COELIAKIE. Coeliakie is een frequent maar vaak niet herkend. Auteurs. M.L. Mearin en F. Koning

Transcriptie

1 COELIAKIE Auteurs Trefwoorden M.L. Mearin en F. Koning coeliakie, transglutaminase, glutenpeptide, HLA-DQ-genen Samenvatting Coeliakie is een intolerantie voor gluten. Dit zijn eiwitten uit onder andere tarwe, rogge, kamut en spelt. De ziekte wordt bij mensen die gepredisponeerd zijn voor coeliakie veroorzaakt door een afwijkende immuunrespons van T-lymfocyten van de dunne darm tegen glutenpeptiden. De meeste patiënten hebben de HLA-DQ2- (ongeveer 95%) of HLA- DQ8-genen, die respectievelijk coderen voor de heterodimeren A1*0501-B1*0201 en A1*0301-B1*0302. Met een frequentie van 0,5% is coeliakie de meest frequente genetisch gerelateerde vorm van voedselintolerantie. De klinische expressie van coeliakie is zeer variabel en de ziekte wordt vaak niet herkend door artsen. Vroege opsporing van coeliakie is mogelijk door de bepaling van IgA-antistoffen tegen het endomysium of tegen het enzym transglutaminase in het serum. Een behandeling met een glutenvrij dieet verbetert de histologische afwijkingen van de dunne darm en beschermt de patiënt tegen het ontstaan van complicaties. De nieuwe inzichten ten aanzien van de immunopathogenese en de eventuele implicaties voor nieuwe vormen van behandeling en preventie worden besproken. (Ned Tijdschr Allergie 2005;5(2):42-51) Inleiding Coeliakie is een intolerantie voor bepaalde eiwitten uit tarwe, rogge, kamut en spelt, de zogenaamde gluten. Vroeger werd gedacht dat haver ook schadelijk was voor mensen met coeliakie maar basaal en klinisch onderzoek heeft aangetoond dat dit voor de meeste patiënten niet het geval is. 1,2 De ziekte wordt gekenmerkt door een afwijkende immuunrespons op specifieke glutenpeptiden bij mensen die genetisch gepredisponeerd zijn voor coeliakie. Coeliakie gaat gepaard met chronische inflammatie en vlokatrofie van de dunne darm. 3 De Nederlandse kinderarts Karel Dicke ontdekte in de jaren veertig van de vorige eeuw dat gluteninname nadelig was voor kinderen met coeliakie en introduceerde de behandeling van een glutenvrij dieet. 4 Het dieet verbetert de histologische afwijkingen in de dunne darm en beschermt de patiënt tegen het ontstaan van complicaties. Coeliakie is een frequent maar vaak niet herkend fenomeen. De diagnose wordt meestal gesteld bij patiënten met een duidelijk malabsorptiesyndroom maar de meeste mensen met coeliakie hebben weinig of geen gastro-intestinale klachten. 5 Opsporing (screening) van niet-herkende coeliakie in de algemene populatie in meerdere landen laat zien dat 1 op de mensen coeliakie heeft (zie Tabel 1 op pagina 44). 5,6 Daarmee is coeliakie de meest frequente genetisch gerelateerde vorm van voedselintolerantie. 3 In Nederland wordt coeliakie steeds beter door de artsen herkend en het aantal diagnoses bij kinderen is toegenomen van 0,18/1.000 levendgeborenen in tot 0,73/1.000 levendgeborenen in In Nederland is echter ook aangetoond dat ten minste 0,5% van de bevolking niet-herkende coeliakie heeft en dat op elk kind met herkende coeliakie er ten minste 7 kinderen zijn met niet-herkende coeliakie. 8,9 In een groot cohort van Nederlandse volwassenen, die in de periode van gerekruteerd waren, was de prevalentie van gediagnosti- VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 42

2 weefselschade: ttg-vrij herstelling schade glutenpeptiden ttg T-cellen deaminatie Q E HLA-DQ2(8) antigeen presenterende cel betere binding sterk afwijkend immuunrespons Figuur 1. Model voor de ontwikkeling van een polyclonale T-celrespons tegen glutenpeptiden. Glutenpeptiden (wybertjes) in de darm binden met lage affiniteit aan HLA-DQ2 of -DQ8. Als dit tot een T-celrespons leidt, veroorzaakt dit weefselschade en daardoor komt het enzym weefsteltransglutaminase (ttg) vrij. Dit enzym zet het aminozuur glutamine (Q) in glutenpeptiden om in glutaminezuur (E). Hierdoor ontstaan glutenpeptiden die met hoge affiniteit aan HLA-DQ binden. Het gevolg is meer weefselschade, er komt meer ttg vrij, er worden meer gluten gemodificeerd, etcetera. Uiteindelijk is de glutenspecifieke T-celrespons niet meer onder controle te houden en onstaat coeliakie. gediagnosticeerde coeliakie niet-gediagnosticeerde coeliakie potentiële coeliakie HLA-DQ2 (A1*0501/B1*0201)- of -DQ8 (A1*0301/B1*0302)- heterodimeren Figuur 2. De ijsberg van coeliakie. 43 VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE

3 Tabel 1. De frequentie van coeliakie in verschillende gebieden. Gebied Frequentie Slovenië 1:550 Denemarken 1:500 Duitsland 1:500 Brazilië 1:400 Noorwegen 1:250 Nederland 1:198 Zweden 1:190 Italië 1:184 Verenigd Koninkrijk 1:112 Verenigde Staten 1:111 Finland 1:99 Sahara 1:70 Wereld (gemiddeld) 1:264 ceerde coeliakie 0,16/1.000 en dat van niet-gediagnosticeerde 3,5/ De ziekte komt in een verhouding van 3:1 frequenter voor bij vrouwen dan bij mannen. De pathogenese van coeliakie Coeliakie wordt veroorzaakt door een afwijkende immuunrespons van de T-lymfocyten van de dunne darm op glutenpeptiden, wat uiteindelijk resulteert in vlokatrofie en een ontsteking. 11 Coeliakie is een HLA-geassocieerde aandoening. De rol van HLA-moleculen, waarvan de coderende genen gelegen zijn op chromosoom 6, is het presenteren van eiwitpeptiden aan het immuunsysteem. De meeste patiënten met coeliakie hebben HLA- DQ2- (ongeveer 95%) of HLA-DQ8-genen, die respectievelijk coderen voor de heterodimeren A1*0501-B1*0201 en A1*0301-B1* ,13 Dit wijst erop dat aanwezigheid van de HLA-DQ-heterodimeren een voorwaarde is voor de ontwikkeling van coeliakie. 3 In de darm van de patiënten is een T-celinfiltraat aanwezig. T-cellen reageren op pathogene eiwitfragmenten die aan HLA-moleculen gebonden zijn. Bij coeliakiepatiënten maakt het immuunsysteem een fout. Het immuunsysteem reageert bij deze patiënten op glutenpeptiden die aan de HLA- DQ2/8-moleculen gebonden zijn. Het gevolg is een ontstekingsreactie die weefselschade veroorzaakt. 11 In de afgelopen jaren is veel onderzoek verricht naar de glutenpeptiden die coeliakie veroorzaken. Het is duidelijk geworden dat meerdere peptiden van gluten, rijk aan proline en glutamine, de lymfocyten in de dunne darm van coeliakiepatiënten kunnen stimuleren. 11,13,14 Een belangrijke vraag in dit onderzoek was, welke glutenpeptiden aan de HLA-DQ2- moleculen kunnen binden. Het blijkt dat HLA- DQ2 vooral peptiden bindt waarin negatief geladen aminozuren voorkomen maar zulke aminozuren komen praktisch niet in gluten voor. De peptiden die van gluten afkomstig zijn, binden dan ook zwak aan HLA-DQ2. De paradox die hiermee ontstond, werd opgehelderd toen ontdekt werd dat glutenpeptiden in de darm gemodificeerd worden door het enzym transglutaminase (ttg). 14,15 Dit enzym komt overal in het lichaam voor en speelt een rol bij het herstel van beschadigd weefsel. De (ongeladen) glutamines van de glutenpeptiden worden door ttg omgezet in glutaminezuur. Dit is wel negatief geladen en hierdoor ontstaan peptiden die veel beter aan HLA-DQ2 kunnen binden met als gevolg een steeds sterkere T-celreactie (zie Figuur 1). 15,17 Het is aannemelijk dat dit een geleidelijk proces is, dat gepaard gaat met de productie van cytokinen, die de ontstekingsreactie in gang zetten. Coeliakiepatiënten hebben hoge titers IgA-antistoffen tegen ttg (ttga) in het serum die zeer specifiek voor de ziekte zijn en gebruikt worden bij het opsporen van de ziekte. 16 Hoewel bovenstaand scenario duidelijk maakt wat er mis gaat wanneer zich eenmaal een glutenspecifieke T-celrespons ontwikkelt, laat het een cruciale vraag onbeantwoord: waarom ontwikkelt slechts een klein percentage van de HLA-DQ2-positieve mensen coeliakie? Ongeveer 30% van de Nederlandse bevolking is HLA-DQ2-positief, maar slechts 0,5-1% ontwikkelt coeliakie. Er zijn dus andere factoren die bepalen of de ziekte zich wel of niet ontwikkelt. Een belangrijk deel van het huidige onderzoek naar coeliakie richt zich op de identificatie van deze factoren. Het klinische spectrum van coeliakie Bij de uitleg van het heterogene spectrum van coeliakie wordt het ijsbergmodel vaak gebruikt (zie Figuur 2). Het topje van de ijsberg wordt gevormd door de minderheid van de coeliakiepatiënten. Dit zijn patiënten met klinisch gediagnosticeerde coeliakie, waaronder patiënten met duidelijke symptomen zoals chronische vetdiarree en tekenen van malabsorptie (zie Tabel 2 op pagina 45). Dit laatste wordt klassieke coeliakie genoemd. De symptomen verschijnen soms op de peuter- of kleuterleeftijd na de introductie van gluten in het dieet maar ze kunnen ook op VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 44

4 Tabel 2. Mogelijke klinische manifestaties van coeliakie. Orgaansysteem Manifestatie (Mogelijke) oorzaken gastro-intestinaal diarree vlokatrofie/ontsteking dunne darm opgezette buik malabsorptie braken anorexie vermagering failure to thrive (bij kinderen) afteuze stomatitis hematologisch anemie Fe-/foliumzuur-/vitamine-B12-deficiëntie skelet rachitis calcium-/vitamine-d-malabsorptie osteoporose pathologische fracturen osteoartropathie musculair atrofie ondervoeding tetanie calcium-/vitamine-b1-/mg-malabsorptie verminderde spierkracht hypokaliëmie neurologisch perifere neuropathie thiamine-/vitamine-b12-deficiëntie epilepsie endocrinologisch secundaire hyperparathyreoïdie calcium-/vitamine-d-malabsorptie amenorroe ondervoeding infertiliteit recurrente abortus slechte lengtegroei pubertas tarda dermatologisch dermatitis herpetiformis auto-immuniteit alopecia areata erythema nodosum volwassen leeftijd tot uiting komen. In Nederland wordt vooral de klassieke coeliakie gediagnosticeerd maar de prospectieve landelijke gegevens van het Nederlands Signaleringscentrum Kindergeneeskunde laten een veranderingspatroon met minder klassieke presentaties bij kinderen zien (zie Figuur 3 op pagina 47). Een grotere bewustwording bij Nederlandse kinderartsen en een toename van het gebruik van de serologische tests voor coeliakie spelen hierbij waarschijnlijk een rol. 5 Sommige patiënten hebben minimale symptomen en geen gastro-enterologische klachten. De belangrijkste klacht kan variëren van therapieresistente ijzergebreksanemie tot persoonlijkheidsproblemen of een achterblijvende lengtegroei bij kinderen. Vanwege een soms lang uitgestelde diagnose presenteren de patiënten zich soms met één van de complicaties als eerste symptoom (zie Tabel 2). De meest gevreesde complicatie van coeliakie bij volwassenen is de ontwikkeling van maligniteiten, vooral dunnedarmlymfomen. Uit recent onderzoek is duidelijk geworden dat een maligniteit minder frequent voorkomt bij coeliakie dan vroeger werd aangenomen Onder de waterspiegel bevinden zich de mensen met niet-herkende of niet-gediagnosticeerde coeliakie. Deze patiënten hebben de typische glutengevoelige histologische afwijkingen van de dunne darm die alleen worden geïdentificeerd na het opsporen van de ziekte met screeningtests. Niet-herkende coeliakie kan asymptomatisch zijn. Vaak hebben de patiënten echter klachten als chronische buikpijn of moeheid, waarvoor meestal de huisarts of specialist is geconsulteerd zonder dat een medische verklaring werd gevonden. Dit leidt 45 VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE

5 tot een belangrijke vertraging van de diagnose. 22 Patiënten met niet-herkende coeliakie krijgen ook relatief vaak de diagnose spastische colon en het advies om ermee te leren leven. 23 Soms wordt coeliakie niet herkend doordat het gepaard gaat met andere ziekten, meestal autoimmuunziekten, waarbij een verhoogde frequentie van coeliakie optreedt (zie Tabel 3). 24 Van bijzonder belang is de associatie van coeliakie met dermatitis herpetiformis, een dermatologische aandoening die ook bekend is als coeliakie van de huid. 25 Het Downsyndroom 26 en, in mindere mate, het Turnersyndroom, 27 zijn ook geassocieerd met coeliakie. Boven en onder de waterspiegel kan coeliakie asymptomatisch zijn. Dit geldt voor de helft van de familieleden van coeliakiepatiënten (3-10%) 28 en voor de helft van de door screening opgespoorde kleuters. 9 Een normale groei sluit coeliakie niet uit. Alle kinderen met niet-herkende coeliakie uit Zuid-Holland hadden een normale groeicurve voor lengte en gewicht. 9 De bodem van de ijsberg wordt gevormd door de mensen met een erfelijke predispositie voor de ziekte (potentiële of latente coeliakie). Zij kunnen in de loop van de tijd afwijkingen van de dunne darm ontwikkelen. Diagnostiek Antistoffen in het serum Het beschikbaar komen van de bepaling van de IgA-endomysiumantistoffen (EMA) heeft de serologische screening op coeliakie in grote mate beïnvloed. Deze test is gebaseerd op een immunofluorescentietechniek op de slokdarm van apen of op de navelstreng en is dus kwalitatief. De interpretatie van de resultaten is subjectief maar meet een hoge sensitiviteit (95%) en een specificiteit van bijna 100%. 29 De identificatie van ttg als het belangrijkste autoantigeen dat herkend wordt door de antiendomysiumantistoffen, 16 heeft geleid tot het ontwikkelen van meerdere methodes voor de detectie van serum-iga-ttg-antistoffen (ttga). 30 Uit onderzoek is duidelijk geworden dat de meest sensitieve tests hiervoor gebruik maken van humaan recombinant-ttg. 31,32 Fout positieve en fout negatieve EMA- en ttga-uitslagen komen wel degelijk voor maar minder dan bij de bepaling van de IgA-antigliadineantistoffen (AGA) (sensitiviteit 78%-92%; specificiteit 88-98%). Tabel 3. Frequentie van geassocieerde aandoeningen met coeliakie. Aandoening Frequentie dermatitis herpetiformis Down-syndroom 8-15 Turner-syndroom 5-7 diabetes mellitus type I 2-8 auto-immuun thyroïditis 5-6 auto-immuun hepatitis 5 selectieve IgA-deficiëntie 2-3 Sjögren-syndroom 3 primaire biliaire cirrhosis 3 Bij het Down-syndroom is de AGA-test opvallend vaak fout positief. 26 Verder is coeliakie bij mensen met een geïsoleerde IgA-deficiëntie relatief frequent aanwezig en alle bovengenoemde tests kunnen hierbij fout negatief zijn. Vaak is echter wel sprake van verhoogd IgG-EMA en/of ttga in het serum. 1 Screening kan het best worden uitgevoerd met de bepaling van ttga en/of EMA en van totaal serum-iga. Screening wordt geadviseerd bij de patiëntengroepen met ziekten die geassocieerd zijn met coeliakie en bij eerstegraadsfamilieleden van patiënten met die ziekten. 33 Dunnedarmbiopten De gouden standaard voor de diagnose van coeliakie is nog steeds het aantonen van de karakteristieke histologische afwijkingen in dunnedarmbiopten. 33 De uitslagen van de serologische tests voor coeliakie kunnen gebruikt worden bij het identificeren van patiënten die een dunnedarmbiopsie moeten ondergaan. In Figuur 4 op pagina 48 wordt een schema aangegeven voor de diagnostiek. Bij een klinische verdenking op coeliakie moet, ongeacht de uitslag van de serologische tests, histologisch onderzoek van de dunnedarmmucosa plaatsvinden. Bij passende histologische afwijkingen en als het glutenvrije dieet de klachten doet verdwijnen, terwijl de serologie normaliseert, staat de diagnose coeliakie vast. Koemelkallergie bij zeer jonge kinderen kan vergelijkbare histologische afwijkingen geven. Hierbij staat de diagnose coeliakie vast als, naast de verbetering van de klachten na een glutenvrij dieet, een controlebiopt sterk verbeterd is en als de dunnedarmmu- VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 46

6 A. B. (failure to thrive) chronische diarree opgezette buik geïsoleerde kleine lengte obstipatie anemie chronische buikpijn Figuur 3. Klinische presentatie van coeliakie bij Nederlandse kinderen: A (n=454) B (n=500). cosa na glutenbelasting opnieuw histologische afwijkingen vertoont. Is de klinische verdenking op coeliakie minder uitgesproken, bijvoorbeeld bij atypische klachten, familieonderzoek of het Down-syndroom, dan vindt eerst serologisch onderzoek plaats. Verhoogde coeliakieantistoffen in het serum vereisen histologisch onderzoek van de dunnedarmmucosa. HLA-typering Omdat 98% van de patiënten de heterodimeren HLA-DQ2 (A1*0501-B1*0201) of HLA-DQ8 (A1*0301-B1*0302) hebben, is het soms nuttig de HLA-DQ-typering mee te nemen in de diagnostische procedure. Dat is vooral het geval indien er sprake is van onduidelijke histologie van de dunne darm of wanneer patiënten met een glutenvrij dieet zijn begonnen zonder daarvoor onderzoek van de dunne darm te hebben ondergaan. Ook bij de screening van (risico)groepen kan de HLA-typering een rol spelen. 26 Bij afwezigheid van HLA-DQ2 (A1*0501-B1*0201) of HLA-DQ8 (A1*0301-B1*0302) is de diagnose coeliakie zeer onwaarschijnlijk. 3,34 De behandeling Het volgen van een strikt dieet vrij van de schadelijke gluten uit tarwe, rogge, gerst, spelt en kamut is nog altijd de behandeling van coeliakie. 35 In hoeverre haver bij de te vermijden graansoorten thuishoort, is nog onderwerp van discussie. In de praktijk is het namelijk moeilijk om zuivere haver te verkrijgen: een aanzienlijk deel van de in Nederland verkochte havermout is gecontamineerd met tarwe, rogge of gerst. Producten die bereid zijn met bovengenoemde granen zoals brood, gebak, koek, pasta en vermicelli zijn niet toegestaan in een glutenvrij dieet. Omdat de meest uiteenlopende producten gluten kunnen bevatten, is begeleiding door een diëtist met een regelmatige controle van het dieet zeer belangrijk. Tot het darmslijmvlies hersteld is, kan een (secundaire) lactose-intolerantie klachten veroorzaken en sommige patiënten moeten dan tijdelijk de voeding ook lactosebeperkt houden. Wanneer aanwijzingen bestaan voor tekorten aan vitaminen of mineralen (ijzer, foliumzuur, vitamine D) is suppletie gewenst. In de meeste gevallen kan coeliakie met een glutenvrij dieet goed behandeld worden. Als dat niet het geval is, wordt gesproken van refractaire coeliakie, een entiteit met klinische en immunohistologische pre-maligne kenmerken. 36,37 Het volgen van een glutenvrij dieet is lastig. Verenigingen van coeliakiepatiënten in de hele wereld, waaronder de Nederlandse Coeliakie Vereniging, bieden steun aan hun leden, onder andere bij het volgen van het dieet ( Toekomstige ontwikkelingen Meer inzicht in de pathofysiologie van coeliakie 47 VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE

7 klinisch vermoeden van coeliakie positieve antilichamen +/- HLA-typering screening (risico)groep endoscopie om andere reden dunnedarmbiopsie Figuur 4. Schema voor de diagnostiek van coeliakie zal nieuwe mogelijkheden bieden voor de ontwikkeling van alternatieve behandelings- en/of preventieprotocollen zoals immuuntherapie of tolerantie-inductie voor gluten. Behandelingsprotocollen Centraal in de pathofysiologie van coeliakie staat de inflammatoire T-celrespons tegen glutenpeptiden die aan HLA-DQ-moleculen gebonden zijn. Normaal gesproken bestaat er tolerantie voor voedingseiwitten. Coeliakiepatiënten zijn echter niet tolerant voor gluten. De perfecte therapie voor coeliakie zou dus bestaan uit het (opnieuw) introduceren van tolerantie voor gluten. Helaas heeft recent onderzoek uitgewezen dat er een heel scala van glutenpeptiden is dat een T-celrespons kan induceren en het is onduidelijk hoe tolerantie tegen al die peptiden bewerkstelligd kan worden. Tegen de tijd dat de diagnose gesteld wordt, is reeds een groot aantal glutenspecifieke T-cellen in de darm van de patiënt aanwezig en deze zouden allen geëlimineerd moeten worden om de patiënt te genezen. 11 Meer realistische mogelijkheden liggen in het blokkeren van HLA-DQ en het enzym ttg. Tot slot kan gedacht worden aan de degradatie van gluten voordat ze de dunne darm bereiken zodat geen schade kan worden aangericht. Voor het laatste is degradatie met een prolylendopeptidase voorgesteld. 38 Dit enzym kan zeer effectief gluten afbreken waardoor deze hun T-celstimulerende eigenschappen verliezen. Er zijn echter potentiële problemen met deze aanpak. We eten dagelijks grote hoeveelheden gluten, tussen de 10 en 20 gram, terwijl microgrammen gluten al voldoende zijn om glutenspecifieke T-cellen te stimuleren. De afbraak van gluten zou dus zeer volledig moeten zijn om glutenconsumptie veilig te maken. En juist dit laatste wordt bemoeilijkt door het feit dat gluten meestal in een voedingsmatrix aanwezig zijn waardoor enzymatische afbraak bemoeilijkt wordt. Ook aan het blokkeren van de activiteit van ttg kleven bezwaren. Het enzym wordt vrijgemaakt als in de darm weefselschade ontstaat waarna cross-linking met extracellulaire eiwitten plaatsvindt om zodoende de weefselschade te beperken. De modificatie van gluten is niet meer dan een ongewenst neveneffect van de enzymactiviteit. Het volledig en voor langere tijd blokkeren van de enzymactiviteit kan dus ernstige complicaties tot gevolg hebben doordat weefselschade niet tijdig hersteld wordt. Hoogstwaarschijnlijk is het wel veilig om HLA- DQ2 te blokkeren zodat glutenpeptiden hier niet langer aan kunnen binden. Het zal echter niet eenvoudig zijn om een compound te ontwikkelen die zo specifiek en sterk aan HLA-DQ bindt dat glutenpeptiden niet meer kunnen binden. Ook hier speelt het feit dat we dagelijks een grote hoeveelheid gluten eten, een belangrijke rol. Het is daarom zeer goed mogelijk dat geen van deze drie opties op zichzelf voldoende effectief is. VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 48

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De klinische expressie van coeliakie is zeer variabel en de ziekte wordt vaak door artsen niet herkend. 2. De meeste mensen met coeliakie hebben weinig of geen gastro-intestinale klachten. 3. In Nederland is aangetoond dat ten minste 0,5% van de bevolking niet-herkende coeliakie heeft en dat op elk kind met herkende coeliakie er ten minste 7 kinderen zijn met nietgediagnosticeerde coeliakie. 4. Vroege opsporing van coeliakie is mogelijk door de bepaling van IgA-endomysiumantistoffen of antistoffen tegen het enzym transglutaminase in het serum. 5. Coeliakie wordt gekenmerkt door een afwijkende immuunrespons tegen specifieke glutenpeptiden bij voor coeliakie genetisch gepredisponeerde mensen en gaat gepaard met chronische ontsteking en vlokatrofie van de dunne darm. 6. De meeste patiënten met coeliakie hebben de genen HLA-DQ2 (ongeveer 95%) of HLA-DQ8 (ongeveer 3%). Bij afwezigheid van HLA-DQ2 of HLA-DQ8 is de diagnose coeliakie zeer onwaarschijnlijk. Mogelijk biedt alleen een combinatietherapie voldoende bescherming: door de afbraak van gluten door het enzym prolylendopeptidase bereiken veel minder gluten de darm, door het blokkeren van ttg worden veel minder gluten omgezet in de vorm die goed aan HLA-DQ kan binden en door het blokkeren van HLA-DQ krijgen de toch omgezette peptiden veel minder kans te binden. De haalbaarheid van de hier voorgestelde combinatietherapie zal in de komende jaren moeten worden vastgesteld. Preventieprotocollen Tot nu toe is er bij coeliakie alleen sprake van secundaire preventie, dat wil zeggen het vroeg opsporen van de reeds bestaande ziekte, vooral bij groepen met een verhoogd risico voor de ziekte. Omdat het natuurlijke beloop van coeliakie niet volledig bekend is, is het nog onduidelijk of actief gezocht moet worden naar coeliakie in de algemene populatie. Er zijn indicaties dat onder andere osteoporose, infertiliteit en auto-immuunfenomenen bij de algemene bevolking met niet-herkende coeliakie, kunnen worden voorkomen door een vroege opsporing en behandeling Het is niet zeker of mensen met coeliakie die met screening opgespoord zijn dezelfde complicaties krijgen als patiënten met klinisch gediagnosticeerde coeliakie. Hierbij spelen kosten-batenoverwegingen een belangrijke rol. 42 Epidemieën van coeliakie, zoals die in Zweden in de jaren tachtig van de vorige eeuw voorkwamen na de introductie van grote hoeveelheden gluten in de voeding van zuigelingen, 43 kunnen voorkomen worden. Dit suggereert dat primaire preventie van coeliakie mogelijk kan zijn. Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat introductie van kleine hoeveelheden gluten gedurende de periode van borstvoeding, de manifestaties van coeliakie kan voorkomen. 44 Het is niet zeker of deze strategie ook een preventief effect heeft op de glutengevoelige enteropathie van kinderen met nietherkende coeliakie. In 2003 is er een werkgroep binnen de European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) van start gegaan met als doel het eventuele preventieve effect van borstvoeding en glutenintroductie op coeliakie bij genetisch gepredisponeerde zuigelingen te onderzoeken. Conclusie Het is in de afgelopen jaren duidelijk geworden dat coeliakie veel meer voorkomt dan eerder werd verondersteld: zeker 0,5% van de bevolking heeft coeliakie. Door te testen op de aanwezigheid van 49 VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE

9 PURETHAL Pollen het eerste geregistreerde allergoid! het allergievaccin met gemodificeerde allergenen bij allergische rhinitis, conjunctivitis en/of astma Zie productinformatie elders in deze uitgave.

10 Kwantitatieve specifiek IgE uitslagen: de waarde voor diagnose, prognose en follow-up Met de kwantitatieve bloedtest ImmunoCAP kan de aanwezigheid van IgE antilichamen vastgesteld worden in een vroeg stadium, zelfs voordat klinische symptomen zich hebben ontwikkeld. Dit stelt de clinicus in staat de beste strategie toe te passen bij de behandeling van allergie en om de ontwikkeling van een ernstige chronische aandoening te vermijden. Diagnose Sensibilisaties kunnen met behulp van ImmunoCAP bloedtests nauwkeurig vastgesteld worden. De kwantitatieve IgE uitslag (in ku/l) stelt de arts in staat de afzonderlijke allergenen te identificeren en te bepalen welk allergeen de grootste bijdrage levert aan de allergische aandoening. Prognose Sensibilisatie op jonge leeftijd kan voorspellend zijn voor toekomstige allergieën. Zo is aangetoond dat IgE antilichamen tegen voedselallergenen op peuterleeftijd geassocieerd is met een hoog risico op de ontwikkeling van IgE antilichamen tegen inhalatieallergenen op kleuterleeftijd. Hoe hoger de IgE concentratie, hoe hoger het risico. Ook sensibilisatie voor inhalatieallergenen voorafgaand aan symptomen voorspelt de ontwikkeling van de allergische ziekte. Follow-up ImmunoCAP specifiek IgE bloedtests kunnen behulpzaam zijn bij het monitoren van het effect van de behandeling. De arts kan daarmee de veranderingen van de allergische status van de patiënt volgen. Bovendien kunnen ImmunoCAP kwantitatieve IgE uitslagen een hulp zijn bij specifieke immunotherapie. Uw keuze voor kwaliteit

11 ttg-specifieke antilichamen in het serum is het eenvoudiger geworden om patiënten op te sporen. Bovendien is inzicht verkregen in de aard van de ontspoorde immuunrespons die leidt tot coeliakie. Dit biedt mogelijkheden tot het ontwikkelen van alternatieven voor de huidige therapie van het levenslange glutenvrije dieet. Referenties 1. Janatuinen EK, Kemppainen TA, Julkunen RJK, Kosma VM, Maki M, Heikkinen M, et al. No harm from five year ingestion of oats in coeliac disease. Gut 2002;50: Vader LW, De Ru A, Van der Wal Y, Kooy Y, Benckhuijsen WE, Mearin ML, et al. Specificity of tissue transglutaminase explains cereal toxicity in celiac disease. J Exp Med 2002;195: Green PHR, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;362: Van Berge-Henegouwen GP, Mulder CJ. Pioneer in the gluten free diet: Willem-Karel Dicke , over 50 years of gluten free diet. Gut 1993;34: Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 2001;120: Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, Kulmala P, Haapalahti M, Karttunen T, et al. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003;348: George EK, Mearin ML, Kanhai ShM, Franken HCM, Houwen RHJ, Hirasing RA, et al. Twintig jaar coeliakie bij kinderen in Nederland: meer diagnosen en een veranderde verschijningsvorm. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: Rostami K, Mulder CJJ, Werre JM, Van Beukelen FR, Kerckhaert J, Crusius JBA, et al. High prevalence of celiac disease in apparently healthy blood donors suggests a high prevalence of undiagnosed celiac disease in the Dutch population. Scand J Gastroenterol 1999;34: Csizmadia CG, Mearin ML, Von Blomberg BM, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. An iceberg of childhood coeliac disease in the Netherlands. Lancet 1999;353: Schweizer JJ, Von Blomberg BME, Bueno-de Mesquita HB, Mearin ML. Coeliac disease in the Netherlands. Scand J Gastroenterol 2004;39: Catassi C, Fabiani E, Corrao G, Barbato M, De Renzo A, Carella AM, et al. Risk of non-hodgkin lymphoma in celiac disease. JAMA 2002;287: Askling J, Linet M, Gridley G, Halstensen TS, Ekstrom K, Ekbom A. Cancer incidence in a population-based cohort of individuals hospitalised with celiac disease or dermatitis herpetiformis. Gastroenterology 2002;123: Mearin ML, Catassi C, Brousse N, Brand R, Collin P, Fabiani E, et al. European multicenter study on celiac disease and non-hodgkin lymphoma. Submitted. 14. Green PHR, Stavropoulos SN, Panagi SG, Goldstein SL, Mcmahon DJ, Absan H, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol 2001;96: Sanders D. Irritable bowel syndrome and coeliac disease. Lancet 2002;359: Bodvarsson S, Jonsdottir I, Freysdottir J, Leonard JN, Fry L, Valdimarsson H. Dermatitis herpetiformis -an autoimmune disease due to cross-reaction between dietary glutenin and dermal elastin? Scand J Immunol 1993;38: Csizmadia CGDS, Mearin ML, Oren A, Kromhout A, Crusius B, Von Blomberg BME, et al. Accuracy and cost-effectiveness of a new strategy to screen for celiac disease in children with Down Syndrome. J Pediatr 2000;137: Ivarsson SA, Carlsson A, Bredberg A, Alm J, Aronsson S, Gustafsson J, et al. Prevalence of coeliac disease in Turner syndrome. Acta Paediatrica 1999;88: Mustalahti K, Sulkanen S, Holopainen P, Laurila K, Collin P, Partanen J, et al. Coeliac disease among healthy members of multiple case coeliac disease families. Scand J Gastroenterol 2002;37: American Gastroenterological Association medical position statement: Celiac Sprue. Gastroenterology 2001;120: Dieterich W, Laag E, Schöpper, Volta U, Ferguson A, Gillett H, et al. Autoantibodies to tissue transglutaminase as predictors of celiac disease. Gastroenterology 1998;115: Sulkanen S, Halttunen T, Laurila K, Kolho KL, Korponay- Szabo IR, Sarnesto A, et al. Tissue transglutaminase autoantibody enzyme-linked immunosorbent assay in detecting celiac disease. Gastroenterology 1998;115: Blackwell PJ, Hill PG, Holmes GK. Autoantibodies to human tissue transglutaminase: superior predictor of coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37: Horvath K, Hill I. Anti-tissue transglutaminase antibody as the first line screening for celiac disease: Good-bye antigliadin tests? Am J Gastroenterol 2002;97: Mearin ML, Kneepkens CMF, Houwen RHJ. Diagnostiek van coeliakie bij kinderen; richtlijnen van kindergastro-enterologen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Mearin ML, Peña AS. Clinical indications of HLA typing and measurement of gliadin antibodies in coeliac disease. Nether J of Med 1987;31: Van Drongelen K, Bastiani W, Donker A, Hopman E, Wipkink A. Coeliakie en de rol van de dietist. Ned Tijdschr Diëtisten, 2002;57: Cellier C, Delabesse E, Helmer C, Patey N, Matuchansky C, Jabri B, et al. Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphoma. French Coeliac Disease Study Group. Lancet 2000;356: Mulder CJ, Wahab PJ, Moshaver B, Meijer JW. VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE 50

12 Refractory coeliac disease: a window between coeliac disease and enteropathy associated T cell lymphoma. Scand J Gastroenterol Suppl 2000;232: Nuti R, Martini G, Valenti R, Giovani S, Salvadori S, Avanzati A. Prevalence of undiagnosed coeliac syndrome in osteoporotic women. J Intern Med 2001;250: Collin P, Vilska S, Heinonen PK, Hallstrom O, Pikkarainen P. Infertility and coeliac disease. Gut 1996;39: Mearin ML, Sneeuw KCA, Csizmadia CGDS, Brand R, Koopman HM, Verkerk PH, et al. Mass screening for coeliac disease: estimation of costs and of short and long-term benefits. Submitted. 33. Ventura A, Magazzu G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. SIGEP Study Group for Autoimmune Disorders in Celiac Disease. Gastroenterology 1999;117: Ivarsson A, Persson LA, Nystrom L, Ascher H, Cavell B, Danielsson L, et al. Epidemic of coeliac disease in Swedish children. Acta Paediatr 2000;89: Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breastfeeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002;75: Ontvangen 21 oktober 2003, geaccepteerd 23 juni Correspondentieadres Mw. dr. M.L. Mearin, kindergastro-enteroloog Willem-Alexander Kinder- en Jeugd Centrum Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Kindergeneeskunde Postbus RC Leiden Tel.: / Fax: m.l.mearin_manrique@lumc.nl VU medisch centrum Afdeling Kindergeneeskunde Postbus MB Amsterdam Dr. F. Koning, immunoloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Immunohaematologie en Bloedbank Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. PURETHAL Pollen AUeq/ml, suspensie voor subcutane injectie. Samenstelling: PURETHAL Pollen bevat AUeq/ml gemodificeerde allergeenextract van graspollen geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide. Indicaties: PURETHAL Pollen is geïndiceerd voor de behandeling van IgE gemedieerde allergie voor graspollen bij patiënten met klachten van allergische rhinitis, conjunctivitis en/of astma. De diagnose dient gebaseerd te zijn op een zorgvuldige anamnese en bepaling van de allergie door middel van een huidtest of RAST inhibitie-test. Dosering en toediening: De behandeling wordt begonnen met een injectie van 0,05 ml. De dosering wordt daarna stapsgewijze verhoogd tot maximaal 0,5 ml welke uiteindelijk in maandelijkse intervallen toegediend wordt. Schud de flacon voor gebruik. Voor de injectie moeten wegwerpspuiten gebruikt worden. De injectie moet strikt subcutaan zijn. De injectieplaats moet afgewisseld worden, links en rechts, aan de buitenkant van de bovenarmen, ongeveer 4 cm proximaal van de elleboog. Controleer altijd door aspiratie of de injectienaald een bloedvat geraakt heeft. Nooit meer dan de maximale dosis van 0,5 ml toedienen. Voordat de injectie wordt toegediend: vraag de patiënt hoe de vorige injectie verdragen is, controleer de dosis en pas deze, indien noodzakelijk, aan. Contra-indicaties: Aandoeningen die de werking van het afweersysteem beïnvloeden, maligniteiten, auto-immuunziekten, ernstige hart- en vaataandoeningen, aandoeningen die de therapietrouw negatief beïnvloeden, leeftijd onder de 5 jaar of boven de 60 jaar, medicamenteus moeilijk te behandelen astma, gebruik van ß-blokkers of immunosuppressiva, zwangerschap, overgevoeligheid voor aluminiumhydroxide of één van de andere hulpstoffen, patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. Waarschuwingen en voorzorgen: De patiënt dient gedurende 30 minuten na elke injectie geobserveerd te worden. Bijwerkingen: Lokale reacties zoals zwelling, roodheid en/of gevoeligheid rondom de injectieplaats kunnen zich voordoen. Systemische reacties, zoals conjunctivitis, rhinitis, urticaria, Quincke-oedeem, bronchoconstrictie, vermoeidheid, larynx oedeem en/of anafylactische shock kunnen optreden. Allergische symptomen kunnen verergeren. Bewaring: PURETHAL Pollen moet bij 2 o C tot 8 o C worden bewaard. Niet invriezen. Presentatievorm/verpakking: PURETHAL Pollen wordt geleverd in een flacon met 3 ml. voor meervoudige toediening samen met individueel verpakte steriele wegwerpspuiten. Registratiehouder: HAL Allergenen Laboratorium BV. Registratienummer: RVG Aflevering: U.R. De volledige IB1-tekst is op aanvraag verkrijgbaar. HAL Allergenen Laboratorium BV Postbus 1007, 2001 BA Haarlem Tel.: september VOL. 5 NR NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR ALLERGIE