van andere species bij het verdwijnen ervan doet vermoeden dat het op peil houden van hun aantal een preventief of curatief effect zou kunnen uitoefenen. Het leidt tot de aanbeveling die in alternatieve hoek te horen is om bijvoorbeeld yoghurt vaginaal in te brengen. Meer serieuze pogingen tot wetenschappelijke onderbouwing worden gedaan door onderzoekers die orale en vaginale preparaten testen met geselecteerde stammen lactobacilli waarvan de overleving in de gastro-intestinale tractus aangetoond is. In vitro slagen lactobacilli er inderdaad in om de groei van Candida albicans of zijn hechting aan het epitheel te verhinderen. In sommige klinische studies blijken de lactobacillen, meer bepaald Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus GR-1 en Lactobacillus reuteri RC-14, ook effectief de vagina te koloniseren en daardoor kolonisatie en infectie door C. albicans te verhinderen, maar andere studies konden deze gegevens niet bevestigen. Het moet echter gezegd dat de meeste studies methodologisch niet goed opgezet waren: kleine hoeveelheden deelnemers, geen controlegroepen, geen bevestigde recidiverende VVC. De recentste studie had een klein aantal deelnemers maar was op zijn minst gerandomiseerd, dubbelblind en placebo gecontroleerd en kon aantonen dat een combinatie van lactobacillen de effectiviteit van de behandeling met een eenmalige dosis fluconazole verbetert. Op dit moment mag gesteld worden dat de bewijzen voor het gebruik van probiotica als preventie of behandeling bij recidiverende VVC beperkt is en verder onderzoek vergt. vaak voor een orale toediening omwille van het gebruiksgemak, maar de kans op neveneffecten is groter. In geval van ernstige of herhaaldelijke infectie moet verder gezocht worden. Soms is een andere pathogene kiem verantwoordelijk, ook een onderliggende pathologie zoals diabetes kan aan de basis liggen. Referenties Valore et al., 2002, Antimicrobial components of vaginal fluid, Am J Obstet Gynecol 187(3), Hinoul et al., 2003, Vulvovaginale candidiasis: Hardnekkige misverstanden analyse van een Vlaamse enquête, Gunaikeia 4(8), Sobel J.,2007, Vulvovaginal candidosis, The Lancet 369, Lunel en Meis, 2004, Pathofysiologie en pathogenese van Candida- infecties. Effectieve afweer hangt af van veel factoren. Pharmaceutisch Weekblad 139 (1), 1-8 Das Neves et al., 2008, Local Treatment of Vulvovaginal Candidosis. General and Practical Considerations. Drugs 68(13), Falagas et al., 2006, Probiotics for prevention of recurrent vulvovaginal candidiasis: a review. J Antimicrob Chemother 58(2), Martinez et al., 2009, Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14. Lett Appl Microbiol 48(3), Apr. Nadine Jonkers