UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar RISICOFACTOREN VOOR ANTIBIOTICUMGEBRUIK BIJ WITVLEESKALVEREN. door.

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar RISICOFACTOREN VOOR ANTIBIOTICUMGEBRUIK BIJ WITVLEESKALVEREN door Jade BOKMA Promotor: Dr. Bart Pardon Medepromotor: Prof. dr. Piet Deprez Onderzoek uitgevoerd in het kader van de masterproef 2017 Jade Bokma

2

3 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

4 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar RISICOFACTOREN VOOR ANTIBIOTICUMGEBRUIK BIJ WITVLEESKALVEREN door Jade BOKMA Promotor: Dr. Bart Pardon Medepromotor: Prof. dr. Piet Deprez Onderzoek uitgevoerd in het kader van de masterproef 2017 Jade Bokma

5 VOORWOORD Voor u ligt mijn onderzoek in het kader van de masterproef deel II voor de masteropleiding diergeneeskunde aan de Universiteit van Gent. Ik heb zeer veel geleerd tijdens het schrijven van dit onderzoek, maar belangrijker nog, ik heb er veel plezier in gehad. Ik zou hier dan ook graag van de mogelijkheid gebruik willen maken om een aantal mensen te bedanken. Allereerst natuurlijk mijn promotor Bart Pardon voor wederom zijn onuitputtende en aanstekelijke enthousiasme vanaf het moment dat ik kwam informeren voor een eventueel onderzoek. Dankzij u heb ik een kijkje mogen nemen in het onderzoek, zoals het verzamelen en verwerken van de data en de bijkomende (ingewikkelde) statistiek. Ook wil ik graag Prof. Dr. Deprez bedanken en de dierenarts voor zijn hulp bij het voorzien van alle nodige informatie en een zeer leuke en interessante dag. Als laatste wil ik mijn vriend Wim bedanken voor het zijn van mijn redder in nood bij alle Excel en Word-frustraties en zijn onvoorwaardelijke steun, ook als het allemaal even niet zo vanzelfsprekend is. Zonder jullie was dit onderzoek niet geweest wat het nu is. Bedankt allemaal. Jade Bokma Merelbeke, april 2017.

6 INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING... 1 ABSTRACT... 2 INLEIDING... 3 LITERATUURSTUDIE ANTIMICROBIËLE RESISTENTIE BIJ VOEDSELPRODUCERENDE DIEREN Antimicrobiële resistentie bij commensale flora Escherichia coli Enterococcen Antimicrobiële resistentie bij zoönotische pathogenen Salmonella en Campylobacter Methicilline Resistente Staphylococcus Aureus (MRSA) Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL s) Risicofactoren voor het ontstaan van antimicrobiële resistentie Factoren gelinkt aan antibioticumgebruik Management gerelateerde factoren: hygiëne en huisvesting Gastheer en kiem gerelateerde factoren Perceptie van veehouders en dierenartsen op de antimicrobiële resistentie problematiek Veehouders Dierenartsen ANTIBIOTICUMGEBRUIK IN DE LAGE LANDEN Belang antimicrobiële klassen Definities kwantitatief antibioticumgebruik Trend in het kwantitatief antibioticumgebruik in Nederland en België Wetgeving Wetgeving in Nederland en België omtrent antibioticumgebruik Benchmarken van veehouderijen en dierenartsen in Nederland Socio-economische invloeden op antibioticumgebruik Factoren met invloed op het voorschrijfgedrag van antimicrobiële middelen door dierenartsen Factoren met invloed op het gebruik van antimicrobiële middelen door veehouders Cruciale factoren voor het verminderen van antibioticumgebruik RISICOFACTOREN VOOR ANTIBIOTICUMGEBRUIK BIJ VOEDSELPRODUCERENDE DIEREN Indicaties voor antibioticumgebruik Aankoop en samenstelling van de kudde Hygiëne, bioveiligheid en management... 24

7 4.4 Huisvesting en omgeving Vaccineren Leeftijd en duur afmestperiode ONDERZOEK DOELSTELLINGEN MATERIAAL EN METHODEN Studiepopulatie en studieopzet Verschillende antibioticumklassen Berekening van dierdagdoseringen Statistische analyse RESULTATEN Kwantitatief en kwalitatief antibioticumgebruik Gebruik van verschillende antbioticumklassen Risicofactoren voor het antibioticumgebruik Risicofactoren voor het totale antibioticumgebruik Risicofactoren voor het gebruik van kritische antibiotica Risicofactoren voor het hoofdzakelijk oraal antibioticumgebruik Risicofactoren voor het hoofdzakelijk injecteerbaar antibioticumgebruik DISCUSSIE CONCLUSIE REFERENTIELIJST... 51

8 SAMENVATTING De witvleeskalversector staat bekend als één van de grootste antibioticumgebruikers van de voedselproducerende sectoren. Er is echter weinig informatie over beschikbaar in Vlaanderen. De doelen van dit onderzoek waren dan ook (1) het in kaart brengen van het kwantitatief en kwalitatief antibioticumgebruik en haar evoluties over de jaren bij witvleeskalveren en (2) het identificeren van risicofactoren geassocieerd met het antibioticumgebruik om daarmee de sector te kunnen begeleiden tot een verdere reductie. Een retrospectieve cohort studie werd uitgevoerd op de data van een witvleeskalverenpraktijk die 295 productierondes op 78 verschillende witvleeskalverbedrijven over de periode besloeg. De gemiddelde dierdagdosering per jaar volgens standaard gewicht over was 32,3±SD=11,04 (min.-max.= 9,2-60,5) waarvan 23,8% per injectie en 76,2% peroraal werd toegediend. Holstein Friesian kalveren (HF) hebben gemiddeld een significant lagere dierdagdosering per jaar (26,4±10,6) dan kalveren van het Belgisch Witblauw ras (BWB)(37,2±10,6). In de periode was er geen significant verschil in het totale antibioticumgebruik, al werd er een significante stijging tussen 2015 en 2016 waargenomen. Er werd in de periode van wel een significante daling geconstateerd voor het gebruik van kritische antibiotica (fluoroquinolonen (FQ), cefalosporinen van de derde en vierde (CS) generatie en colistine (C)). Daarnaast zag men een daling voor oxytetracycline (OTC), trimethoprim sulfonamiden (TMS), lincosamiden (LS) en penicilline (P). Er werd een stijging waargenomen voor langwerkende macroliden (MLA), doxycycline (DC), klassieke macroliden (KM) en aminosiden (AS). Er werd geen verschil waargenomen in gebruik van amoxicilline (AC) en florfenicol (FF). Significante risicofactoren voor het totaal antibioticumgebruik waren: jaar, ras, integratie en maand. HF en kruisingen gebruiken significant minder dan BWB. Integraties verschillen onderling in antibioticumgebruik en rondes opgezet in de maand mei hebben een significant lager antibioticumgebruik dan deze in september tot en met december. Voor de verschillende antimicrobiële klassen zijn jaar (FQ, OTC, C, TMS, LS, MLA, DC, KM en AS), ras (OTC, C en KM), integratie (FQ, C, TMS, LS, MLA, DC, KM, AS en AC) en maand (DC) risicofactoren. Deze data duiden aan dat deze praktijk ten opzichte van de gepubliceerde gegevens voor de Vlaamse vleeskalversector over de periode een reductie van 46% gerealiseerd heeft. Daarnaast is er een kwalitatieve verschuiving naar een verminderd gebruik van kritische antibiotica, maar meer doxycycline, macroliden en aminosiden. Men kan concluderen dat deze dierenartspraktijk op eigen initiatief al een sterke daling heeft doorgevoerd, zonder enige wetgevende verplichting. De verschuiving weg van cefalosporinen en fluoroquinolonen naar minder kritische klassen is bemoedigend, al dient opgemerkt te worden dat deze deels door de eveneens kritisch belangrijk langwerkende macroliden werden vervangen. Deze studie levert interessante informatie voor het opstellen van nationale streefdata voor deze sector en identificeert de integratie als een duidelijk doel voor sensibiliseringscampagnes. Sleutelwoorden: antibioticumgebruik, kritische antibiotica, risicofactoren, Vlaanderen, witvleeskalveren 1

9 ABSTRACT The white veal industry is known to be one of the highest users of antibiotics among livestock production systems. However, little information is available about this subject in Flanders. Therefore, the objectives of this study were (1) to create an overview of the quantitative and qualitative use of antibiotics and show the trends over in white veal calves and (2) to identify risk factors associated with antibiotic use to help this industry to further reduction. A retrospective cohort study was performed to analyse data from one veterinary practice containing 295 production cycles from 78 different farms over the years The average animal defined daily dose per year based on standard weight (ADD_SW) over was 32,3±SD=11,04 (min.-max.=9,2-60,5) of which 23,8% were administered parenterally and 76,2% orally. Holstein Friesian calves (HF) were significantly lower in ADD_SW (26,4±10,6) than Belgian Blue calves (BB)(37,2±10,6). The total use of antibiotics over did not significantly alter, although there was a significant increase between 2015 and Notable is the significant reduction in the use of critically important antibiotics (fluoroquinolones (FQ), third and fourth generation cephalosporins (CS) and colistin (C)) over Besides this reduction the study showed a reduction for oxytetracyclines (OTC), trimethoprim sulfonamides (TMS), lincosamides (LS) and penicillin (P). There was an increase of long-acting macrolides (MLA), doxycycline (DC), classic macrolides (CM) and aminosides (AS). There was no difference in use of amoxicillin (AC) and florfenicol (FF). Significant risk factors for total antibiotic use were: year, breed, integration and month. HF and crossbreeds use significantly less antibiotics than BB. Integrations differ in antibiotic use and production cycles started in May are significantly lower in antibiotic use than these started in September, October, November or December. For the different classes of antibiotics year (FQ, OTC, C, TMS, LS, MLA, DC, CM and AS), breed (OTC, C and CM), integration (FQ, C, TMS, LS, MLA, DC, CM, AS and AC) and month (DC) were risk factors. These data show that this veterinary practice managed to achieve a 46% reduction in comparison with results over the period of Besides, there has also been a shift to a lower use in critically important antibiotics, but also an increased use of doxycyclin, macrolides and aminosides. Altogether, this veterinary practice already achieved a reduction on its own initiative, without any obligatory legislation. The shift away from the cephalosporins and fluoroquinolones to less critically important antibiotics is encouraging, although it has to be mentioned that these are partly replaced with the also critically important long-acting macrolides. This study provides interesting information regarding national objectives for the white veal industry and identifies the integration as a concrete aim for sensibilisation campaigns. Keywords: antibiotic use, critically important antibiotics, risk factors, Flanders, veal calves 2

10 INLEIDING Antimicrobiële resistentie (AMR) is wereldwijd een zeer groot probleem en treft zowel mens als dier doordat resistente genen of bacteriën tussen beide overgedragen kunnen worden (Box et al., 2005; Bosman et al., 2014). Als de huidige trend zich voortzet kan AMR tegen 2050 leiden tot sterfte van miljoenen mensen per jaar doordat behandelingen tegen bacteriële infecties niet meer of in mindere mate werken (O Neill, 2016). Er kan AMR voorkomen bij alle soorten bacteriën, zoals bij bacteriën van de commensale flora, obligaat pathogene bacteriën en zoönotische bacteriën (Holmberg et al., 1984; Graveland et al., 2010; Kluytmans et al., 2013; MARAN 2016). De grootste risicofactor voor de ontwikkeling van AMR is antibioticumgebruik (Barbosa en Levy, 2000; Bosman et al., 2013; Holmes et al., 2016) doordat dit selectiedruk veroorzaakt (Barbosa en Levy, 2000). Het is dan ook één van de topprioriteiten van het Europese gezondheidsbeleid om het antibioticumgebruik te reduceren (WHO, 2011). Enkel op deze manier kan verdere ontwikkeling en verspreiding vertraagd worden (Holmes et al., 2016). In deze masterproef zal men met antibioticumgebruik het gebruik van antibiotica en chemotherapeutica bedoelen. De WHO (2011) heeft op basis van verschillende criteria een ranking van antimicrobiële middelen opgemaakt naar prioriteit toe. De belangrijkste zijn de kritische antibiotica (in hoofdzaak de fluoroquinolonen, cefalosporinen van de derde en vierde generatie, macroliden en colistine (polymyxine E)), aangezien zij als laatste redmiddelen in de humane geneeskunde gezien worden. Recent is er ook wijdverspreide colistine resistentie bij Escherichia coli ontdekt bij varkens (Brauer et al., 2016; Liu et al., 2016), die ook bij de mens (McGann et al., 2016) en pluimvee (MARAN, 2016) teruggevonden werd. Het is een vorm van AMR die tot voor kort niet geacht werd via horizontale (plasmide) transmissie overgedragen te kunnen worden (Liu et al., 2016). België is een van de grootste antibioticumgebruikers in Europa (EMA, 2014). Maatregelen tot reductie worden hoofdzakelijk geregeld door de sectoren zelf en met behulp van het AMCRA (Antimicrobial Consumption and Resistance in Animals). In Nederland werden daarentegen in 2009 reeds maatregelen genomen om een reductie van 50% te behalen tegen 2013 (SDa, 2009). Deze doelstelling hebben zij gehaald, terwijl er in België slechts kleine fluctuaties in de nationale consumptiedata gezien worden. AMCRA wil tegen 2020 een reductie van 50% van het totale gebruik en een reductie van 75% van kritische antibiotica ten opzichte van Helaas werd er tussen 2014 en 2015 zelfs een stijging gezien in het fluoroquinolonengebruik (9,4%)(BelVetSac, 2016). In België werd vervolgens in 2016 een nieuwe wetgeving geïmplementeerd (KB van 21 juli 2016) die het onnodig gebruik van kritische antibiotica aan banden zal moeten leggen. In Nederland werd in 2015 een stijging waargenomen in het totaal aantal dierdagdoseringen per jaar in de kalversector (4,3%) en bij kalkoenen (16,9%). De witvleeskalversector en kalkoensector staan bekend om hun hoge antibioticumgebruik, in Nederland respectievelijk 25,1 en 25,9 dierdagdoseringen per jaar (SDa, 2016). Er werd in Nederland over de periode een totale reductie behaald van 43,9% in de witvleeskalversector. In België is er een historische studie beschikbaar die aantoonde dat er gemiddeld 60,0 dierdagdoseringen per jaar werden toegediend over in de witvleeskalversector (Pardon et al., 2012a). Het hoge antibioticumgebruik in de witvleeskalversector en veelvuldige resistentie in tegenstelling tot andere sectoren (Dorado-García et al., 2016) wijst op het belang van de reductie. Om een daling te 3

11 realiseren is het belangrijk te weten welke factoren het antibioticumgebruik beïnvloeden. Dit kunnen tastbare factoren zijn, maar ook socio-economische factoren zijn van invloed (Fels-Klerx et al., 2011). Om gedrag te veranderen is het noodzakelijk verandering aan te brengen in de wil van een persoon of gemeenschap. Deze verandering kan bewerkstelligd worden door het verhogen van de kennis en veranderen van de houding tegenover een bepaald onderwerp (Trepka et al., 2001). Om het antibioticumgebruik te verminderen is het van belang dierenartsen en veehouders te sensibiliseren voor de problematiek rondom antibioticumgebruik en duidelijke handvaten te bieden om preventief te werk te gaan. Daarom zal in dit onderzoek eerst gekeken worden in een literatuurstudie naar wat er al bekend is over risicofactoren voor antimicrobiële resistentie en antibioticumgebruik bij voedselproducerende dieren om vervolgens in een eigen onderzoek het kwantitatieve en kwalitatieve antibioticumgebruik en haar evoluties bij witvleeskalveren in België in kaart te brengen. Daarnaast zal getracht worden risicofactoren te identificeren voor het antibioticumgebruik in de witvleeskalversector. Dit allemaal met behulp van data afkomstig van één dierenartspraktijk. 4

12 LITERATUURSTUDIE 1.0 ANTIMICROBIËLE RESISTENTIE BIJ VOEDSELPRODUCERENDE DIEREN Antimicrobiële resistentie bij bacteriën is één van de topprioriteiten van het Europese gezondheidsbeleid. Antimicrobiële resistentie (AMR) zorgt ervoor dat antimicrobiële therapieën niet aanslaan met verlengde hospitalisatie, verhoogd antibioticum gebruik en een gestegen kans op sterfte tot gevolg (Watts & Sweeney, 2010; Economou & Gousia, 2015). De AMR problematiek treft zowel mens als dier en er is een belangrijk raakvlak tussen beide, omdat resistente bacteriën of hun genen overgedragen kunnen worden (Box et al., 2005; Bosman et al., 2014). Indien de huidige trend in AMR-ontwikkeling zich voortzet wordt geschat dat er in 2050 jaarlijks tien miljoen mensen zullen sterven door het niet aanslaan van behandelingen. Dit staat in groot contrast met de mensen die momenteel per jaar sterven door AMR. Daarnaast denkt men dat de kosten kunnen oplopen tot 100 miljard dollar (O Neill, 2016), wat een economisch probleem kan worden. Ook op dierniveau zal dit kunnen leiden tot grote problemen (Catry et al., 2003). Aangezien AMR kan worden overgedragen via voedselproducerende dieren naar mensen (Chantziaras et al., 2013; Bosman et al., 2014) en vice versa (Box et al., 2005) is het van groot belang AMR op alle mogelijke vlakken te bestrijden. Dit wordt weerspiegeld in het principe One Health dat erkent dat de gezondheid van de mens onlosmakelijk verbonden is met de diergezondheid en de omgeving. De exacte rol van de verschillende pijlers, zijnde humane geneeskunde, diergeneeskunde en omgeving, in de ontwikkeling van AMR is nog niet volledig opgehelderd (Robinson et al., 2016), al is het wel duidelijk dat antibioticumgebruik dé grote verantwoordelijke is (Barbosa en Levy, 2000; O Brien, 2002; Bosman et al., 2013; Holmes et al., 2016). In dit hoofdstuk zal voornamelijk de AMR in de veehouderij worden uiteengezet. Aangezien één van de belangrijke risicofactoren voor de ontwikkeling van AMR het gebruik, misbruik en overgebruik van antimicrobiële middelen bij voedselproducerende dieren is (Holmes et al., 2016). Volgens Robinson et al. (2016) is een mogelijke oorzaak het gebruik van subtherapeutische dosissen bij voedselproducerende dieren gedurende langere perioden. Wanneer resistente bacteriën niet afgedood worden komen zij terecht in de pool van resistente genen in het milieu waar zij zich kunnen vermenigvuldigen. Vanuit deze pool kunnen resistente bacteriën worden overgedragen naar andere pathogenen of indirect via voeding of omgeving naar commensale bacteriën in het gastro-intestinale stelsel van zowel mens als dier (Robinson et al., 2016). Vermoedelijk speelt hierbij de indirecte overdracht vanuit het milieu de belangrijkste rol (Economou en Gousia, 2015). Men maakt in het onderzoek en monitoren van AMR onderscheid tussen verschillende klassen van bacteriën. Namelijk enerzijds deze die deel uit maken van de commensale flora, zoals Escherichia coli en Enterococcen en anderzijds deze die altijd pathogeen zijn, zoals Salmonella. Bacteriën van de commensale flora worden gezien als indicatorbacteriën, aangezien zij een goede weergave zijn van veranderingen in een bacteriepopulatie. E. coli vertegenwoordigen gram negatieve bacteriën, waar Enterococcen de gram positieve bacteriën vertegenwoordigen (Gezondheidsraad, 1998; Dorado- García et al., 2016). De commensale flora van mens en dier bevat zowel niet pathogene als potentieel pathogene bacteriën. Deze laatsten worden ook wel opportunisten genoemd en zullen enkel leiden tot ziekte bij een verminderde weerstand of wanneer zij op een andere plek in het lichaam terecht komen 5

13 dan waar zij oorspronkelijk vandaan komen (Wegwijzer in microbiologie, 2000). Daarnaast spreekt men nog over obligaat en facultatief pathogene bacteriën, zoals Salmonella en Pasteurella, en over zoönotische bacteriën, zoals bepaalde Salmonella serovars (Holmberg et al., 1984), Methicilline Resistente Staphylococcus Aureus (MRSA)(Graveland et al., 2010) en Extended Spectrum Beta- Lactamase producerende bacteriën (ESBL)(Kluytmans et al., 2013). 1.1 Antimicrobiële resistentie bij commensale flora Escherichia coli Via E. coli kan AMR worden overgedragen naar andere bacteriële populaties, dit kan gebeuren via E. coli s afkomstig uit het gastro-intestinale stelsel van dieren of wanneer de bacteriën aanwezig zijn op dierlijke producten (O Brien, 2002; Kaesbohrer et al., 2012). Tegenwoordig ziet men in Nederland en België vooral een dalende of stabiliserende trend in de AMR van E. coli (Hanon et al., 2015; MARAN, 2016). Dit wijst erop dat het reduceren van het antibioticumgebruik in de voedselproducerende sector zijn vruchten afwerpt (MARAN, 2016). Wanneer men kijkt op diersoortniveau, blijkt uit onderzoek van Dorado-García et al. (2016) dat de gevoeligheid voor alle antimicrobiële middelen in Nederland het hoogste is bij E. coli afkomstig van melkvee, terwijl ze bij witvleeskalveren en varkens laag is. Dit komt overeen met eerder onderzoek door Kaesbohrer et al. (2012) waar de AMR hoog was bij vleespluimvee (85-93%), witvleeskalveren (72,9%) en laag bij melkvee (16%). Uitzonderingen op de dalende trend in België zijn AMR bij witvleeskalveren tegen ampicilline, sulfamethoxazole en tetracycline, bij pluimvee tegen ampicilline, nalidixinezuur en ciprofloxacine en bij varkens tegen sulfamethoxazole. Opmerkelijk is wel dat bij rosé vleeskalveren de AMR van E. coli veel lager ligt dan bij witvleeskalveren (MARAN, 2016). De meeste multiresistente bacteriën (resistent voor meer dan drie antibiotica) worden achtereenvolgens gezien in vleeskippen, varkens en witvleeskalveren. Al wordt ook hier een daling waargenomen (Hanon et al., 2015; Dorado-García et al., 2016). Zeer recent (2015) werd een nieuwe zorgwekkende AMR ontdekt, namelijk de resistentie van E. coli tegen het antibioticum colistine (polymyxine E). Eerder werd gedacht dat er geen horizontale overdracht van resistente genen mogelijk was, maar recent werd in China bij E. coli afkomstig van varkens het MCR-1 gen ontdekt dat via een plasmide kan worden overgedragen naar andere bacteriën (Liu et al., 2016). Al snel bleek het gen sterk verspreid te zijn, want ook in Europa (Brauer et al., 2016; MARAN, 2016) en de USA (McGann et al., 2016) werd het gen al aangetroffen. Dit gen werd in Nederland ook aangetroffen in verschillende Salmonella serovars en in E. coli afkomstig van pluimvee (MARAN, 2016) Enterococcen Enterococcen werden eerder gezien als commensale bacteriën, maar nu worden ze vooral gezien als opportunisten die nosocomiale infecties veroorzaken. Deze omslag is voornamelijk ontstaan door de ontwikkeling van verschillende resistentiemechanismen tegen vancomycine. Daarom worden het ook wel overkoepelend vancomycine resistente enterococci genoemd (VRE). Vancomycine is een van de kritische antibiotica in de humane geneeskunde voor de behandeling van multiresistente Enterococci 6

14 en MRSA (WHO, 2011). De belangrijkste Enterococcus spp. in zowel de humane als de diergeneeskunde is Enterococcus faecium die via voedsel kan worden overgedragen (Nilsson, 2012). In de diergeneeskunde werd gedurende lange tijd veel avoparcine gebruikt met als gevolg kruisresistentie tegen vancomycine (Bager et al., 1997, in: Nilsson, 2012). Tegenwoordig is het gebruik van avoparcine verboden en is het voorkomen van VRE bij landbouwhuisdieren sterk gedaald, al zijn ze nog altijd aanwezig (Garcia-Migura et al., 2007; Ghidan et al., 2008). 1.2 Antimicrobiële resistentie bij zoönotische pathogenen Een zoönose is een infectie die kan worden overgedragen tussen vertebrate dieren en de mens en vice versa (PAHO, 2001). Echter niet enkel de bacterie hoeft pathogeen te zijn, ook de genen van bijvoorbeeld commensalen als E. coli kunnen een potentiële zoönose zijn wanneer zij worden overgedragen naar pathogene bacteriën (EFSA, 2008). Dit kan zowel direct als indirect gebeuren (Nilsson, 2012). Voorbeelden van zoönotische pathogenen met AMR zijn: Salmonella serovars (Holmberg et al., 1984) zoals Salmonella typhimurium (Mølbak et al., 1999; Witte, 2000), Campylobactor spp. (Adegbola et al., 1990, in: Coker et al., 2002) en E. coli O157 (Cobbaut et al., 2009; Bardiau et al., 2010). Naast Salmonella en Campylobacter is MRSA, de ziekenhuisbacterie, een welbekende en gevreesde zoönose. Meer recent zijn ook Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) producerende bacteriën onderwerp van gesprek geworden. Hier zal hieronder kort op ingegaan worden Salmonella en Campylobacter Salmonella kent vele serovars, maar in Nederland wordt bij varkens vooral S. Typhimurium aangetroffen, terwijl bij runderen vooral S. typhimurium varianten en S. Dublin worden aangetroffen. Bij pluimvee is dit S. enteritidis. De meeste resistentie bij deze serovars wordt gezien in S. Typhimurium (MARAN, 2016). Ondanks dat Salmonella wijdverspreid voorkomt, ondervonden Dargatz et al. in 2016 dat bij feedlotkalveren in de VS maar weinig AMR was in Salmonella spp. Enkel AMR tegen tetracycline en sulfisoxazole werd frequent aangetroffen. Campylobacter is vooral van belang bij pluimvee. AMR bij Campylobacter jejuni bleef gelijk over 2014 en 2015, terwijl de AMR tegen quinolones en tetracycline bij Campylobacter coli stegen. Met name de resistentie tegen ciprofloxacine is een probleem, aangezien deze AMR blijft stijgen in de humane geneeskunde Methicilline Resistente Staphylococcus Aureus (MRSA) Men kan spreken over drie verschillende soorten MRSA, namelijk de humaan-geassocieerde community en hospital acquired MRSA enerzijds en anderzijds de livestock-geassocieerde MRSA (LA-MRSA). Vooral veehouders en dierenartsen dragen deze laatste vorm van MRSA (Mutters et al., 2016), maar ook slachthuispersoneel is regelmatig drager (Mulders et al., 2010). Deze besmetting wordt onder andere geassocieerd met blootstelling aan varkens (Smith et al., 2009; Mutters et al., 7

15 2016), vleeskalveren (Graveland et al., 2011; Bos et al., 2012) en braadkippen (Mulders et al., 2010; Persoons et al., 2011; MARAN, 2016). De bacterie is vooral een risico voor verzwakte patiënten. De antimicrobiële middelen die nog werken zijn zeer kostbaar en hebben veel bijwerkingen. Indien bij een patiënt in het ziekenhuis MRSA wordt vastgesteld zullen er bijkomende maatregelen moeten worden genomen om de verspreiding ervan te beperken (UZA, 2016) Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL s) Een belangrijke vorm van resistentie bij de commensale flora van de darm van mens en dier is Extended Spectrum Beta-Lactamase. Dit is een enzym dat bepaalde antimicrobiële producten kan afbreken en dat vooral voorkomt bij Enterobacteriaceae (zoals E. coli en Salmonella). Indien deze bacteriën een infectie veroorzaken wordt deze zeer moeilijk te behandelen (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 2016). ESBL s zijn ongevoelig voor beta-lactamasen en alle generaties cefalosporinen. Kluytmans et al. (2013) vonden dezelfde ESBL-isolaten in zowel kippenvlees als bij mensen. Het is dus waarschijnlijk dat ESBL via de voedselketen kan worden overgedragen en daarom vormen rauwe producten afkomstig van dieren een groot risico (Geser et al., 2012). Een ander gekend enzym met soortgelijke werking is AmpC, dat zorgt voor resistentie tegen amoxicilline clavulaanzuur en cefalosporinen (Jacoby, 2009). Geser et al. (2012) vonden de volgende prevalenties bij de verschillende diersoorten in Zwitserland op basis van melk en vlees: pluimvee (63,4%), varkens (13,7%) en runderen (13,7%). Deze resultaten komen ongeveer overeen met de huidige prevalentie in Nederland waar respectievelijk 56,5%, 12,3% en 9,3% werd geconcludeerd (MARAN, 2016). Ook bij witvleeskalveren worden veel ESBLproducerende Enterobacteriaceae aangetroffen. Zo constateerden Haenni et al. (2014) een prevalentie van 29,4% in fecale monsters in een Frans slachthuis in 2012 en was dit in 2015 in Nederland 17,3% (MARAN, 2016). In Zwitserland vonden Geser et al. (2012) een prevalentie van 25% bij kalveren. Er dient wel vermeld te worden dat de onderzoekswijzen van elkaar verschilden waardoor vergelijken niet volledig mogelijk is. Zoals men hierboven kan waarnemen is de prevalentie zeer hoog bij braadkippen, maar in Nederland daalde de ESBL/AmpC-prevalentie in pluimveevlees al aanzienlijk. De oorzaak hiervan is waarschijnlijk de grote daling in het antibioticumgebruik en het verbod op het gebruik van ceftiofur op broederijen. Gonggrijp et al. (2016) onderzochten het voorkomen van ESBL en AmpC op verschillende melkveebedrijven in Nederland. Hieruit bleek dat het totale antibioticumgebruik geen invloed had op het aantal ESBL en AmpC, maar ze vonden wel dat het gebruik van derde en vierde generatie cefalosporinen leidt tot een hogere odds voor ESBL en AmpC positieve bedrijven. Andere risicofactoren voor het ontstaan van ESBL en AmpC op een melkveebedrijf bleken antimicrobiële behandeling van klinische mastitis en kalveren en het niet gebruiken van tepelafsluiters voor alle drooggezette koeien te zijn. Al met al zijn de zorgen rondom ESBL s niet zo ernstig. Zo blijkt dat in Nederland de aanwezigheid van ESBL s bij mensen lager is dan 10% en dat er geen concrete bewijzen zijn dat dit percentage aan het stijgen is (MARAN, 2016). 8

16 1.3 Risicofactoren voor het ontstaan van antimicrobiële resistentie Er zijn meerdere soorten risicofactoren voor de ontwikkeling van AMR. Hierbij denkt men aan factoren gelinkt aan antibioticumgebruik, managementfactoren en gastheer en kiem gerelateerde factoren. Zij zullen hieronder kort uiteengezet worden Factoren gelinkt aan antibioticumgebruik Zoals eerder vermeld is het antibioticumgebruik hoogstwaarschijnlijk de grootste risicofactor voor de ontwikkeling van AMR (Barbosa en Levy, 2000; Bosman et al., 2013; Holmes et al., 2016). Dit komt doordat door het toedienen van antimicrobiële middelen de gevoelige bacteriën sterven, maar de resistente bacteriën overleven. Dit geldt voor zowel de pathogene bacteriën als de commensale flora (Barbosa en Levy, 2000). Op deze wijze kan antibioticumgebruik zorgen voor de overdracht van resistente stammen naar andere organismen (O Brien, 2002) Mutant selection window Wanneer men spreekt over antibioticumgebruik komt daar meer bij kijken dan enkel het soort antibioticum. De gebruikte dosis, het behandelingsinterval, de duur van de behandeling en de formulatie spelen ook een grote rol in de ontwikkeling van AMR. Deze variabelen en allerlei andere, zoals maximale plasmaconcentratie (C max ), het tijdstip van de piekconcentratie, het distributievolume, de halfwaardetijd, de farmacokinetiek en het gebied onder de de grafiek, zijn onder andere verantwoordelijk voor het plasma- of weefselconcentratiepatroon na toediening (Catry et al., 2003). Een voorbeeld van zo n patroon wordt weergegeven in Figuur 1. De mutant prevention concentration (MPC) is de concentratie waarboven alle bacteriën zullen worden afgedood of geremd in groei (Drlica, 2003). Na een bepaalde periode zal de plasma- of weefselconcentratie hieronder zakken waardoor enkel nog de gevoelige bacteriën worden afgedood en de resistente bacteriën blijven leven. Wanneer de concentratie onder de MIC (minimum inhibitory concentration) zakt, zullen ook de gevoelige bacteriën overleven. Er is dan geen sprake meer van selectiedruk. Figuur 1. Schematische weergave van het mutant selection window (tussen pijlen) met behulp van maximale plasmaconcentratie (Cmax), mutant prevention concentration (MPC) en minimum inhibitory concentration (MIC)(Drlica, 2003). 9

17 Het selecteren van AMR gebeurt dus in het zogenoemde mutant selection window (MSW) dat gelegen is tussen de MPC en MIC (Catry et al., 2003). Het is dan ook aangeraden dit MSW zo klein mogelijk te houden ter preventie van AMR. Het verkleinen kan worden bevorderd door te starten met een hoge startconcentratie, regelmatige intervallen en het vervolledigen van de behandeling (Drlica, 2001 in: Catry et al., 2003). Een opmerking die hierbij gemaakt moet worden is dat er enkel onderzoek is gedaan naar het MSW in geval van ontwikkeling van AMR via mutatie. Terwijl de meeste klinische problemen met resistentie zouden ontstaan via andere wegen, zoals bijvoorbeeld horizontale transmissie van genen (Hawkey, 1998; in Catry et al., 2003) Groepstherapie vs individuele therapie en orale therapie vs parenterale therapie Er zijn verschillende toedieningswegen mogelijk in het geval van een groepsbehandeling, namelijk lokaal (intra-mammair), parenteraal (injectie) en oraal (voeder, drinkwater, kunstmelk). Dunlop et al. (1998) concludeerden al dat het antibioticumgebruik in de voeding een groter risico vormt voor AMR dan individuele behandeling, maar ook Varga et al. (2009) vonden een associatie tussen het antibioticumgebruik in het voeder en multiresistentie van E. coli stammen bij varkens. Daarnaast werd er bij witvleeskalveren geconcludeerd dat groepsbehandeling een risicofactor is voor het dragen van MRSA (Graveland et al., 2010; Bos et al., 2012). Voorgaande onderzoeken geven echter geen zekerheid dat groepsbehandeling daadwerkelijk meer resistentie geeft aangezien er geen onderscheid gemaakt werd in toedieningsweg. Verschillende toedieningswegen leiden tot verschillende concentraties in de weefsels en hebben daarmee verschillende invloeden op resistentie ontwikkeling (Wiuff et al., 2002). Zo heeft een orale behandeling eerst een inwerking op de intestinale flora en wordt het antibioticum vervolgens in meerdere of mindere mate opgenomen in het bloed. Voor parenteraal toegediende antimicrobiële middelen is het effect op de intestinale flora afhankelijk van de enterohepatische cyclus (Guggenbichler et al., 1985). Men moet zich er ook bewust van zijn dat elk antibioticum anders werkt. Zo onderzochten Checkley et al. (2010) het verschil tussen orale en parenterale toediening van oxytetracycline bij vleesstieren. Op korte termijn was de stijging van resistente E. coli veel hoger na orale toediening dan parenterale toediening. Echter uit het onderzoek van Wiuff et al. (2003) bleek dat de verschillende toedieningswegen van enrofloxacine bij varkens geen verschillende invloed hadden op resistentieontwikkeling van E. coli. Er is echter wel een bijkomend nadeel van oraal gebruik van vrijwel alle producten, namelijk dat niet de volledige concentratie wordt geabsorbeerd in het spijsverteringsstelsel. Het overschot komt in het milieu terecht via de feces en kan hier nog een werking hebben (Wooldridge, 2012). Er is verder onderzoek nodig om met zekerheid te zeggen welke behandelingen en toedieningswijzen leiden tot de minste of meeste AMR. Het FAVV (Advies FAVV, 2013) merkte wel op dat er bij groepstherapie altijd een selectiedruk wordt uitgeoefend op meerdere dieren, in tegenstelling tot een individuele therapie dus dat het effect waarschijnlijk groter is. Daarnaast zou de invloed op resistentieselectie volgens hen het hoogste zijn indien de groepsbehandeling uitgevoerd wordt via ingemengde gemedicineerde voeders op een mengvoederbedrijf, vervolgens ingemengde gemedicineerde voeders op het veebedrijf, orale behandeling via drinkwater of kunstmelk, parenterale behandeling en het laagste effect zou bij lokale behandeling zijn. 10

18 1.3.2 Management gerelateerde factoren: hygiëne en huisvesting Naast risicofactoren gerelateerd aan het antibioticumgebruik zijn er ook managementfactoren die bijdragen aan de ontwikkeling van AMR. Zo is een van de gevonden risicofactoren bij varkens voor AMR tegen tetracyclines een slechte hygiëne in de stal (Dewulf et al., 2007) en bij pluimvee tegen ceftiofur, een slechte hygiëne van het behandelingsreservoir (Persoons et al., 2011). Andere managementfactoren die invloed hebben op de AMR bij pluimvee tegen ceftiofur zijn: geen verzuring van het drinkwater, meer dan drie rantsoenveranderingen per cyclus, ras, soort strooisel en behandeling met amoxicilline (Persoons et al., 2011). Een andere factor die werd gevonden was het meerdere dagen dragen van dezelfde kledij door de veehouder ten opzichte van elke dag schone kledij dragen. Een beschermende factor zou een bedrijfsgrootte van kalveren zijn (Bosman et al., 2013). Hier dient echter wel rekening gehouden te worden met de bezettingsdichtheid, daar Mathew et al. (2003) concludeerden dat overbezetting een risicofactor is voor de ontwikkeling van AMR. Als laatste zijn stress en handelingen die stress veroorzaken een risico voor de ontwikkeling van AMR. Men moet hierbij denken aan spenen en transport (Mathew et al., 2007), lage temperaturen (Mathew et al., 2003) en hitte (Moro et al., 2000) Gastheer en kiem gerelateerde factoren Over het algemeen beschikken jonge dieren over meer AMR-bacteriën (MRSA, E. coli) dan oudere dieren (Wierup, 1975; Mathew et al., 1999; Smith et al., 2009). Echter, Bos et al. (2012) vonden dat witvleeskalveren jonger dan zes weken minder kans hadden op het dragen van MRSA dan kalveren ouder dan twaalf weken. Vermoedelijk doordat de kalveren nadien in groep worden gehuisvest en er zo een groter risico ontstaat voor de overdracht van MRSA. Als laatste zou ook een verlaagde immuniteit een risicofactor zijn voor AMR (Lepelletier et al., 1999). Naast de gastheer gerelateerde factoren, zijn er ook kiem gerelateerde factoren. Sommige bacteriën kunnen gemakkelijker AMR ontwikkelen dan andere bacteriën. Zo hebben Staphylococcen spp., Enterobacteriaceae en Pasteurellacea vaak resistente genen, terwijl Streptococcen en Clostridium spp. er veel minder hebben (Martel en Vandaele, 1999; van den Bogaard en Stobberingh, 1999). Zoals hierboven beschreven zijn er vele factoren betrokken bij het ontstaan van AMR. Met al deze factoren (behandelingsduur, dosis, toediening en hygiëne) dienen zowel dierenarts als veehouder rekening te houden wanneer zij gebruik maken van antimicrobiële middelen om op deze wijze AMR te verminderen. Enkel op deze manier kan de verdere ontwikkeling en verspreiding ervan vertraagd worden (Holmes et al., 2016). 1.4 Perceptie van veehouders en dierenartsen op de antimicrobiële resistentie problematiek Wanneer men gedrag zou willen veranderen is het belangrijk kennis te hebben van de beweegredenen en opinie van dierenartsen en veehouders. Enkel door een helder beeld te hebben 11

19 van hun beweegredenen is het mogelijk eventueel gebruik en misbruik van antimicrobiële middelen te veranderen. Om deze reden worden in onderstaande paragraaf een aantal onderzoeken met betrekking tot meningen en kennis uiteengezet Veehouders In 2007 wist 30% van de ondervraagde varkenshouders in Engeland niet dat antibioticumgebruik een risico vormt voor AMR in de humane geneeskunde (Stevens et al., 2007). In Nieuw-Zeeland denkt nog altijd maar 26% van de ondervraagde melkveehouders dat dit een risico is (McDougall et al., 2016). In Engeland en Wales denken de meeste melkveehouders (68%) wel dat AMR een groot probleem is in de humane geneeskunde, maar enkel 6% van hen denkt dat de oorzaak bij de melkveehouderij ligt (Jones et al., 2015). Wanneer men vroeg wie verantwoordelijk is voor de controle van AMR, vond ongeveer de helft van de ondervraagde melkveehouders in Nieuw-Zeeland dat dit de verantwoordelijkheid is van de dierenarts (McDougall et al., 2016). McDougall et al. (2016) onderzochten de kennis en zorgen van veehouders in Nieuw-Zeeland met betrekking tot AMR. Uit dit onderzoek bleek dat zij zich over het algemeen weinig zorgen maken, maar dat ze erkennen dat het een reëel probleem is. Er zijn ook verschillen tussen landen. Zo vergeleken Visschers et al. (2015) de zorgen rondom AMR onder varkenshouders in België, Frankrijk, Duitsland, Zwitserland en Zweden. Het bleek dat Franse en Belgische veehouders zich meer zorgen maken dan deze in de andere drie landen Dierenartsen Het aantal praktijkjaren, leeftijd en geslacht van de dierenarts zijn van invloed op hun mening rondom AMR. Hoe langer dierenartsen actief zijn in de praktijk hoe minder zorgen zij zich maken over hun bijdrage aan AMR (Cattaneo et al., 2009; Speksnijder et al., 2015). Jongere dierenartsen zijn minder geneigd te zeggen dat AMR een klein risico is voor boerderijpersoneel (Cattaeneo et al., 2009; McDougall et al., 2016) en de meeste mannen in het onderzoek van McDougall et al. (2016) vonden dat AMR geen groot risico is op boerderijen en hun personeel. Dierenartsen in het onderzoek van Cattaneo et al. (2009) waren het er wel over eens dat AMR meer negatieve invloed heeft op dierenwelzijn dan op de volksgezondheid. 12

20 2.0 ANTIBIOTICUMGEBRUIK IN DE LAGE LANDEN In dit hoofdstuk zal in worden gegaan op het antibioticumgebruik in de lage landen. Meer specifiek het belang van verschillende antimicrobiële klassen, definities, kwantitatief antibioticumgebruik, wetgeving en socio-economische factoren die van invloed zijn op het antibioticumgebruik. 2.1 Belang antimicrobiële klassen De nadruk in de veterinaire sector ligt met name op het elimineren of reduceren van de kritische antimicrobiële producten. Deze producten voldoen aan beide criteria opgesteld door het WHO (World Health Organization), die stellen dat (1) de actieve stof de enige of een van de weinige beschikbare stoffen is voor de behandeling van een ernstige ziekte bij de mens en (2) er resistentie tegen ontwikkeld kan worden vanuit een niet-humane bron of dat deze bij de mens wordt ingezet bij infecties van niet-humane oorsprong. De kritische antimicrobiële producten zijn derde en vierde generatie cefalosporinen, fluoroquinolonen, macroliden en colistine (WHO, 2011; SDa, 2016). In België maakt men in de diergeneeskunde gebruik van de richtlijnen van het AMCRA (Antimicrobial Consumption and Resistance in Animals), zij hebben de antimicrobiële producten ingedeeld in een groep van gele, oranje en rode producten. De gele producten zijn de eerste keuze producten met het minste belang in de humane geneeskunde (penicilline, trimethoprim sulfonamiden, eerste generatie cefalosporinen en fenicolen). De oranje producten zijn deze van groot belang in de humane geneeskunde (macroliden, polymixines, aminoglycosiden, tetracyclines en aminopenicillines) en als laatste de rode producten, dit zijn de antimicrobiële producten van kritiek belang in de humane geneeskunde, zoals fluoroquinolonen en derde en vierde generatie cefalosporinen (BelVetSac, 2016). In Nederland werkt men met soortgelijke formularia uitgewerkt door Werkgroep Veterinair Antibiotica Beleid (WVAB). In Nederland is in de meeste sectoren het gebruik van polymyxines gestegen, enkel in de rundveesector is het gedaald. Gezien de problematiek rond de recent ontdekte colistine-resistentie is dit een punt van aandacht. Daarnaast is het gebruik van fluoroquinolonen toegenomen in de kalveren pluimveesector, in tegenstelling tot andere sectoren waar over een reductie behaald werd van 98,8% voor fluoroquinolonen en cefalosporinen van de derde en vierde generatie (SDa, 2016; MARAN, 2016). In België was er in 2015 een stijging (9,4%) zichtbaar in het gebruik van rode producten (BelVetSac, 2016). 2.2 Definities kwantitatief antibioticumgebruik In verschillende studies wordt antibioticumgebruik op verschillende wijzen gekwantificeerd. Men kan het gebruik op verschillende manieren berekenen. Zo kan de behandelingsincidentie berekend worden op basis van de animal defined daily dose (ADD), prescribed daily dose (PDD) of de used daily dose (UDD) (Pardon et al., 2012a). Recent wordt er vooral gebruik gemaakt van de ADD (Fertner et al., 2016, Lava et al., 2016a; MARAN, 2016; SDa, 2016). Dit is de gemiddelde verschaffingsdosis van een medicijn voor de hoofdindicatie in de aangewezen diersoort (Jensen et al., 2004), zoals weergegeven in de farmacopee. Jensen et al. (2004) zien de ADD als voorganger van de 13

21 DDD (defined daily dose) die wordt gebruikt in de humane geneeskunde. Deze is onafhankelijk van verschillende potenties van de actieve bestandsdelen en formulaties van het geneesmiddel waardoor men verschillende geneesmiddelen met elkaar kan vergelijken. De ADD is minder specifiek dan de PDD en UDD, maar op deze wijze kan er internationaal beter vergeleken worden tussen de verschillende onderzoeken. De PDD geeft het voorschrijfgedrag van de dierenarts weer en wordt berekend door het delen van de officiële dosis genoemd in de bijsluiter door het gemiddelde gewicht van het dier bij het begin van de behandeling. De UDD wordt berekend op basis van de hoeveelheid geneesmiddelen die binnen een bepaalde periode wordt gegeven gedeeld door het aantal dieren dat risico loopt ( at risk ) en hun gemiddelde lichaamsgewicht op het begin van de behandeling. Deze geeft dus weer hoeveel daadwerkelijk is toegediend (Pardon et al., 2012a). Wanneer men bekend is met ADD, UDD of PDD kan men de standaard dagdosering uitrekenen. Dit is het aantal dieren per 1000 dieren at risk dat dagelijks een standaarddosis heeft gekregen in de observatieperiode. De volgende formule kan hiervoor worden gebruikt: Standaard dagdosering = totale hoeveelheid antibiotica verstrekt (mg) ADD, PDD, of UDD ( mg 1000 kg ) aantal dagen at risk LG dieren (kg) In deze formule staat LG voor lichaamsgewicht. Indien men de standaard dagdosering deelt door 2,74, bepaalt men de dagdosering per dier per jaar (Pardon, 2016), in dit onderzoek beschreven als de dierdagdosering per jaar. Dit is van belang om de vergelijking te kunnen maken met de uitkomsten van het Nederlandse onderzoek naar antibioticumgebruik (SDa, 2016). Voor het lichaamsgewicht wordt ofwel een standaard lichaamsgewicht gebruikt (160kg op bedrijfsniveau, 172kg op landelijk niveau) (SDa, 2016) of het werkelijk gewicht op basis van gewichtscurven in de desbetreffende sector. 2.3 Trend in het kwantitatief antibioticumgebruik in Nederland en België Sinds 2006 is het gebruik van antimicrobiële middelen als groeipromotor verboden in Europa. Dit leidde tot een grote vermindering van het antibioticumgebruik en de AMR door de jaren heen. Momenteel is België een van de landen met het hoogste antibioticumgebruik in Europa, terwijl Nederland een van de laagste antibioticumgebruikers is (EMA, 2014). Hun verkoop van antimicrobiële middelen daalde tussen 2009 en 2015 met 58,4%. In 2009 startte men in Nederland met het monitoren van het antibioticumgebruik per diersoort, waar er in België enkel landelijke gegevens beschikbaar zijn voor het totaal antibioticumgebruik over alle sectoren. Over 2015 werd er in zowel Nederland als België een daling gezien van het antibioticumgebruik in de veehouderij (BelVetSac, 2016; SDa, 2016). In Nederland was er een uitzondering op de daling. Dit wordt onder andere weergegeven in Figuur 2. Er werd namelijk een stijging gezien in het aantal dierdagdoseringen in de kalversector en bij kalkoenen. De oorzaak van stijging ligt vooral bij de witvleeskalverbedrijven en rosévlees startbedrijven. Minder problematisch zijn de rosévlees afmest en rosévlees combinatie (SDa, 2016). Pardon et al. (2012) concludeerden dat in België de gemiddelde behandelingsincidentie bij witvleeskalveren 164,3 ADD per 1000 dieren at risk was op basis van standaard gewicht. Hetgeen overeenkomt met 60,0 dierdagdoseringen per jaar (Pardon, 2016). Dit zijn echter verouderde cijfers en 14

22 verder onderzoek zal moeten uitwijzen of er verbetering is opgetreden in België. Een meer recent onderzoek in Zwitserland concludeerde een gemiddelde behandelingsincidentie van 21 dagen per kalf per jaar (Lava et al., 2016a), in Nederland is deze 22,1 dierdagdoseringen per jaar (SDa, 2016). Uit bovenstaande gegevens kan men concluderen dat veel van de antimicrobiële middelen worden gebruikt in de kalversector. Dorado-Gardía et al. (2016) concludeerden ook dat de grootste relatie tussen antibioticumgebruik en AMR in Nederland bij witvleeskalveren (en varkens) gevonden kan worden. De belangrijkste indicatie voor het gebruik zijn respiratoire ziekten (Mathew et al., 2007; Pardon et al., 2012a; Lava et al., 2016a). Figuur 2. De ADDD voor witvleeskalveren (blauw), braadkippen (oranje), varkens (licht groen) en melkvee (donker groen), zoals berekend door de LEI WUR-MARAN ( als DD/AY) en door de SDa ( als DDDAnat)(MARAN, 2016). 2.4 Wetgeving Wetgeving in Nederland en België omtrent antibioticumgebruik Postma et al. (2016) vergeleken het antibioticumgebruik en de aanpak om deze te reduceren tussen Nederland en Vlaanderen. Uit dit onderzoek bleek dat men vooral mogelijkheden ziet met betrekking tot het verbeteren van huisvesting, bioveiligheid en controle van specifieke infectieuze ziekten. Uit dit onderzoek bleek echter ook dat de reductie in Vlaanderen en Nederland beide een andere aanpak vergt, gezien culturele, politieke en maatschappelijke verschillen. Een voorbeeld hiervan is dat Vlamingen sneller antimicrobiële middelen voorschrijven dan Nederlanders (Postma et al., 2016). Recent is er een nieuwe wetgeving geïmplementeerd in België met betrekking tot het antibioticumgebruik. Het gaat hier om het Koninklijk Besluit (KB) van 21 juli 2016 betreffende de voorwaarden voor het gebruik van geneesmiddelen door de dierenartsen en door de verantwoordelijken van de dieren, dat het KB van 23 mei 2000 vervangt en in werking is getreden op 8 augustus Er zijn verscheidene vernieuwingen aangebracht in deze wetgeving, maar de belangrijkste in het kader van antibioticumgebruik, is de verplichting van het nemen van monsters en het uitvoeren van een antibiogram dat aangeeft dat er eerst andere niet-kritische antibiotica gebruikt kunnen worden voordat er gebruik mag worden gemaakt van kritische antibiotica. Het preventief 15

23 gebruik van kritische antibiotica is absoluut verboden (FAVV, 2016). Ook de wetgeving in Nederland stipuleert dat voor het gebruik van bepaalde antimicrobiële producten eerst een gevoeligheidsbepaling moet worden uitgevoerd. Wanneer hieruit blijkt dat de bacterie gevoelig is voor een eerste keuze antibioticum is het niet toegestaan één van de kritische antibiotica toe te passen. Een dierenarts mag hiervan afwijken wanneer een gevoeligheidsbepaling onmogelijk is of indien onmiddelijke toepassing van het diergeneesmiddel noodzakelijk is (Besluit Diergeneeskundigen, 2016). Daarnaast is het in België vanaf het najaar van 2016 verplicht om alle verschafte en toegediende antimicrobiële producten bij vleeskalveren, varkens, legkippen en braadkuikens te registreren in SANITEL-MED, een centrale gegevensbank. Voor rundvee zal de registratie nog tijdelijk vrijblijvend zijn. Op deze manier zullen verscheidene benchmarks bekend worden waardoor dierenartsen en veehouders zichzelf kunnen vergelijken met anderen (FAVV, 2016), zoals in het benchmarksysteem dat al langer wordt toegepast in Nederland. Dit zal verder worden toegelicht in de volgende paragraaf Benchmarken van veehouderijen en dierenartsen in Nederland Door middel van benchmarken kunnen dierenartsen en veehouders zichzelf anoniem vergelijken met andere dierenartsen of veehouders in de omgeving. Op deze wijze wordt hen een spiegel voorgehouden en kan dit bijdragen aan een bewuster antibioticumgebruik Benchmarken van veehouderijen De verschillende bedrijven worden naargelang het antibioticumgebruik op basis van de dierdagdoseringen per jaar (standaardgewicht 160kg) ingedeeld in de volgende categoriën: streefgebied, signaleringsgebied en actiegebied. Indien een bedrijf drie jaar lang in het actiegebied zit of met één van haar diercategoriën drie jaar in het actiegebied zit spreekt men van structureel verhoogd antibioticumgebruik. De bedrijven die in het streef- of signaleringsgebied zitten krijgen meer aandacht zodat ze tot een verdere reductie kunnen komen. Dit is nodig vanwege het verhoogde risico op AMR, dat kan worden opgevolgd door de verspreiding van AMR. In de kalversector wordt vooral een stijging gezien in de witvleeskalversector en de rosévlees startbedrijven. Het is zorgwekkend dat het aantal bedrijven (46%) in het signaleringsgebied (23-38 dierdagdoseringen per jaar) voor de verschillende kalversectoren niet daalt. Daarnaast is het aantal kalkoenbedrijven (30%) in het actiegebied (>31 dierdagdoseringen per jaar) zorgwekkend hoog (SDa, 2016) Benchmarken van dierenartsen Zoals er benchmarks zijn voor de bedrijven, zijn er ook benchmarks voor de dierenartsen. Zij kunnen via de veterinaire benchmarkindicator (VBI) een idee krijgen over hun eigen antibioticumgebruik ten opzichte van hun collega s. Over 2015 hebben de meeste dierenartsen een voorschrijfpatroon in het streefgebied en is er een reductie van het aantal dierenartsen met een VBI groter dan 0,3 (actiegebied). 1,7% van de dierenartsen zit boven de 0,3 en van hen wordt verwacht dat zij dringend actie ondernemen. Deze dierenartsen bevinden zich met name in de kalkoensector en in de kalversector. Een groot deel van de dierenartsen (27%), met name deze werkzaam in de kalversector (51%), bevindt zich momenteel nog in het signaleringsgebied (SDa, 2016). 16

24 2.5 Socio-economische invloeden op antibioticumgebruik Om gedrag te veranderen is het noodzakelijk verandering aan te brengen in de wil van een persoon of gemeenschap. Deze verandering kan ontstaan door het verwerven van de kennis en veranderen van de houding tegenover een bepaald onderwerp (Trepka et al., 2001). Trepka et al. (2001) denken dan ook dat het verhogen van de kennis en het bewustzijn van ouders en artsen over antimicrobiële indicaties en resistentie zal leiden tot een bewuster gebruik van deze middelen in de humane geneeskunde. Waarschijnlijk geldt dit ook voor dierenartsen. Het is daarom van belang ons te realiseren welke beweegredenen een dierenarts heeft om bepaalde antimicrobiële middelen voor te schrijven en welke de veehouders hebben voor het toedienen van deze middelen (McDougall et al., 2016). Hierbij is hun visie tegenover het gebruik en risico van antimicrobiële producten van belang (Fels-Klerx et al., 2011) Factoren met invloed op het voorschrijfgedrag van antimicrobiële middelen door dierenartsen Er zijn vele verschillende factoren die het voorschrijfgedrag van dierenartsen beïnvloeden. Belangrijke redenen zijn diagnose, eigen ervaring (Gibbons et al., 2013; McDougall et al., 2016; Postma et al., 2016), gepubliceerde literatuur, bijsluiters en risico op AMR (De Briyne et al., McDougall et al., 2016). In verscheidene landen, waaronder België en Nederland zijn de uitslagen van antibiogrammen ook van grote invloed (De Briyne et al., 2016; Postma et al., 2016). Wanneer men kijkt naar het gebruik van antibiogrammen in het onderzoek van De Briyne et al. (2016) voerden maar 37,8% van de ondervraagde dierenartsen in Europa een antibiogram uit vooraleer therapie te starten. Enkel 44,3% voert zo nu en dan een antibiogram uit wanneer een therapie niet aanslaat. De meeste antibiogrammen worden aangevraagd in Zweden. Uit ander onderzoek blijkt dat ook in Nieuw-Zeeland maar zelden antibiogrammen worden toegepast (McDougall et al., 2016). De Europese dierenartsen waren het eens dat snellere en goedkopere testen het gebruik zouden stimuleren (De Briyne et al., 2016). Er zijn ook een aantal niet-klinische factoren die van invloed zijn op het voorschrijfgedrag van antimicrobiële middelen door dierenartsen. Men denkt hierbij aan wachttijd (Speksnijder et al., 2014; McDougall et al., 2016), voorkeur en druk van de boer (Gibbons et al., 2013; McDougall et al., 2016), kostprijs (Gibbons et al., 2013), temperament van het dier (Gibbons et al., 2013), vaardigheden veehouder met betrekking tot het toedienen van medicatie (Gibbons et al., 2013), behandelingsinterval en toedieningsweg (Speksnijder et al., 2014). Wachttijd bleek in het onderzoek van Postma et al. (2016) van groter belang voor Vlaamse dan voor Nederlandse dierenartsen. Nederlandse dierenartsen gaven in het onderzoek van Postma et al. (2016) aan minder druk te ervaren vanuit de veehouder dan Vlaamse dierenartsen waarvan 31,9% minimaal een keer per twee maanden druk voelt (Postma et al., 2016). Uit het onderzoek van Speksnijder et al. (2014) bleek dat een kwart van de Nederlandse veeartsen in de intensieve veehouderij (varkens, pluimvee en witvleeskalveren) ook tweemaandelijks te maken heeft met druk vanuit de veehouder. Deze druk is negatief geassocieerd met het aantal jaren dat de veearts in de praktijk actief is. 17

25 Andere redenen voor het voorschrijven aan antimicrobiële producten zijn: risico vermijdend gedrag (Speksnijder et al., 2014), zoals angst om achteraf beschuldigd te worden dat antibioticumgebruik nodig was, dat de eigenaar opnieuw zal bellen en wanneer ze niet zeker zijn van hun diagnose (Gibbons et al., 2013). Daarnaast zijn het geloof dat ze dierlijk lijden moeten verminderen, financiële afhankelijkheid van cliënten, onvoldoende volgzaamheid van de veehouder en economische invloeden bijkomende factoren die het voorschrijfgedrag beïnvloeden (Speksnijder et al., 2014) Factoren met invloed op het gebruik van antimicrobiële middelen door veehouders De hoofdredenen voor het kiezen van een antimicrobieel middel door de veehouders is het advies van de dierenarts en daarna de persoonlijke ervaring (McDougall et al., 2016). Redenen om niet te voldoen aan adviezen van de dierenarts omtrent het verbeteren van dierenwelzijn zijn onder andere financiële redenen, het moeten verzetten van extra werk en het in conflict zijn met adviezen van andere betrokken partijen. Deze laatste reden is vooral van toepassing op dierenartsen in de intensieve veehouderij (Speksnijder et al., 2014). Wat betreft de inachtname van het advies van de dierenarts verschilt dit per land. Zweedse varkenshouders schatten namelijk de informatie van de dierenarts hoger in dan Belgische varkenshouders dit doen. De Vlaamse varkenshouders bleken ook minder informatie te ontvangen van dierenartsen met betrekking tot het juiste gebruik van antimicrobiële middelen, de risico s en alternatieven ten opzichte van andere landen (Visschers et al., 2015). Visschers et al. (2015) concludeerden ook dat de meest effectieve factoren om het gedrag van veehouders te veranderen geassocieerd zijn met dierenwelzijn en economie Cruciale factoren voor het verminderen van antibioticumgebruik Wanneer men Nederlandse dierenartsen en Vlaamse dierenartsen vroeg wat zij vonden van het idee antibioticumgebruik te reduceren tot tenminste de helft, bleek dat 63,8% van de Nederlandse veeartsen het hier mee eens was, terwijl maar 32,9% van de Vlaamse dierenartsen achter deze keuze stond (Postma et al., 2016). Op melkveebedrijven in Engeland en Wales is 70% van de veehouders het er mee eens dat het antibioticumgebruik verminderd moet worden, maar zij vinden dat de dierenarts hierin de belangrijkste rol speelt. Daarnaast maken zij zich zorgen dat de vermindering zal leiden tot een verminderd dierenwelzijn en mogelijk niet zal leiden tot verminderde AMR (Jones et al., 2015). Drijvende factoren voor het verminderen van het antibioticumgebruik zijn goedkeuring door het sociale netwerk en adviseurs (Jones et al., 2015) en een prijsvermindering voor geslachte varkens die met grote hoeveelheden antimicrobiële middelen zijn behandeld (Visschers et al., 2015). Reden voor het vele antibioticumgebruik bij landbouwhuisdieren is volgens Nederlandse en Vlaamse dierenartsen het suboptimale klimaat in de stallen. Bijkomend denken dierenartsen uit Vlaanderen ook dat onvoldoende bioveiligheidsmaatregelen en de mentaliteit van de veehouder bijdragen aan het vele antibioticumgebruik. Terwijl Nederlandse dierenartsen als bijkomende reden een onvoldoende immuniteit in jonge dieren en economische overwegingen van de veehouder geven (Postma et al., 2016). Als men veehouders en dierenartsen vraagt wat in hun ogen vooral zou bijdragen aan een 18

26 vermindering van antimicrobiële producten dan is dit volgens de varkensveehouder het gebruik van vaccins en verbeterde huisvesting (Stevens et al., 2007) en Nederlandse dierenartsen geloven vooral in het effect van benchmarken, het verbeteren van de voederkwaliteit (Speksnijder et al., 2015; Postma et al., 2016) en het verbeteren van huisvesting (Speksnijder et al., 2015). Redenen van Nederlandse en Vlaamse veehouders om niet meer preventieve maatregelen in te stellen zijn vooral de financiële aspecten (Visschers et al., 2015; Postma et al., 2016). De meesten maken zich dan ook meer zorgen over deze financiële aspecten dan over de ontwikkeling van AMR (Visschers et al., 2015; Postma et al., 2016). Daarnaast zijn er factoren die er voor zorgen dat veehouders de adviezen van de dierenarts niet nakomen, deze zijn vooral: financiële- en tijdsbeperkingen, maar ook de tegenstrijdige adviezen van verschillende consultants op de bedrijven (Speksnijder et al., 2014). Uit bovenstaande gegevens blijkt dat er vele socio-economische factoren zijn die meespelen in de keuze van het antimicrobiële middel en de hoeveelheid hiervan. Gezien het hoge antibioticumgebruik en de ontwikkeling van AMR in onder andere de witvleeskalversector is het noodzaak om het antibioticumgebruik te reduceren. Om dit te verwezenlijken is het van belang dierenartsen en veehouders te sensibiliseren voor de problematiek en handvaten te bieden. Een prioriteit hierbij is om te bepalen welke risicofactoren er aan de grond liggen voor het antibioticumgebruik. 19

27 3.0 RISICOFACTOREN VOOR ANTIBIOTICUMGEBRUIK BIJ VOEDSELPRODUCERENDE DIEREN Om het antibioticumgebruik en de AMR in verschillende landen naar beneden te kunnen krijgen is het van belang preventief te werk te gaan. Om dit gericht te doen, is het van belang te achterhalen wat de risicofactoren zijn voor het gebruik van deze antimicrobiële producten. Het is mogelijk dat er risicofactoren zijn die onverwachts eenvoudig aan te pakken zijn en een grote impact kunnen hebben op de reductie van het antibioticumgebruik. In dit hoofdstuk zal er in worden gegaan op verschillende onderzoeken die reeds zijn uitgevoerd bij verschillende voedselproducerende diersoorten en gericht waren op onder andere aankoop, samenstelling van de kudde, hygiëne, bioveiligheid, huisvesting, management en vaccineren. Ook zijn de resultaten uiteengezet in Tabel 1. Tabel 1. Risicofactoren voor antibioticumgebruik onderverdeeld naargelang diersoort: witvleeskalveren, varkens en kalkoenen Risicofactor Categorie OR, RC 1, IC 2, µ 3 95% CI, σ 2, p 3 Referentie Witvleeskalveren Totaal antibioticumgebruik Rastype (per 10% proportie vleesras) 2,3 1 0,8 3,9 Lava et al. (2016a) Duur van afmestperiode (per dag) -0,6 1-0,8-0,3 Lava et al. (2016a) Quarantaine bij aankomst Gedeeld luchtruim verschillende groepen Nee Ja Nee Ja 8,3 1 Ref 1,0 15,7 Lava et al. (2016a) Ref 3,3 16,2 Lava et al. (2016a) 9,7 1 Log10(aantal geïntroduceerde kalveren) -1,04 2 0,16 2 Fertner et al. (2016) Metafylactisch antibioticumgebruik Aankoop (in het algemeen) Ja Ref 2,4 12,5 Lava et al. (2016b) Nee 5,5 Aankoop (op later moment in cyclus) Nee Lava et al. (2016b) Ja 2,7 1,0 7,3 Aankoop (moment van aankomst) Nee Lava et al. (2016b) Ja 8,9 2,7 29,6 Kuddegrootte (in general) 1,2 1,1 1,3 Lava et al. (2016b) Afkomst (moment van aankomst) Nee Ref 2,7 29,6 Lava et al. (2016b) Ja 8,9 Kuddegrootte (moment van 1,2 1,1 1,3 Lava et al. (2016b) aankomst) Groepsgrootte (later in cyclus) 10 Ref 1,1 5,3 Lava et al. (2016b) > Individuele behandeling (later in Nee Ref 0,1 0,7 Lava et al. (2016b) cyclus) Ja 0,3 BRD risico (per 10%) 1,2 1,0 1,3 Lava et al. (2016b) Metafylactisch en profylactisch antibioticumgebruik Integratiegrootte Klein Groot 487, ,6 3 < 0,05 3 Pardon et al. (2012a) 20

28 Risicofactor Categorie OR 95% CI Referentie Varkens Oraal antibioticumgebruik Werkvolgorde: gezonde voor zieke Ja Ref 3,4 81,8 Arnold et al. (2016) dieren Nee Werken op andere bedrijven Ja 0,05 0,0006 0,4 Arnold et al. (2016) Nee Ref Afstand tot het volgende bedrijf < 500 meter 9,88 1,7 57,1 Arnold et al. (2016) 500 meter Ref Bedrijfslaarzen Ja (schoon) 1,03 0,2 4,7 Arnold et al. (2016) Ja (smerig) 0,06 0,0006 0,5 Nee Ref Analyse productieparameters Door veehouder Door externe 0,12 0,02 0,6 Arnold et al. (2016) Toedienen van homeopathische Ja Ref Arnold et al. (2016) middelen Nee 10,49 1,4 78,8 Mengen van varkens van Ja 4,16 1,0 17,4 Arnold et al. (2016) verschillende afkomst in dezelfde stal Nee Ref Hygiëne drinkaanvoer Goed Ref 1,55 30,77 Hirsiger et al. (2015) Slecht 6,91 Aantal dierenartsbezoeken < 2 2 of meer 7,61 Ref 1,12 51,66 Hirsiger et al. (2015) Data-analyse Afwezig 7,21 1,01 51,47 Hirsiger et al. (2015) kudde/productieparameters Aanwezig Ref Bezetting van de stallen Continue 7,70 1,12 52,76 Hirsiger et al. (2015) All-in all-out Ref Aantal opstartdosissen per dag < 2 2 of meer 6,75 Ref 1,02 44,50 Hirsiger et al. (2015) Profylactisch antibioticumgebruik Productiesysteem Kleedruimtes voor werknemers Kalkoenen Totaal antibioticumgebruik Enkel afmesten Farrow-to-finish Aanwezig Afwezig 11,7 4,1 33,3 Casal et al. (2007) 0,17 0,03 0,79 Casal et al. (2007) Aantal full-time banen op 1 kalkoenhouderij a > 1 5,3 Ref 1,7 16,5 Chauvin et al. (2005) Veranderen van schoenen en kleding Ja 2,7 1,2 6,2 Chauvin et al. (2005) voor binnentreden faciliteiten a Nee Ref Veranderen van schoenen en kleding Ja 0,4 0,2 0,7 Chauvin et al. (2005) voor binnentreden faciliteiten b Nee Ref 21

29 Risicofactor Categorie OR 95% CI Referentie Vervolg totaal antibioticumgebruik kalkoenen Toediening competitieve flora a Ja 3,9 1,4 11,1 Chauvin et al. (2005) Nee Ref Toediening competitieve flora b Ja 0,1 0,02 0,7 Chauvin et al. (2005) Nee Ref Profylactisch antibioticumgebruik a Ja 0,3 0,1 0,8 Chauvin et al. (2005) Nee Ref Profylactisch antibioticumgebruik b Ja Nee 3,5 Ref 1,6 7,4 Chauvin et al. (2005) a laag vs gemiddeld + hoog; b hoog vs gemiddeld + laag; OR = odds ratio, RC = regressie coëfficiënt, IC = intercept, µ = gemiddelde behandelingsincidentie op basis van UDD per 1000 kalveren. 4.1 Indicaties voor antibioticumgebruik De meest voor de hand liggende risicofactor voor antibioticumgebruik is nauwelijks beschreven in de literatuur, namelijk het gebruik in het kader van de ziektebestrijding. Bij varkens concludeerden Arnold et al. (2016) dat 93% van de veehouders orale antimicrobiële middelen gebruikten ter profylaxe, dit is hoger dan Casal et al. in 2007 concludeerden bij varkens tussen de twee en zes maanden oud (58%). Enkel 7% van de veehouders in Arnold et al., (2016) gaf aan orale antimicrobiële middelen te gebruiken bij symptomen als diarree, koorts, ademhalingsproblemen en manken. Sargeant et al. concludeerden in 1994 dat de grootste oorzaak van het antibioticumgebruik bij witvleeskalveren in Ontario Bovine Respiratory Disease (BRD) is. Pardon et al. (2012a) concludeerden dat in meer dan de helft van de gevallen (53%) respiratoire ziekten de meest voorkomende indicatie is voor het antibioticumgebruik bij groepsbehandeling van witlveeskalveren in Vlaanderen. Lava et al. (2016a) vonden bij witvleeskalveren in Zwitserland een hoger percentage, namelijk 73%. Ook hier ging het voornamelijk om groepsbehandelingen (84,6%). In Denemarken vond men het hoogste percentage, namelijk 79% (Fertner et al., 2016). Lava et al. (2016b) concludeerden dat een hoger BRD risico (per 10%) op een witvleeskalverbedrijf een risicofactor is voor het gebruik van metafylactie. Het is daarom ook aangewezen om BRD tegen te gaan om zo indirect antibioticumgebruik te reduceren. Andere indicaties voor het antibioticumgebruik in de witvleeskalversector zijn diarree, dysbacteriose, idiopatische peritonitis en enterotoxemie (Pardon et al., 2012a). In een ander onderzoek van Pardon et al. (2013) werden ook arthritis en otitis als indicaties voor antibioticumgebruik geconcludeerd. In Denemarken vonden Fertner et al. (2016) bijkomend gewrichts- en beenderproblemen, centrale zenuwstoornissen en gastrointestinale aandoeningen. Men moet er hier echter rekening mee houden dat de ontwikkeling van de verschillende ziekten beïnvloed kan zijn door het al dan niet profylactisch of metafylactisch behandelen met verschillende antimicrobiële middelen van de witvleeskalveren (Pardon et al., 2015). 22

30 4.2 Aankoop en samenstelling van de kudde Lava et al. (2016b) onderzochten risicofactoren voor het antibioticumgebruik in Zwitserland bij witvleeskalveren. Een klein deel van de onderzochte bedrijven kochten enkel kalveren aan, terwijl het overgrote deel hun eigen kalveren aanhielden van geboorte tot slachthuis. Ook een combinatie van beide werd gezien. Bedrijven die alle kalveren of een deel van de kalveren aankopen maken het meeste gebruik van metafylactie. Wanneer men dit wil kaderen in het antibioticumgebruik van de lage landen, dan moet men er rekening mee houden dat in Nederland en België de meeste grote bedrijven enkel kalveren aankopen. Daarnaast worden er in de Zwitserse witvleeskalversector veel minder metafylactische behandelingen toegepast dan in België, respectievelijk 13,4% (Lava et al., 2016b) en 100% (Pardon et al., 2012a). Een beschermende factor met betrekking tot antibioticumgebruik is dan ook het gebruik van individuele behandelingen (Lava et al., 2016b). In 2007 en 2011 concludeerden Casal et al. (2007) en Hybschmann et al. (2011) bovenstaande al op varkensbedrijven. De bedrijven die enkel afmesten (en dus alle dieren aankopen) gebruiken meer antimicrobiële middelen dan de zogenaamde farrow-to-finish bedrijven waar dieren van geboorte tot slacht worden aangehouden. Ook Van der Fels-Klerx et al. (2011) vonden bij varkens op Nederlandse bedrijven dat de zeugenbedrijven die zich enkel op één tak van de sector focusten minder orale antimicrobiële middelen gebruikten dan de farrow-to-finish bedrijven. In 2016 werd wederom bevestigd door Arnold et al. (2016) dat het samenbrengen van biggen van verschillende afkomst een risicofactor is voor het oraal antibioticumgebruik. In het geval van witvleeskalveren bleek de proportie van het rastype ook een significante invloed te hebben op het antibioticumgebruik. Per 10% vleesras aandeel werd er een significant hoger risico voor het gebruik van antimicrobiële middelen aangetoond (Lava et al., 2016a). Lava et al. (2016b) vonden een associatie tussen de afkomst en kuddegrootte (totaal afgemestte dieren) met het algemeen metafylactische antibioticumgebruik op moment van aankomst. Ook Fertner et al. (2016) vonden een positieve associatie tussen het aantal geïntroduceerde kalveren in kuddes waar enkel sprake was van aankoop en de kuddegrootte (>61) met de hoeveelheid gebruikte antimicrobiële middelen. Zij vonden geen effect wanneer de dieren afkomstig waren van de markt. Later in de productiecyclus vonden Lava et al. (2016b) een associatie tussen groepsgrootte (aantal kalveren per stal) en individuele behandeling (Lava et al., 2016b). Ook Van der Fels-Klerx et al. (2011) vonden op varkensbedrijven dat het aantal zeugen op een bedrijf geassocieerd was met een verhoogd oraal antibioticumgebruik. Hybschmann et al. (2011) daarentegen vonden een negatieve associatie tussen kuddegrootte en de voorgeschreven hoeveelheid antimicrobiële middelen voor gastro-intestinale problemen. Kleinere kuddes gebruikten gemiddeld meer antimicrobiële middelen dan grotere kuddes per varken. Kortom zou het advies om antibioticumgebruik te verminderen zijn: (1) aankoop van dieren verminderen, (2) bedrijven meer in laten richten als farrow-to-finish -bedrijven en (3) kuddegroottes zo beperkt mogelijk te houden. 23

31 4.3 Hygiëne, bioveiligheid en management Wat betreft hygiëne en bioveiligheid zijn er meerdere risicofactoren gevonden in eerder onderzoek. Zo vonden Hirsiger et al. (2015) een associatie tussen een slechte hygiëne in de watertoevoer en een verhoogd oraal gebruik van antimicrobiële middelen in gespeende biggen. Dit werd ook opgemerkt als risicofactor in het onderzoek van Persoons et al. (2010) in braadkippen waar het niet controleren van de waterkwaliteit een risicofactor is voor het gebruik van antimicrobiële middelen. Daarnaast vonden Chauvin et al. (2005), Casal et al. (2007) en Arnold et al. (2016) een associatie met bedrijfskledij en omkleedfaciliteiten. De aanwezigheid van omkleedfaciliteiten op varkensbedrijven wordt geassocieerd met een lager profylactisch antibioticumgebruik (Casal et al., 2007) en de afwezigheid van bedrijfskledij is een risicofactor voor oraal antibioticumgebruik op varkensbedrijven (Arnold et al., 2016). Naast deze factoren is het management ook van groot belang. Zo blijkt de afwezigheid van een behandelprotocol dat ertoe leidt dat gezonde biggen behandeld worden voor de zieke biggen een risicofactor is voor oraal antibioticumgebruik (Arnold et al., 2016). Lava et al. (2016a) concludeerden dat het in quarantaine plaatsen van witvleeskalveren negatief geassocieerd is met antibioticumgebruik. Daarnaast zijn de afwezigheid van interne analyse van productieparameters (Hirsiger et al., 2015; Arnold et al., 2016) en wanneer de veehouder enkel op één bedrijf werkt (Arnold et al., 2016) risicofactoren. Een laatste opmerkelijke factor is de integratiegrootte van een witvleeskalverbedrijf. Kleine integraties hebben een hoger antibioticumgebruik voor groepsbehandelingen dan grotere integratoren (Pardon et al., 2012a). Hieruit kan men het belang van het bewustzijn van de veehouder en de integratie met betrekking tot een goed management afleiden. Andere managementgerelateerde parameters die een risico vormen voor het gebruik van antimicrobiële middelen bij gespeende biggen zijn: minder dan twee dosissen van opstartvoedsel per dag, geen all-in all-out productiesysteem en minder dan de twee verplichte dierenartsbezoeken per jaar (Hirisger et al., 2015). Ook het niet gebruik maken van homeopathische middelen op varkensbedrijven wordt gezien als een risicofactor voor oraal antibioticumgebruik in varkens (Arnold et al., 2016), dit is niet het geval bij witvleeskalveren (Lava et al., 2016a). Chauvin et al. (2005) onderzochten het gebruik van antimicrobiële middelen bij kalkoenen. Zij ondervonden dat het naleven van bioveiligheidsregels zoals het veranderen van kleren en schoenen voor het betreden van de faciliteiten geassocieerd zijn met een lager antibioticumgebruik. Ook het aantal fulltime banen in de productie werd gevonden als associatie. In dit onderzoek werkten ze met de volgende groepen: laag, gemiddeld en hoog antibioticumgebruik. In beide modellen (laag vs gemiddeld en hoog en hoog vs laag en gemiddeld) werd profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen en het wisselen van schoenen en kledij voor het toetreden en het gebruik van competitieve flora geassocieerd met antibioticumgebruik. Enkel in het eerste model werd ook het aantal fulltime banen (1 of meer) in desbetreffende kalkoenproductie unit als een significante factor gezien. Al met al is dus de bioveiligheid en hygiëne op het bedrijf van groot belang in het verminderen van het antibioticumgebruik. 24

32 4.4 Huisvesting en omgeving Betreffende de huisvesting zijn er maar weinig onderzoeken uitgevoerd met risicofactoren als resultaat. Enke Lava et al. (2016a) concludeerden dat gedeelde luchtruimte door verschillende groepen witvleeskalveren positief wordt geassocieerd met antibioticumgebruik. Van der Fels-Klerx et al. (2011) concludeerden dat hoe meer andere zeugenbedrijven er in de nabijheid van een zeugenbedrijf waren gelokaliseerd, hoe hoger het gebruik van orale antimicrobiële middelen. Dit werd later bevestigd door Arnold et al. (2016) die een hogere odds vonden voor bedrijven waarbij het volgende varkensbedrijf binnen een straal van 500 meter was gelokaliseerd. Ook Hybschmann et al. (2011) vonden een associatie tussen regio en het antibioticumgebruik bij varkens met gastrointestinale problemen. Echter is het mogelijk dat de dierenarts hierbij de beïnvloedende factor is. Er is meer onderzoek nodig naar de invloed van huisvesting op het antibioticumgebruik, aangezien hier waarschijnlijk een grote vooruitgang te behalen is. Deze vooruitgang is enkel mogelijk wanneer er meer bekend is en er duidelijke richtlijnen worden opgesteld voor veehouders en architecten. 4.5 Vaccineren Uit onderzoek van Stevens et al. (2007) in Groot-Brittannië bleek dat het vaccineren van zogende en gespeende biggen significant geassocieerd is met een hoger antibioticumgebruik in het voeder bij zowel opgroeiende varkens als gespeende biggen. Er werd minder antibioticumgebruik gezien in individuele gespeende biggen. Waarschijnlijk kan men dit linken aan de algemene gezondheid van de kudde. Fertner et al. (2016) vonden geen effect van vaccinatie in witvleeskalveren. Ook hier is verder onderzoek aan te raden. 4.6 Leeftijd en duur afmestperiode Het introduceren van kalveren op vroege (12-28 dagen) of late leeftijd ( dagen) zou minder antibioticumgebruik met zich meebrengen dan deze die op middelbare leeftijd (29-34 dagen) werden geïntroduceerd (Fertner et al., 2016). Echter Bähler et al. (2016) vonden geen associatie tussen de introductieleeftijd en het antibioticumgebruik. Ook tussen verschillende leeftijdsgroepen kon geen associatie worden aangetoond (Stevens et al., 2007). In een Deens onderzoek op witvleeskalveren bleek uit de univariabele analyse dat antibioticumgebruik significant hoger was in kuddes met een kortere periode in de kudde (<291)(Fertner et al., 2016). Ook Lava et al. (2016a) concludeerden dat de duur van de afmestperiode negatief geassocieerd is met antibioticumgebruik bij witvleeskalveren in Zwitserland (Lava et al., 2016a). Hoe langer de dieren in de kudde verblijven, hoe lager het gemiddelde antibioticumgebruik. Men kan uit voorgaande hoofdstukken concluderen dat zeer weinig risicofactoren zijn geïdentificeerd voor het antibioticumgebruik. Gezien de hoge consumptie ervan in de witvleeskalversector in België over de jaren (Pardon et al., 2012a) en de afwezigheid van een onderzoek met betrekking tot de risicofactoren voor antibioticumgebruik gericht op de Vlaamse witvleeskalversector is hier zeker meer onderzoek naar nodig. Het is van belang handvaten aan te kunnen reiken aan dierenartsen en veehouders zodanig dat zij preventieve maatregelen kunnen nemen om het antibioticumgebruik te reduceren. 25

33 ONDERZOEK 1.0 DOELSTELLINGEN Gezien het hoge antibioticumgebruik in de witvleeskalversector in België over de jaren (Pardon et al., 2012a) en de afwezigheid van een onderzoek met betrekking tot de risicofactoren voor het antibioticumgebruik specifiek gericht op de witvleeskalversector in Vlaanderen heeft deze studie de volgende doelstellingen: (1) Het in kaart brengen van het kwantitatief en kwalitatief (parenteraal gebruik, oraal gebruik, antibiotica klassen) antibioticumgebruik en haar evoluties over de jaren bij witvleeskalveren onder begeleiding van één enkele veterinaire praktijk en (2) risicofactoren identificeren die geassocieerd zijn met het antibioticumgebruik. 2.0 MATERIAAL EN METHODEN 2.1 Studiepopulatie en studieopzet Het betreft hier een en retrospectieve cohort studie op basis van een gelegenheidssteekproef waarbij de gegevens afkomstig zijn van één grote veterinaire praktijk. Alle witvleeskalverbedrijven die door deze praktijk begeleid worden kwamen in aanmerkingen. Het inclusiecriterium was de aanwezigheid van automatisch geregistreerde data in verband met het antibioticumgebruik. Alle data werden verzameld vanuit het softwareprogramma van deze dierenartspraktijk weergegeven in Excelbestanden per ronde. Deze bestanden werden handmatig overgebracht naar een database. In een eerste screening werden bedrijven en rondes gefilterd en verwijderd indien abnormaliteiten (negatieve waarden, onvolledige registraties, computerfouten) werden opgemerkt. Enkel de volledig ingevulde en correct berekende dossiers werden weerhouden De finale database bestaat uit 78 kalverbedrijven, 295 productierondes en witvleeskalveren. In 2014, 2015 en 2016 vonden respectievelijk 86, 146 en 63 rondes plaats. De kalverbedrijven zijn allen in dienst van acht verschillende integratoren. Dit zijn bedrijven die de verschillende stappen van de keten onder hun domein hebben, zoals de productie van kalvervoeders, transport en slachthuizen. 2.2 Verschillende antibioticumklassen De verschillende antibiotica zijn onderverdeeld in de volgende klassen: fluoroquinolonen (FQ) (danofloxacine, enrofloxacine, flumequine en marbofloxacine), cefalosporines van de derde en vierde generatie (CS)(ceftiofur en cefquinome), klassieke macroliden (KM)(tilmicosine en tylosine), macroliden long acting (MLA)(gamithromycine, tildipirosine, tulathromycine), colistine (C), amoxicilline (AC), doxycycline (DC), oxytetracycline (OTC), aminosiden (AS)(gentamicine, neomycine), florfenicol (FF), trimethoprim sulfonamiden (TMS), lincosamides (LS) (lincomycine en spectinomycine) en penicilline (P)(benzylpenicilline (+ neomycine) en fenoxymethylpenicilline). 26

34 2.3 Berekening van dierdagdoseringen De dierdagdosering wordt berekent aan de hand van de animal defined daily dose (ADD). Dit is de gemiddelde verschaffingsdosis van een medicijn voor de hoofdindicatie in de aangewezen diersoort (Jensen et al., 2004). Hiermee kan men de standaard dagdosering berekenen (het aantal dieren per 1000 dieren at risk dat dagelijks een standaarddosis heeft gekregen in de observatieperiode), welke meestal in België wordt toegepast. Indien men de standaard dagdosering deelt door 2,74 bepaald men de dagdosering per dier per jaar, oftewel de dierdagdosering (Pardon, 2016). Dit is van belang om de vergelijking te kunnen maken met andere onderzoeken. Dit komt neer op de volgende formule: totale hoeveelheid antibiotica verstrekt (mg) ( ADD ( mg 1000 ) kg ) aantal dagen at risk LG dieren (kg) Dierdagdosering = 2,74 LG staat voor het lichaamsgewicht. Voor de totale dierdagdoseringen volgens de SDa-richtlijnen wordt in deze formule gebruik gemaakt van het standaard gewicht voor bedrijven, namelijk 160 kg. In de rest van de studie aangegeven als ADD_SDA. Echter voor de dierdagdoseringen van verschillende antibioticumklassen is gebruik gemaakt van het werkelijk gewicht gebaseerd op gewichtscurves uit de sector. Deze werden zo aangeleverd in de dataset en zal naar worden verwezen door middel van ADD_WW. Daarnaast kregen de verschillende LA producten een correctiefactor toegewezen op basis van het aantal dagen dat een dier behandeld wordt met één behandeling. 2.4 Statistische analyse De analyse eenheid was de productieronde. Voor elke uitkomstparameter (totaal antibioticumgebruik, oraal gebruik, parenteraal gebruik en de diverse antibioticumklassen) werd nagegaan of deze normaal verdeeld was of tot een normaalverdeling kon gebracht worden via log (x+1) transformatie. Voor deze parameters werd vervolgens een multivariabel lineair mixed model gebouwd met volgende predictoren: jaar, ras, integratie, maand van opzet, aantal kalveren en uitvalpercentage. Eerst werd een univariabele analyse uitgevoerd. Alle predictoren met P<0,20 werden weerhouden voor het multivariabele model. Dit multivariabel model werd stapsgewijs retrograad gebouwd met exclusie van niet-significante factoren bij P>0,05. Factoren met 0,05<X<0,10 werden als een trend gerapporteerd. Correlaties tussen significante predictoren werden getest en indien deze hoger waren dan 0,6 werd enkel de meest significante weerhouden voor het multivariabel model. Paarsgewijze vergelijkingen tussen de verschillende categorieën van een factor werden gemaakt met behulp van Bonferroni correcties. Biologisch relevante interacties tussen significante factoren werden getest. De validiteit van het model werd nagegaan door fit-statistics en distributie van de residuelen. Uitkomstvariabelen die niet tot een normaalverdeling konden gebracht worden (CS, MLA, C, FF, TMS, AS, LS, OTC), werden ingedeeld als binaire variabelen (0 = geen gebruik van de betreffende klassen; 1 = wel gebruik). Multivariabele logistische regressie met een gelijkaardige stapsgewijze retrograde techniek werd gebruikt. Indien nodig werden nieuwe variabelen (bv. integratie) gemaakt in functie van het aantal observaties per categorie. In alle modellen (logistisch en lineair) werd het bedrijf als een random factor toegevoegd om te corrigeren voor clustering. De analyses werden deels uitgevoerd in SPSS statistics 23 en SAS

35 3.0 RESULTATEN De antimicrobiële consumptie data waren beschikbaar voor 295 productieronden. Er waren 117 rondes Holstein Friesian (HF), 58 rondes Belgisch Witblauw (BWB) en 120 rondes van kruisingen tussen beide (HFxBWB). De data hebben betrekking op een totaal van kalveren die in op deze bedrijven aangehouden werden. 3.1 Kwantitatief en kwalitatief antibioticumgebruik Uit het huidige onderzoek is gebleken dat de gemiddelde dierdagdosering per jaar berekent volgens de SDa-richtlijnen (ADD_SDA) voor witvleeskalveren over de jaren gemiddeld 32,3±SD= 11,04; min.-max.=9,2-60,5) dierdagdoseringen per jaar is waarvan gemiddeld 23,8% (7,7±5,9;0-23,7) per injectie is toegediend en 76,2% (24,6±8,2; 6,3-51,1) oraal is toegediend. De distributie van het totaal gebruik is weergegeven in Figuur 3 en de percentielverdeling is weergegeven in Tabel 2. In het totaal antibioticumgebruik op bedrijfsniveau was er een aanzienlijke variatie. Op de bedrijven is het gebruik per injectie gemiddeld 21,6%±15,7 (0%-64,8%) en peroraal gemiddeld 78,4%±5,7 (35,2%- 100,0%). Figuur 3. Distributie van het totale antibioticumgebruik in dierdagdoseringen per jaar (ADD_SDA) op 295 productierondes van 78 witvleeskalverbedrijven in Vlaanderen ( ). De relatie tussen oraal antibioticumgebruik en injectiegebruik wordt weergegeven in Figuur 4. Er is een significant lineair verband (R 2 = 0,0410) en men ziet een dichotomie. De bedrijven die veel injectie gebruiken hebben ook een hoger totaal gebruik. In Figuur 5 ziet men het gebruik van langwerkende macroliden (Long Acting (LA)) uitgezet tegen het antibioticumgebruik per injectie. Er zijn verscheidene bedrijven die LA macroliden sporadisch gebruiken (laag voor injectie, hoog voor LA macroliden). Hoe meer LA producten gebruikt worden, hoe hoger het injectiegebruik (R 2 = 0,953). 28