Erythrocyten alloimmunisatie en zwangerschap

Transcriptie

1 VVOG-Aanbeveling 20/11/2007 Erythrocyten alloimmunisatie en zwangerschap Deze aanbeveling omschrijft een algemene aanbeveling in de aanpak van alloimmunisatie in de zwangerschap voor vroedvrouwen, huisartsen en gynecologen. Het opvolgen van deze aanbeveling is niet bindend. Deze aanbeveling blijft maximaal 5 jaar van kracht, tenzij nieuwe medische evidentie een snellere herziening noodzaakt. 1 OMSCHRIJVING VAN HET PROBLEEM Rhesus alloimmunisatie is een relatief zeldzaam probleem in onze maatschappij, en dit dankzij een goede profylaxe. Exacte gegevens rond de prevalentie in Vlaanderen zijn evenwel niet beschikbaar. Bovendien is er actueel geen eenduidige aanpak van het probleem. Doel van de richtlijn is aan te geven: - bij wie preventief anti-d gegeven dient te worden - bij wie screening op irregulaire erytrocytenantistoffen dient plaats te vinden - welke de aanpak is bij een afwijkende screeningsuitslag - wanneer naar een gespecialiseerd centrum dient te worden verwezen voor nadere intrauteriene diagnostiek en behandeling - bij welke bevindingen het kind geboren en neonataal behandeld dient te worden. 2 ANALYSE VAN DE BESCHIKBARE KENNIS 2.1 Pathofysiologie Antistoffen anti-a en anti-b (zogenaamde regulaire antistoffen van het ABO-systeem) komen relatief vaak voor. De hierdoor veroorzaakte hemolyse is ante partum niet van belang (onder meer omdat A- en B-antigenen op de foetale rode cel minder tot expressie komen dan bij de pasgeborene en de volwassene) (1) en worden derhalve hier buiten beschouwing gelaten. Ernstige neonatale hyperbilirubinemie door deze regulaire antistoffen komt wel voor. De maternale blootstelling aan (foetale of getransfundeerde) rode bloedcellen met Rhesus factor D, en in mindere mate c leidt tot een maternaal immunisatie proces bij zwangeren waarbij deze Rhesus antigenen op de rode bloedcellen ontbreken. Ook bij Kell negatieve zwangeren kan na contact met Kell positeve rode bloedcellen een alloimminisatie ontstaan. Andere rode bloed cel antigenen veroorzaken uitzonderlijk alloimmunisatie problemen. De transplacentaire passage van deze

2 verschillende antilichamen leidt tot vernietiging van de niet-compatibele foetale erytrocyten. Vernietiging treedt voornamelijk extravasculair op door fagocytose en door antistofafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit. Door bloedafbraak stijgt de bilirubineconcentratie in foetaal bloed. Kernicterus op basis van foetale hyperbilirubinemie komt echter niet voor, omdat bilirubine via de placenta geklaard wordt naar de moederlijke circulatie. De foetale hyperbilirubinemie ten gevolge van rode cel afbraak leidt wel (via onbekende weg) tot toename van de bilirubineconcentratie in vruchtwater. Het proces van foetale bloedafbraak leidt verder tot extramedullaire hematopoëse (zich onder meer uitend in hepatosplenomegalie). Indien de mate van bloedafbraak de aanmaak te boven gaat ontstaat foetale anemie. Ernstige foetale anemie treedt vooral op bij anti-d, anti-k en anti-c, maar kan zich ook voordoen bij anti-e (2), anti-fy, anti-jk en enkele andere zeer zeldzame immunisaties (1,3,4). Foetale anemie kan leiden tot hydrops foetalis en sterfte. Neonatale hyperbilirubinemie kan leiden tot kernicterus. Alhoewel placentapassage van de irregulaire antistoffen reeds vóór een zwangerschapsduur van 16 weken plaatsvindt, is deze pas vanaf 16 weken van klinische betekenis. Foetale sterfte door bloedgroepenimmunisatie is vanaf 16 weken beschreven. Vooral de K-immunisatie kenmerkt zich door een vroeg optreden en soms snel progressief verloop. Omdat bij K-immunisatie tevens remming van de hematopoëse optreedt is bilirubinebepaling in vruchtwater minder betrouwbaar voor vroegtijdige detectie van anemie (5). Immunisatie kan optreden na blootstelling aan lichaamsvreemde antigenen door: foetomaternale transfusie (FMT): de kans op passage van foetale erytrocyten naar de moeder neemt toe met de zwangerschapsduur; risicofactoren vergroten de kans op foetomaternale transfusie (zie tabel 1); iatrogene transfusie: transfusie van alleen op ABO/D en niet op c-, E- en K-antigeen geselecteerde rode bloedcellen en trombocyten zijn een voorname factor voor het ontstaan van non-d irregulaire antistoffen (6); niet-bloedgroepcompatibele orgaantransplantatie (onder andere nier, bot). 2.2 Primaire preventie Primaire preventie van D-immunisatie is mogelijk door intramusculaire toediening van humaan anti-d-immunoglobuline (anti-d) aan D-negatieve vrouwen na blootstelling aan D-positieve erytrocyten (zie tabel 1). De anti-d moet bij voorkeur binnen 48 uur na de blootstelling worden toegediend. Routine postnatale profylaxe met anti-d bij D negatieve zwangeren reduceert de kans op immunisatie van 14.7% naar 1.6% (7). Toediening van anti-d later dan 48 uur na de blootstelling aan foetale rode bloedcellen is waarschijnlijk minder effectief, maar is nog tot 13 dagen na expositie bewezen zinvol en wordt tot een maand na expositie aanbevolen (8,9). De gegeven hoeveelheid anti-d moet voldoende zijn. Er kan van worden uitgegaan dat 1500 IE anti-d (Rhogam IM) 30 ml RhD positief volbloed (= 15 ml erytrocytenconcentraat)

3 neutraliseert. Het is aannemelijk dat bij ongeveer 0,5% van de bevallingen een FMT > 20 ml voorkomt. In geval van FMT > 30 ml is een hogere (> 1500 IE) dosis anti-d nodig. Bij twijfel over een grotere foeto-maternale bloeding, kan via een Kleihauer-Betke test een kwantitatieve bepaling van het volume worden bekomen, en de toe te dienen dosis anti-d gammaglobulines worden aangepast. Behalve op indicatie (tabel 1), wordt er aan alle D-negatieve zwangeren tussen 28 en 32 weken 1500 IE anti-d als routineprofylaxe gegeven (10). Deze maatregel kan achterwege blijven als zeker is dat de vader van het kind ook D-negatief is (notitie vastleggen in dossier). Routine antenatale profylaxe in het derde trimester reduceert de kans op immunisatie van ongeveer 1.5% naar 0.2% (11). Het is twijfelachtig of deze aanvullende profylaxe, in een land met een lage incidentie van anti-d alloimmunisatie en een zeer adequate profylaxe naar aanleiding van verloskundige evenementen, een kosten baten analyse doorstaat (commentaar VWV). De NVOG beveelt enkel het toedienen van een profylactische dosis anti-d gammaglobulines aan bij Rhesus negatieve zwangeren die nog geen levend kind hebben (12). Na antenatale anti-dtoediening (1500 IE) mag gedurende ongeveer 8 weken een beschermend effect worden verwacht (13), tenzij er zich risicofactoren voordoen voor (herhaalde of grote) FMT (zie tabel 1). Na de geboorte van een D-positief kind dient men opnieuw anti-d toe te dienen. Gedurende een periode van enkele maanden na de toediening kan een screeningstest op antistoffen zowel bij de moeder (indirecte antiglobulinetest) als bij het kind (directe antiglobulinetest) een (zwak) positieve uitslag geven. Wanneer vaststaat dat al D-immunisatie is opgetreden, heeft toediening van anti-d geen zin meer. De kans dat via anti-d ernstige infecties worden overgedragen is extreem klein (14,15). Niettegenstaande het huidige primaire preventieprogramma kan in sommige gevallen toch immunisatie optreden, ten gevolge van: spontane niet herkende FMT tijdens de zwangerschap; dit betreft zowel D als andere antigenen (met name c, E en K); niet toedienen van anti-d: bijvoorbeeld door ongecontroleerde zwangerschap, foutieve D- typering in het laboratorium, administratieve fout, vergeten, principiële weigering van toediening anti-d door de patiënt onvoldoende dosering bij onverwacht grote FMT transfusie met niet-c-, E- en/of K- compatibele erythrocyten of trombocyten transplantatie. 2.3 Screening Alle zwangeren worden bij het eerste bezoek in elke zwangerschap onderzocht op ABObloedgroep/D-type en op de aanwezigheid van irregulaire erytrocytenantistoffen. Bij de D- negatieve zwangeren wordt deze antistofbepaling tussen 28 en 32 weken herhaald, vóórdat de routine antenatale anti-d wordt gegeven (3,10,12).

4 Diagnostiek Bevestiging Zodra antistoffen zijn gevonden dient in het bloed van de screen-positieve vrouw het klinisch belang van de antistoffen verder worden vastgesteld door: het bepalen van de specificiteit van de antistoffen, het bepalen van de aan- of afwezigheid van het betreffende antigen bij de vader, (Level A) (3) het bepalen van de concentratie van de antistoffen in maternaal plasma door middel van titratie. De absolute waarde van een antistoftiter correleert matig met de mate van hemolyse bij de foetus of neonaat. Bij titerstijging (> 2 stappen) en bij het ontstaan van IgM-antistoffen moet men echter bedacht zijn op recente boostering en daardoor op de mogelijkheid van toename van de hemolyse. Het serieel bepalen van de titers bij Rhesus D alloimmunisatie is niet nuttig voor het opvolgen van de foetale conditie wanneer de zwangere reeds een vorige aangetaste foetus of neonaat had (LEVEL A) (3). Bij patienten met een Kell alloimmunisatie correleert de titer van de antilichamen niet met de ernst van de foetale conditie, en is derhalve niet bruikbaar als parameter voor het opvolgen van de patiente (LEVEL A) (3). Foetale bloedgroeptypering Indien de vader heterozygoot is voor de betreffende bloedgroep, kan de foetale bloedgroep bepaald worden in vruchtwater. Dit is met behulp van een PCR-techniek inmiddels mogelijk voor D, C, c, E, Kell, Kidd en Duffy. De amniocentese wordt veelal bij 16 tot 18 weken verricht en heeft zin bij (vermoedelijk) heterozygoot getypeerde partners. D-typering op foetaal DNA in maternaal plasma is reeds mogelijk in bepaalde refereercentra, en is waarschijnlijk even betrouwbaar (16,17). In de nabije toekomst zal amniocentese voor foetale D-typering waarschijnlijk overbodig worden. Voor andere irregulaire antistoffen zal amniocentese voorlopig nodig blijven.

5 Obstetrische voorgeschiedenis en kliniek Een volgend kind zal, indien het positief is voor het betreffende antigeen, meestal ernstiger zijn aangedaan dan het vorige. Dit heeft te maken met een boosterreactie bij foetomaternale transfusie. Een ernstig anemisch kind in de anamnese maakt derhalve de prognose ongunstiger. Tijdens een zwangerschap met risico op foetale anemie is afname van kindsbewegingen een alarmsignaal. Echografisch onderzoek Hydrops foetalis voorspelt zonder uitzondering een zeer ernstige foetale anemie; deze parameter is tevens geassocieerd met een slechtere prognose, en vormt de belangrijkste reden voor opsporing van foetale anemie vóór het ontstaan van hydrops (18) Bovendien gaat zeer ernstige foetale anaemie slechts in ongeveer de helft van de gevallen gepaard met hydrops. Bruikbare echografische parameters voor detectie van foetale anemie, voordat er hydrops ontstaat, zijn: toegenomen maximale stroomsnelheid (PSV= peak systolic velocity) in de arteria cerebri media (18), de intra-abdominale vena umbilicalis en de aorta descendens; abnormale veneuze Doppler flowpatronen (19) cardiomegalie en afname van de hart contractiliteit toegenomen miltomtrek en leverlengte bij de foetus (19). Om tijdige detectie van levensbedreigende anemie te garanderen, dient het echografisch onderzoek frequent (minstens éénmaal per week) herhaald te worden bij patienten met PSV waarden in de arteria cerebri media > 1.5 MoM (19,22). Cardiotocografie Zelfs bij zeer ernstige anemie wordt meestal een normaal CTG waargenomen. In sommige gevallen van ernstige anemie wordt een deceleratief of sinusoïdaal patroon gezien. Bij patienten die ambulant gevolgd worden met een verhoogd risico op foetale anemie is het derhalve niet zinvol enkel een CTG te verrichten bij verminderde kindbewegingen, maar dient een doppler evaluatie van de piek stroomsnelheid in de arteria cerebri media te worden uitgevoerd. Bepaling van de bilirubine-extinctie in vruchtwater volgens Liley Via amniocentese kan men een goede indruk krijgen over de mate van foetale hemolyse. Het vruchtwater moet afgeschermd worden van licht en vrij snel na afname worden geanalyseerd. In het laboratorium wordt via spectrofotometrie rechtstreeks (ofwel na omrekening uit de bilirubineconcentratie) het verschil in optische densiteit van het vruchtwater bepaald bij een golflengte van 450nm (ΔOD 450) bepaald. Deze ΔOD 450 wordt dan in de Lileycurve geplot (3). Tussen de 27 en 36 weken geeft het spectrofotometrische onderzoek van het vruchtwater bij

6 nm een goede voorspelling van de ernst van foetale hemolyse (23). Actueel is deze methode evenwel in onbruik geraakt gezien het invasieve karakter, en wordt ze vervangen door de meting van de piekstroomsnelheid van het bloed in de arteria cerebri media (3,19,20,21,). - Piek stroomsnelheid van het foetale bloed in de arteria cerebri media (PSV ACM) Naarmate de foetus meer anemisch wordt, daalt de viscositeit van het bloed, waardoor de stroomsnelheid toeneemt. De hoek afhankelijke doppler meting van de piekstroomsnelheid van het foetale bloed in de arteria cerebri media correleert in hoge mate met de graad van foetale anemie. Toename in piekstroomsnelheid groter dan 1.5 MoM is geassocieerd met een significante foetale anemie welke een in utero transfusie vereist. De specificiteit bedraagt 87.5%. In centra met getrainde staff, en bij de correcte zwangerschapsduur is het meten van de PSV ACM een afdoende methode om op een niet invasieve wijze patienten met Rhesus alloimmunisatie op te volgen (Level A) (3). De correctie van de foetale anemie door in utero transfusie resulteert in een normalisatie van de PSV ACM. (19,21,22,24) Navelstrengpunctie als diagnose, voorafgaand aan een in utero transfusie Uit foetaal bloed dat bij cordocentese is verkregen, kan het hemoglobinegehalte worden bepaald. Naast de risico s van de amnionpunctie komen daar met de cordocentese nog bij: bradycardieën, bloedingen in de gelei van Wharton (waardoor mogelijk obstructie van een of meer navelstrengvaten) en verbloeding naar het vruchtwatercompartiment. Het risico op vitale complicaties ten gevolge van navelstrengpunctie in deze populatie bedraagt 3.1% (25). Om het aantal puncties te beperken verdient het de voorkeur in dezelfde sessie een transfusie te verrichten. Zuiver diagnostische puncties worden het best vermeden. 2.5 Behandeling Intra-uterien Met hulp van specifiek echografisch onderzoek, voornamelijk via doppler analyse van de stroomsnelheid in de arteria cerebri media, is een adequate selectie mogelijk van foetussen bij wie een intra-uteriene transfusie noodzakelijk is, voordat hydrops foetalis ontstaat (17,18,19). Gezien de geringe prevalentie van ernstig bloedgroepantagonisme in de zwangerschap is centralisatie van diagnostiek en behandeling een voorwaarde voor optimale resultaten. (3) (Level A). Het risico van de ingreep wordt in belangrijke mate bepaald door de amenorroeduur, de lokalisatie van de navelstrenginsertie en de ervaring van het behandelteam. De kans op een goede afloop van een zwangerschap waarin intra-uteriene transfusies (gemiddeld 3 per foetus) nodig zijn, is 90%, mits de foetus niet ernstig hydropisch is (25,26). Bij ernstige foetale hydrops daalt de kans op een goede afloop naar 55% (26). De vroegst mogelijke intra-uteriene transfusie ligt rond de 17 weken. Intra-uteriene transfusies worden verricht tot rond 35 weken (12,25). Door intra-uteriene

7 behandeling na 32 weken kan winst worden geboekt in het vermijden van iatrogene vroeggeboorte en van een primaire sectio caesarea. Bij intra-uterien behandelde kinderen is de noodzaak tot neonatale wisseltransfusies verminderd, maar kunnen gedurende de eerste levensmaanden nog bloedtransfusies nodig zijn (27) Tijdstip van de baring In het derde trimester van de zwangerschap neemt de kans op foetomaternale transfusie toe. Daardoor stijgt de kans op verergering van de immunisatie, van de hemolyse en mogelijk ook van de ernst van de te verwachten neonatale icterus. Bovendien neemt de voorspellende waarde van de diagnostische hulpmiddelen af. Daarom wordt in het algemeen geadviseerd de zwangerschap bij 37 à 38 weken te beëindigen bij lage activiteit van de immunisatie (3). Bij meer ernstig gesensitiseerde patienten en na meerdere intrauteriene transfusies wordt de laatste transfusie best gepland rond weken. De partus volgt dan meestal tussen weken na bevordering van de foetale longrijpheid (28) (Level C). Neonatale periode Bij bloedgroepimmunisatie moet rekening worden gehouden met ernstige en snel optredende icterus neonatorum. Prenataal overleg met de kinderartsen, de bloedbank en het ouderpaar kan logistieke en organisatorische problemen rond eventuele wisseltransfusies voorkomen. In het kader van de neonatale behandeling (maar ook voor de evaluatie van de antenatale zorg) is het nuttig navelstrengbloed af te nemen voor bepaling van bloedgroep en hemoglobineconcentratie en directe antiglobulinetest. De bilirubinemie dient in de eerste levensdagen frequent te worden gecontroleerd.

8 MINIMAAL VEREISTE ZORG 1. Bloedgroep- en D-typering van de zwangere zijn bekend bij de verloskundige hulpverlener. 2. Bij alle zwangeren wordt bij de eerste controle een screening op irregulaire antistoffen aangeboden. 3. Bij elk mogelijk sensibilisatiemoment (zie tabel 1) bij D-negatieve zwangeren wordt, zo mogelijk binnen 48 uur, anti-d toegediend (tenzij er al verworven D-antistoffen in de circulatie aanwezig zijn). 4. Bij D-negatieve zwangeren wordt bij weken het onderzoek op irregulaire antistoffen herhaald. Nadien kan antenatale profylaxe met anti-d worden toegediend. 5. Bij verdenking op ernstige foetale anemie vóór 35 weken wordt de zwangere zo spoedig mogelijk verwezen naar een derdelijnscentrum voor intra-uteriene therapie. 6. Postnataal worden aan Rhesus D negatieve moeders anti-d gammaglobulines toegediend indien zij bevallen van Rhesus D positieve kinderen.

9 Literatuur 1. Mollison PL, Engelfriet CP, Contreras M. Blood transfusion in clinical medicine; 9th ed. Oxford: Blackwell, Moran P, Robson SC, Reid MM. Anti-E in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 2000;107: ACOG Practice Bulletin 56, August Management of isoimmunization in pregnancy. 4. Freire-Lizama T, Oepkes D. Management of Kell alloimmunized pregnancies. Fetal Maternal Med Rev 2002;13: 5. Smith G, Knott P, Rissik J, de la Fuente J, Win N. Anti-U and haemolytic disease of the fetus and newborn. Br J Obstet Gynaecol 1998;105: Van Aken WG, Christiaens GCML. Preventie, diagnostiek en behandeling van bloedgroepimmunisatie tijdens de zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd 1999: 143, Crowther C, Middleton P. anti-d administration after childbirth for preventing Rhesus alloimmunization (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: update software. 8. Samson D, Mollison PL. Effect on primary Rh immunization of delayed administration of anti-rh. Immunology 1975;28: Bowman JM. Controversies in Rh prophylaxis. Who needs Rh immunoglobulin and when should it be given? Am J Obstet Gynecol 1985;151: IGZ bulletin. Juli Ness PM, Baldwin ML, Niebyl SR. Clinical high-risk designation does not predict excess fetal-maternal haemorrhage. Am J Obstet Gynecol 1987;156: NVOG richtlijn nummer 50, maart Erythrocytenimmunisatie en zwangerschap. 13. Crowther CA, Keirse MJ. Anti-D administration during pregnancy for preventing Rhesus alloimmunization (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: update software. 14. Tabor E. The epidemiology of virus transmission bij plasma devirates: clinical studies verifying lack of transmission of hepatitis B and C viruses and HIV type 1. Transfusion 1999;39: Turner ML, Ironside JW. New-variant Creuzfeldt-Jacob disease: the risk of transmission by blood transfusion. Blood Revs 1998;12: Lo YM. Fetal DNA in maternal plasma: application to non-invase blood group genotyping of the fetus. Transfus Clin Biol 2001;8: Geifman-Holtzman O, Grotegut CA, Gaughan JP. Diagnostic accuracy of noninvasive fetal Rh genotyping froom maternal blood A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:

10 Van Kamp IL, Klumper FJCM, Oepkes D, Meeman RH, Sherjon SA, Vandenbussche FPHA, Kanhai HHH. Complications of intrauterine intrvascular transfusion for fetal anemia due to maternal reed-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol, 3005; 1932, Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ Jr, Dorman KF, Ludomirsky A, Gonzalez R, Gomez R, Oz V, Detti L, Copel JA, Bahado-Sigh R, Berry S, Martinez-Poijer J, Blackwell SC. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell allo immunization. Collaborative group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetus. N Engl J Med 2000;342: Oepkes D. Invasive versus non-invasive testing in red-cell alloimmunized pregnancies. Eur J Gynecol Reprod Biol 2000;92: Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FPHA, Windrin R, Kingdom J, Beyene J, Kanhai HHH, Ohlsson A, Ryan G. Doppler ultrasonography vrrsus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006;355: Detti L, Mari G, Akiyama M, Cosmi E, Moise KJ Jr, Stefor T, Conaway M, Deter R. Longitudinal assessment of the middle cerebral artery peak systolic velocity in healthy fetuses and in fetuses at risk for anemia. Am J Obstet Gynecol. 2002;187: Sikkel E, Vandenbussche FP, Oepkes D, Meerman RH, Le Cessie S, Kanhai HH. Amniotic fluid delta OD 450 values curatele predict severe fetal anemia in D-alloimmunization. Obstet Gynecol 2002: 100: Stefos T, Cosmi E, Detti L, Mari G. Correction of fetal anemia on the middle cerebral artery peak systolic velocity. Obstet Gynecol. 2002;99: Van Kamp IL, Klumper FJCM, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, Vandenbussche FPHA, Kanhai HHH. Complications of intravascular transfusion for fetal anemia due to materiaal reld-cell alloimmunisation. Am J Obstet Gynecol 2005;192: van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkum RS, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, Kanhai HH. The severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet Gynecol 2001;185: Thorp JA, O Connor T, Callenbach J, cohen GR, Yeast JD, Albin J, Plapp F. Hyporegenerative anemia associated with intrauterine transfusion in rhesus hemolytic disease. Am J Obstet 1991; 165: Bowman JM. Maternal alloimmunization and fetal hemolytic disease. In: Reece EA, Hobbins JC, editors. Medicine of the fetus and the mother. 2 nd edition Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 199. P

11 Tabel 1: Indicaties voor toediening van anti-d aan rhesus-negatieve zwangeren. Gezien slechts 1 vorm beschikbaar is, wordt aanbevolen de volledige dosis van 1500 IE toe te dienen. risicofactoren foetomaternale transfusie en sensibilisatiemoment CVS, amniocentese, cordocentese, zwangerschapsafbreking via curettage volledig miskraam > 10 weken 1 extra uteriene zwangerschap evacuatie mola hydatiforma vaginaal bloedverlies vanaf 10 weken partus immaturus, abortus provocatus, zwangerschapsbeëindiging routine tussen week zwangerschap stomp buiktrauma in de graviditeit 3 uitwendige versie (poging) 3 post partum bij RhD-positief kind (in geval van sectio caesarea, manuele placentaverwijdering, fundusexpressie, meerlinggraviditeit is mogelijk een hogere dosis nodig) 3 intra-uteriene vruchtdood 4 neonatale anemie ten gevolge van foetomaternale transfusie 4 transfusie (of transplantatie) met materiaal van RhD-positieve donor 1. IGZ-bulletin 1998: ondergrens van 10 weken amenorroeduur, tenzij instrumentatie heeft plaatsgevonden (10). 2. De effectiviteit van anti-d in deze situaties is niet bewezen. Desondanks wordt in recente richtlijnen van de ACOG (1999) en RCOG (1999) geadviseerd anti-d te geven bij vaginaal bloedverlies ante partum (13,25). 3. Vóór anti-d toediening wordt aanbevolen de mate van FMT te objectiveren met de Kleihauer- Betketest (10). 4. Vóór anti-d toediening dient men een Kleihauer-Betke test te verrichten en bij FMT >20 ml de anti-d dosis te berekenen.