Foetale therapie in Nederland

Transcriptie

1 STAND VAN ZAKEN Foetale therapie in Nederland Dick Oepkes Met echoscopisch onderzoek kunnen veel afwijkingen van de foetus tijdens de zwangerschap worden vastgesteld. Enkele foetale ziekten kunnen ook al vóór de geboorte behandeld worden. De meest uitgevoerde invasieve foetale behandelingen zijn de intra-uteriene bloedtransfusie voor foetale bloedarmoede (ongeveer 90 per jaar) en de foetoscopische lasercoagulatie van placentaire bloedvaten bij het tweelingtransfusiesyndroom (ongeveer 50 per jaar). Niet-invasieve behandeling van de foetus door toediening van medicijnen aan de moeder is mogelijk bij hartritmestoornissen en antistoffen tegen bloedplaatjes. Door het plaatsen van een afvoerbuisje (shunt) in de foetale borstholte of blaas kan men overtollig vocht laten weglopen naar het vruchtwater. De overleving van de behandelde foetussen is aanzienlijk (65-90%). De meeste overlevende kinderen hebben een normale ontwikkeling. Bij de foetoscopie en de shuntplaatsing is de kans op voortijdig gebroken vliezen en vroeggeboorte 10-15%. Centralisatie en toetsbaarheid van de behandelingen en langetermijnonderzoek van de overlevende kinderen zijn belangrijk om de hoge kwaliteit van de zorg te waarborgen. Eén op de 20 pasgeborenen heeft een congenitale afwijking of ziekte. Een steeds groter deel van deze aandoeningen kan met echoscopisch onderzoek al tijdens de zwangerschap worden vastgesteld. Sinds 2007 krijgt elke zwangere een structureel echoscopisch onderzoek (SEO) aangeboden, dat uitgevoerd dient te worden tussen de 18e en de 22e week van de zwangerschap. Een grote meerderheid van de zwangere vrouwen maakt hier gebruik van. Als bij dit onderzoek een foetale afwijking wordt gezien, is het soms mogelijk deze al vóór de geboorte te behandelen. In dit artikel worden de belangrijkste vormen van foetale therapie die momenteel in Nederland beschikbaar zijn, kort beschreven, met de indicaties, technieken, risico s en effectiviteit. De informatie is gebaseerd op de publicatie Foetale therapie. Update van de stand van de wetenschap van de Gezondheidsraad. 1 De ethische en juridische aspecten komen aan de orde in een nog te verschijnen vervolgpublicatie van de Gezondheidsraad. ACHTERGROND Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Leiden. Dr. D. Oepkes, gynaecoloog (d.oepkes@lumc.nl). Als bij een foetus een ziekte wordt vastgesteld zijn er, zoals bij elke patiënt, verschillende opties. Men kan afwachten, controleren op eventuele progressie of behandelen met het doel te genezen of schadelijke gevolgen te beperken. Bij elke casus wordt zorgvuldig afgewogen of prenatale interventie beter is dan wachten tot de geboorte; in dat laatste geval kan men de neonaat behandelen zonder risico s voor de moeder. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B78 1

2 TABEL Overzicht van de invasieve foetale behandelingen die in Nederland het vaakst worden uitgevoerd aandoening therapie aantal behandelde foetussen per jaar tweeling trans fusiesyndroom bloedgroepimmunisatie ernstige congenitale afwijkingen bij één foetus van een monochoriale meerling infectie met Humaan parvovirus B19 thoracale afwijking met hydrops foetalis lasercoagulatie van vaatanastomosen intra-uteriene bloedtransfusie selectieve foeticide door navelstrengcoagulatie intra-uteriene bloedtransfusie thoraco-amniotische shunt Het aantal foetale ziekten dat prenataal behandeld kan worden, is beperkt. In Nederland wordt bij zo n 200 foetussen per jaar een therapie ingesteld; in de tabel staan de invasieve foetale behandelingen die het meest worden uitgevoerd. Jaarlijks overleven in ons land dankzij foetale therapie ongeveer 120 kinderen. Dit is een belangrijke winst als we bedenken dat de perinatale sterfte door congenitale afwijkingen kinderen per jaar bedraagt. 2,3 Foetale therapie heeft niet alleen overleving als doel. De meeste indicaties die men in Nederland hanteert, hebben als gemeenschappelijk kenmerk dat succesvolle behandeling doorgaans resulteert in een normale gezondheid bij het kind. FOETALE THERAPIE: TECHNIEKEN We onderscheiden 4 vormen van foetale therapie. De meest toegepaste vorm is de niet-invasieve therapie; hierbij krijgt de zwangere medicijnen toegediend, die via de placenta de foetus moeten bereiken. De 3 invasieve technieken zijn: transfusies direct in de foetus via een dunne naald, ingrepen via een foetoscoop met laser, en het inbrengen van een shunt een drainageslangetje in de foetale blaas of borstholte via een dikke naald. Deze invasieve technieken worden meestal onder lokale analgesie verricht. FOETALE THERAPIE IN NEDERLAND * totaal *Overleving tweede foetus. overleving in % De hier besproken foetale behandelingen worden al vele jaren uitgevoerd in centra in binnen- en buitenland. Er zijn prospectieve onderzoeken met relatief grote aantallen patiënten verricht en de technieken zijn het experimentele stadium voorbij. Daarnaast zijn er behandelingen die nog echt experimenteel zijn, waarbij voornamelijk casuïstiek beschikbaar is. Voor een bespreking hiervan verwijzen we naar de publicatie van de Gezondheidsraad. 1 MEDICAMENTEUZE TRANSPLACENTAIRE BEHANDELING Er zijn 3 indicaties voor medicamenteuze foetale behandeling: een dreigende vroeggeboorte, foetale hartritmestoornissen en een allo-immunotrombocytopenie. Bij dreigende vroeggeboorte wordt al decennialang betamethason i.m. aan de zwangere toegediend. Deze behandeling geeft 30% reductie van de neonatale sterfte en van het respiratoir distress -syndroom. 4 De therapie wordt jaarlijks duizenden malen toegepast, in alle ziekenhuizen. In combinatie met andere medicatie of bij maternale ziekten kan de behandeling wel ernstige maternale bijwerkingen hebben, zoals longoedeem. Foetale hartritmestoornissen kunnen de pompfunctie van het hart aantasten, met hartfalen en sterfte tot gevolg. Bij foetale tachycardie met (dreigend) hartfalen krijgt de zwangere digoxine, sotalol, flecaïnide of amiodaron. Het kan dagen tot weken duren voordat het hartritme weer normaal wordt. Samenwerking met de cardioloog en goede bewaking van de zwangere zijn nodig; de geneesmiddelen kunnen bij haar namelijk hartritmeproblemen veroorzaken. De therapie wordt in ons land naar schatting 20 keer per jaar toegepast. De beste uitkomst bereikt men door te beginnen met de behandeling voordat ernstige hydrops ontstaat. In het grootste Nederlandse onderzoek overleefden 17 van de 21 intrauterien behandelde foetussen. 5 De neurologische ontwikkeling was normaal bij 8 van de 11 onderzochte overlevende kinderen. 6 Allo-immunotrombocytopenie treedt op als de zwangere antistoffen tegen foetale bloedplaatjes heeft; de foetus kan hierbij een hersenbloeding krijgen, met sterfte of een ernstige handicap tot gevolg. Er wordt geen screening verricht op deze antistoffen, zodat de ziekte pas aan het licht komt na de geboorte van een kind met een trombocytopenie. Bij een volgende zwangerschap krijgt de zwangere dan wekelijks intraveneus immunoglobuline toegediend. Jaarlijks worden zwangeren op deze wijze behandeld. Driekwart van de behandelde foetussen heeft bij de geboorte ruim voldoende bloedplaatjes. De preventie van hersenbloedingen bedraagt vrijwel 100%. In een groep van 98 zwangeren die in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) behandeld werden, kreeg geen van de kinderen een hersenbloeding. 7 Langetermijnonderzoek liet geen problemen zien bij moeders of kinderen. 8 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B78

3 INTRA-UTERIENE BLOEDTRANSFUSIE Intra-uteriene bloedtransfusie kan sterfte voorkomen bij foetale anemie. De bekendste oorzaak van deze aandoening is resusimmunisatie. Ernstige foetale anemie wordt soms ook veroorzaakt door andere antistoffen tegen foetale rode bloedcellen (zoals anti-kell- en anti-c-antistoffen) of door infectie met Humaan parvovirus B19. Bloedgroepimmunisatie kan al foetale anemie veroorzaken vanaf een zwangerschapsduur van 16 weken. Door routinescreening in het eerste trimester wordt het risico tegenwoordig vrijwel altijd tijdig onderkend. Bij ernstig geïmmuniseerde zwangerschappen krijgt de foetus gemiddeld 3 maal een transfusie (uitersten: 1-8 maal). Onder echogeleide wordt een dunne naald (0,7 of 0,9 mm) in de navelstrengvene gebracht. Na bepaling van de hemoglobinewaarde dient men tussen de 10 en 120 ml erytrocytenconcentraat toe. Ernstige complicaties komen bij 1-2% van de ingrepen voor. De overleving was 89% na 740 transfusies, uitgevoerd bij 254 zwangeren in het LUMC. 9 Sinds 2000 is de overleving gestegen tot 96%. Verschillende studies laten geen verschillen op langere termijn zien tussen de kinderen die in utero transfusies kregen en controlegroepen. 10,11 Het Humaan parvovirus B19 (verwekker van de vijfde ziekte ) heeft een voorkeur voor snel delende hematopoëtische cellen in de foetus. Door de besmetting wordt de foetus anemisch. De incidentie van deze infectie onder zwangeren is 1-2%, maar kan in de 4-jaarlijkse epidemieën oplopen tot 10%. De foetus heeft 30% kans om ook geïnfecteerd te raken, met 10% kans op sterfte. 12 De foetale anemie kan succesvol behandeld worden met een intrauteriene bloedtransfusie; meestal is één transfusie voldoende. Het probleem bij deze ziekte is dat de zwangere vaak niet weet dat zij geïnfecteerd is, of dat zorgverleners het risico voor de foetus onderschatten. De diagnose wordt dan pas gesteld als de ernstig zieke, hydropische foetus niet meer beweegt en er om die reden echoscopisch onderzoek gedaan wordt. Hierdoor vinden verwijzing en behandeling vaak pas in een laat stadium plaats. Sommige foetussen zijn dan al zo ziek dat ze een bloedtransfusie niet meer aankunnen. Dit heeft tot gevolg dat het overlevingspercentage bij deze ziekte lager is dan bij bloedgroepimmunisatie, namelijk 80-85%. Tot voor kort werd op basis van één onderzoek aangenomen dat de overlevende kinderen een normale gezondheid hadden. 13 Recent is gebleken dat bij overlevende kinderen vaker blijvende neurologische schade voorkomt dan gedacht werd. Of die schade door de ernstige anemie of door het virus zelf wordt veroorzaakt, is nog niet duidelijk. 14 LASERCOAGULATIE VAN FOETALE OF PLACENTAIRE BLOEDVATEN Via een endoscoop van 2 tot 3 mm diameter kan de specialist onder direct zicht lasercoagulatie van bloedvaten verrichten. De placentaire anastomosen bij het tweelingtransfusiesyndroom kunnen worden dichtgebrand; ook kan men met deze techniek de navelstreng afsluiten van een ernstig afwijkende foetus bij een monochoriale tweeling. De belangrijkste complicatie is het voortijdig breken van de vliezen, met kans op vroeggeboorte. Deze complicatie komt bij 10-15% van de ingrepen voor. Het tweelingtransfusiesyndroom treedt op bij 15% van de monochoriale tweelingen. Eén foetus, de donor, verliest chronisch bloed via de placentaire vaatverbindingen naar de andere foetus, die recipiënt genoemd wordt. De donor houdt op met plassen, terwijl de recipiënt juist veel plast. Door het polyhydramnion van de recipiënt rekt de uterus sterk uit, met kans op vroeggeboorte. Beide hartjes worden overbelast, waardoor er kans is op sterfte van één of beide foetussen. Zonder behandeling is de overleving bij het tweelingtransfusiesyndroom slechts 5-10%. Gerandomiseerd onderzoek heeft aangetoond dat lasercoagulatie van de vaatverbindingen met behulp van foetoscopie de beste behandeling is. 15 Bij de eerste 100 zwangerschappen in het LUMC waarbij deze behandeling werd toegepast, overleefden 139 van de 200 kinderen. 16 Bij 83% van de overlevende kinderen was de ontwikkeling normaal; dit percentage was 74 voor zwangerschappen waarbij amniodrainage was toegepast, vóór de beschikbaarheid van de laserbehandeling. Handicaps traden vooral op bij kinderen die te vroeg geboren werden. 17 Als bij een monochoriale tweeling één foetus ernstige congenitale afwijkingen heeft, kan dit de gezonde foetus bedreigen. Soms wordt dan gekozen voor selectieve foeticide. Omdat er altijd vaatverbindingen bestaan, kan de foeticide niet plaatsvinden door injectie van kalium in de afwijkende foetus. Navelstrengcoagulatie met laser of met een bipolair tangetje is dan een mogelijkheid. De overlevingskans van de gezonde foetus is 70-80%. 18 Langetermijnonderzoeken bij overlevende kinderen zijn nog niet gepubliceerd. SHUNTTHERAPIE Een grote vochtophoping in de pleuraholte van de foetus of een megablaas door een verstopte urethra kan men ontlasten door het plaatsen van een slangetje waardoor het vocht naar de amnionholte kan aflopen. Het 2 mm dikke siliconenslangetje wordt onder echogeleide ingebracht via een 3 mm dikke naald. De kans op het breken van de vliezen is gelijk aan die bij de foetoscopie. Andere complicaties zijn het afknikken of verplaatsen van de shunt, waardoor deze niet meer functioneert. Een grote hoeveelheid vocht in de thorax kan het hart en de veneuze vaten in de verdrukking brengen. Hierdoor NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B78 3

4 kunnen hartfalen, hydrops en sterfte optreden. Bij hydrops is zonder behandeling de kans op sterfte %. Bij chromosomaal normale foetussen zonder andere afwijkingen wordt de vochtophoping vaak veroorzaakt door chylothorax. Dit is een relatief onschuldige aandoening, die na de geboorte restloos kan genezen. Hetzelfde geldt voor grote cysteuze tumoren. De shunt laat het vocht weglopen, waardoor de druk in de thorax vermindert en het hart weer beter kan functioneren. Een recent literatuuroverzicht liet een gemiddelde overlevingskans zien van 60-70% na shuntbehandeling. 19 Een dilemma is dat er bij een foetus met een schijnbaar geïsoleerde hydrothorax soms later toch een genetisch syndroom aanwezig blijkt te zijn. Langetermijnonderzoeken naar de gezondheid van de overlevende kinderen zijn niet gepubliceerd. Bij de mannelijke foetus kan de urethra afgesloten zijn door klepjes. Deze minimale afwijking kan leiden tot ernstig beschadigde nieren en onderontwikkelde longen. Een literatuurstudie liet een sterftekans van minstens 50% zien. 20 Bij echoscopie ziet men een typisch beeld: een enorme urineblaas en afwezigheid van vruchtwater. De behandeling bestaat uit het plaatsen van een shunt in de blaas, zodat urine naar de amnionholte kan stromen. In de praktijk vallen de resultaten tegen. Ruim 60% van de behandelde foetussen blijft niet in leven, en van de overlevenden heeft 25-30% sterk beschadigde nieren. 20 In ons land wordt de shuntbehandeling slechts enkele malen per jaar uitgevoerd. De auteurs van een literatuuroverzicht concludeerden dat onduidelijk is of de shuntbehandeling zinvol is. 20 Er is inmiddels een internationale gerandomiseerde studie begonnen; de Nederlandse bijdrage daaraan wordt door het LUMC gecoördineerd. KWALITEITSBORGING De in de inleiding genoemde publicatie Foetale therapie. Update van de stand van de wetenschap van de Gezondheidsraad heeft mede als doel een bijdrage te leveren aan de discussie over de vraag hoe we in Nederland de hoge kwaliteit van de zorg op dit terrein voor de toekomst kunnen verzekeren. De betrokken beroepsgroepen formuleren richtlijnen en kwaliteitsnormen waarin ook de foetale therapie en de invoering van nieuwe technieken worden beschreven. De volgende aspecten worden in de publicatie beschreven als belangrijk voor de bewaking van de kwaliteit. Bij zeldzame en complexe medische behandelingen is concentratie van zorg een voor de hand liggend instrument voor kwaliteitsborging. Dit geldt ook voor foetale therapie. Daarnaast dient men hierbij dikwijls acute zorg te verlenen; de zieke foetus moet vaak binnen 24 tot 48 h behandeld worden. Continue beschikbaarheid van een behandelteam is dus noodzakelijk. Daarvoor is het nodig dat minstens 2 of 3 operateurs de technieken beheersen. Met de hier beschreven aantallen behandelingen lijkt het daarom raadzaam het aantal centra voor foetale therapie te beperken. Verder lijkt het verantwoord om de nietinvasieve, medicamenteuze therapie aan te bieden in academische centra en grotere perifere klinieken, mits men daar de nodige mogelijkheden heeft voor multidisciplinair overleg. Andere voorwaarden voor een optimale kwaliteit op dit ook in moreel opzicht gevoelige terrein zijn transparantie, publieke verantwoording en gedegen wetenschappelijke analyse van de resultaten van alle verrichte foetale ingrepen, inclusief onderzoek naar de gezondheid op lange termijn van de kinderen die in utero behandeld zijn. Tenslotte kan internationale samenwerking de kwaliteit positief beïnvloeden. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 13 december 2008 Citeer als Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B78 LEERPUNTEN Bepaalde foetale afwijkingen kunnen al vóór de geboorte behandeld worden. Foetale hartritmestoornissen en allo-immunotrombocytopenie worden niet-invasief behandeld met medicijnen. Foetale anemie bij bloedgroepimmunisatie kan worden behandeld met intra-uteriene bloedtransfusie. Ook foetoscopische laserbehandeling en plaatsing van shunts in de foetale thorax zijn mogelijk. Foetale therapie draagt sterk bij aan vermindering van de perinatale sterfte. De meerderheid van de overlevende kinderen heeft een normale ontwikkeling. > Meer op 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B78

5 LITERATUUR 1 Foetale therapie. Update van de stand van de wetenschap. Publicatienr 2008/10. Den Haag: Gezondheidsraad; Bais JM, Eskes M, Bonsel GJ. Determinanten van hoge Nederlandse perinatale sterfte onderzocht in een complete regionale cohort, Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: Alderliesten ME, Stronks K, van Lith JM, Smit BJ, van der Wal MF, Bonsel GJ, et al. Ethnic differences in perinatal mortality: a perinatal audit on the role of substandard care. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;138: Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD Oudijk MA, Michon MM, Kleinman CS, Kapusta L, Stoutenbeek P, Visser GH, et al. Sotalol in the treatment of fetal dysrhythmias. Circulation. 2000;101: Oudijk MA, Gooskens RH, Stoutenbeek P, de Vries LS, Visser GH, Meijboom EJ. Neurological outcome of children who were treated for fetal tachycardia complicated by hydrops. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004;24: Van den Akker E, Oepkes D, Lopriore E, Brand A, Kanhai H. Noninvasive antenatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: safe and effective. BJOG. 2007;114: Radder CM, de Haan MJ, Brand A, Stoelhorst GM, Veen S, Kanhai HH. Follow up of children after antenatal treatment for alloimmune thrombocytopenia. Early Hum Dev. 2004;80: Van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, Vandenbussche FP, et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol. 2005;192: Janssens HM, de Haan MJ, van Kamp IL, Brand R, Kanhai HH, Veen S. Outcome for children treated with fetal intravascular transfusions because of severe blood group antagonism. J Pediatr. 1997;131: Hudon L, Moise KJ Jr, Hegemier SE, Hill RM, Moise AA, Smith EO, et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic disease. Am J Obstet Gynecol. 1998;179: De Haan TR, de Jong EP, Oepkes D, Vandenbussche FP, Kroes AC, Walther FJ. Infectie met Humaan parvovirus B19 ( vijfde ziekte ) in de zwangerschap: voor de foetus soms levensbedreigend. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Dembinski J, Haverkamp F, Maara H, Hansmann M, Eis-Hübinger AM, Bartmann P. Neurodevelopmental outcome after intrauterine red cell transfusion for parvovirus B19-induced fetal hydrops. BJOG. 2002;109: Nagel HT, de Haan TR, Vandenbussche FP, Oepkes D, Walther FJ. Longterm outcome after fetal transfusion for hydrops associated with parvovirus B19 infection. Obstet Gynecol. 2007;109: Senat MV, Deprest J, Boulvain M, Paupe A, Winer N, Ville Y. Endoscopic laser surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome. N Engl J Med. 2004;351: Middeldorp JM, Sueters M, Lopriore E, Klumper FJ, Oepkes D, Devlieger R, et al. Fetoscopic laser surgery in 100 pregnancies with severe twin-totwin transfusion syndrome in the Netherlands. Fetal Diagn Ther. 2007;22: Lopriore E, Middeldorp JM, Sueters M, Oepkes D, Vandenbussche FP, Walther FJ. Long-term neurodevelopmental outcome in twin-to-twin transfusion syndrome treated with fetoscopic laser surgery. Am J Obstet Gynecol. 2007;196: Lewi L, Gratacos E, Ortibus E, van Schoubroeck D, Carreras E, Higueras T, et al. Pregnancy and infant outcome of 80 consecutive cord coagulations in complicated monochorionic multiple pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2006;194: Deurloo K, Devlieger R, Lopriore E, Klumper FJ, Oepkes D. Isolated fetal hydrothorax with hydrops: a systematic review of prenatal treatment options. Prenat Diagn. 2007;27: Clark TJ, Martin WL, Divakaran TG, Whittle MJ, Kilby MD, Khan KS. Prenatal bladder drainage in the management of fetal lower urinary tract obstruction: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2003;102: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B78 5