Behandeling van niet-alcoholische vetleverziekte

Transcriptie

1 Stand van zaken Behandeling van niet-alcoholische vetleverziekte Ger H. Koek Niet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD) omvat benigne steatose en steatohepatitis (NASH) en kan leiden tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom. De prevalentie in de algemene bevolking wordt geschat op 20% en bij patiënten met overgewicht en obesitas op %. De overgang van steatose naar NASH treedt bij circa 15-30% van de NAFLD-patiënten op en kan alleen middels leverbiopsie worden gediagnosticeerd. NAFLD kan omschreven worden als de hepatische component van het metabool syndroom en is het gevolg van de westerse levenswijze. De pathogenese is multifactorieel waarbij oxidatieve stress een cruciale rol speelt in het onderhouden van de ontsteking en progressieve fibrose. Leefstijlveranderingen met gewichtsreductie en lichaamsbeweging zijn de hoeksteen van de NAFLD-behandeling en kunnen het best in een multidisciplinaire setting worden uitgevoerd. Er is geen geregistreerde medicamenteuze therapie voor NAFLD; de behandeling is voornamelijk gericht op onderdelen van het metabool syndroom en de chronische ontsteking. KLINISCHE PRAKTIJK Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Interne geneeskunde, Divisie maag-, darm-, leverziekten, Maastricht. Dr. G.H. Koek Niet-alcoholische vetleverziekte ( non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)) is de belangrijkste leveraandoening in de westerse maatschappij. Ze omvat benigne leververvetting ( non-alcoholic fatty liver (NAFL)) en niet-alcoholische steatohepatitis ( non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), een chronische systemische inflammatoire toestand. NAFLD is het gevolg van veranderde leefstijl met minder lichaamsbeweging en een hoogcalorisch dieet. Bij 15-30% van de NAFLD-patiënten ontstaat NASH, de hepatische manifestatie van het metabool syndroom. De pathofysiologie van NASH, helder beschreven in het Tijdschrift door Jansen 1, is multifactorieel, waarbij oxidatieve stress een belangrijke factor is in het onderhouden van de inflammatie. Bij patiënten met overgewicht, obesitas en diabetes mellitus treedt NASH frequent op als onderdeel van een systemische inflammatie. Dit leidt tot een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen, gegeneraliseerde atherosclerose, gecompliceerde diabetes mellitus en maligniteiten, en mede hierdoor zijn levergerelateerde aandoeningen momenteel de derde doodsoorzaak na cardiovasculaire ziekten en maligniteiten. 2 Het metabool syndroom (tabel 1) 3 is de gemeenschappelijke factor in deze systeemziekte, waarbij de lever een centrale rol speelt als regulerend metabool orgaan. Behandeling van patiënten met NAFLD is gericht op afname van de leververvetting, het stoppen van de ontsteking en het herstellen van de fysiologische metabole balans. In dit artikel ga ik in op het vóórkomen van NAFLD, de diagnostiek en de verschillende aspecten van de behandeling. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3181 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK Epidemiologie Het vóórkomen van NAFLD kan slechts worden geschat daar er geen goede, accurate, non-invasieve screeningsmethoden zijn. In de algemene westerse populatie heeft ongeveer 20% NAFLD (uitersten: 10-55). 4 NAFLD is geassocieerd met overgewicht en obesitas: bij een body mass index (BMI) 30 kg/m 2 is de prevalentie % en bij morbide obesitas (BMI 39 kg/m 2 ) meer dan 90%. 5 Bij ongeveer 15-30% van de NAFLD-patiënten ontwikkelt zich NASH hetgeen bij 30-40% leidt tot levergerelateerde sterfte. 6 De prevalentie van NASH is 2,1-6,3% in de algemene populatie en 9-40% bij patiënten met obesitas. 5,7 Het is onduidelijk of zich bij patiënten die slechts NAFL hebben zonder tekenen van ontsteking, in de loop van de tijd een evolutie voordoet naar NASH of dat zij in de, waarschijnlijk benigne, steatotische toestand blijven. NASH zelf daarentegen is meestal een progressieve aandoening die behandeling behoeft. Diagnostiek Gezien de hoge voorafkans op NAFL bij patiënten met obesitas zonder levertestafwijkingen geeft aanvullend onderzoek bij hen niet veel nieuwe informatie. Maar bij patiënten met gestegen serumwaarden van de leverenzymen ALAT, ASAT en γ-glutamyltransferase, die gemiddeld niet meer dan 2 eenheden alcohol per dag consumeren ( ) of 1 eenheid ( ), is er een hoge verdenking op de aanwezigheid van NASH. Aanvullend onderzoek in de vorm van echografie is dan veelal de volgende stap in de diagnostiek. Echografie Een echografisch lichter leverparenchym ( bright liver ) ten opzichte van het nierparenchym is suggestief voor vervetting. Met echografie kan men de TABEL 1 Criteria van metabool syndroom* onderdeel criterium 1. viscerale obesitas buikomtrek >102 cm > 88 cm 2. hypertensie > 130/85 mmhg 3. verhoogde nuchtere glucosewaarde > 5,6 mmol/l (veneus) 4. verhoogde triglyceridespiegel > 1,7 mmol/l 5. verlaagde hdl-spiegel < 1,03 mmol/l < 1,29 mmol/l *Metabool syndroom geldt als 3 of meer van de 5 kenmerken worden gevonden. 3 mate van vervetting of fibrose niet bepalen en de bevindingen zijn afhankelijk van de ervaring van de echografist en de kenmerken van de patiënt: dikkere patiënten zijn moeilijker te onderzoeken en daardoor is het onderzoek bij hen minder betrouwbaar. Echografie heeft een sensitiviteit van 66-94% en een specificiteit van 82-84% bij > 30% vervetting. 8 CT en MRI CT heeft vergelijkbare resultaten als echografie, maar MRI-spectroscopie is op dit moment de meest accurate methode om de hoeveelheid vet en veranderingen hierin aan te tonen. Deze methode is duur, tijdrovend en niet overal beschikbaar en wordt momenteel voornamelijk in de onderzoekssetting gebruikt. 9 Leverbiopsie Aanvullend histologisch onderzoek middels leverbiopsie wordt veelal uitgevoerd bij patiënten met NASH in de differentiaaldiagnose om de ernst en de mate van fibrose vast te stellen. Leverbiopsie is de gouden standaard: de mate van vervetting en ontsteking worden bepaald aan de hand van de zogenaamde NAFLD-activiteitscore. 10 Daarnaast wordt de mate van fibrose bepaald omdat deze een belangrijke prognostische betekenis heeft. Behandeling van patiënten met NAFLD In de behandeling van patiënten met NAFLD dient onderscheid gemaakt te worden tussen NAFL en NASH. De meeste onderzoeken zijn gedaan bij patiënten met NASH omdat deze aandoening onbehandeld de slechtste prognose heeft. Allereerst betreft het leefstijlinterventies gecombineerd met verminderde calorische inname, eventueel medicamenteus ondersteund ter behandeling van onderdelen van het metabool syndroom. Er is momenteel geen geregistreerde farmacologische behandeling voor NAFLD. Het relatief beperkt aantal gerandomiseerde studies met controle-leverbiopten maakt de interpretatie van de behandeling ten aanzien van het effect op leververvetting, ontsteking en fibrose moeilijk. Omdat de patiënt met NAFLD vaak verschillende problemen heeft, geassocieerd met overgewicht en obesitas, dient de aanpak gecoördineerd en waarschijnlijk het best in teamverband plaats te vinden door verschillende professionals, om een succesvol en duurzaam effect te bereiken. In Nederland zijn momenteel een aantal obesitasklinieken die de volledige coördinatie van de behandeling hebben. Het programma bevat uitleg over gezonde, caloriearme, uitgebalanceerde, voeding (volgens de huidige richtlijnen van de Stichting Voedingscentrum Nederland: en lichaamsbeweging. De multidisciplinaire begeleiding wordt gedaan door gedragswetenschappers, artsen, verpleegkundigen, voedingsdeskundigen en fysiotherapeuten. Er zijn program- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3181

3 ma s waarin onder begeleiding wordt gesport en de rol van bewegen wordt uitgelegd in relatie tot gezondheid en voeding. Om het eetpatroon te veranderen, organiseren sommige centra kookworkshops zodat de patiënt een betere relatie tot de voeding kan ontwikkelen. Deze multidisciplinaire benadering lijkt logisch, maar moet haar effectiviteit nog bewijzen. Hierna worden verschillende NAFLD-behandelingen in detail besproken, waarbij gewichtsreductie centraal staat en het beginpunt van de behandeling is. Gewichtsreductie Reeds 5% reductie van het overgewicht leidt tot afname van de steatose en de inflammatie, hetgeen suggereert dat gewichtsreductie de hoeksteen moet zijn in de behandeling van NAFLD. Verschillende studies zijn uitgevoerd naar het effect van gewichtsverlies op NAFLD, gecombineerd met bewegen waardoor de perifere insulinegevoeligheid verbetert. 11 De studies worden gekenmerkt door kleine aantallen en door het ontbreken van onderzoek van controle-leverbiopten. In 1 studie van uitsluitend voedingsinterventie gedurende 1 jaar bij 23 NASHpatiënten vond men histologische verbetering in 9 van de 15 controlebiopten. 12 Medicatie Gecombineerde studies van korte duur zijn uitgevoerd met orlistat, een remmer van intestinale lipase, sibutramine, een serotonine- en noradrenalineheropnameremmer die verzadiging en verbranding stimuleert, gecombineerd met een dieet. Door de bijwerkingen, het gevaar op interacties en het probleem dat na stoppen van de medicatie het gewicht weer toeneemt, worden deze middelen niet geadviseerd voor langetermijnbehandeling. In een gerandomiseerde studie gedurende 36 maanden werd een dieet van 1400 kcal en vitamine E 800 IU gecombineerd met orlistat of placebo. 13 Opvallend was dat in de placebogroep met een gewichtsreductie van 9% de beste biochemische en histologische resultaten verkregen werden. Bariatrische chirurgie Voor een aantal patiënten is substantiële gewichtsreductie niet haalbaar; deze groep is wellicht gebaat bij bariatrische chirurgie, een laatste effectief redmiddel. Een meta-analyse van 15 bariatrische studies, met in totaal 766 gepaarde leverbiopten, toonde dat bij 69,5% NASH volledig verdween. Verbetering van de steatohepatitis werd verkregen bij 81,3%, afname van fibrose bij 65,5% en van steatose bij 91,6%. 14 Dit is de effectiefste manier om NAFLD te behandelen met langdurig resultaat. De ingreep is echter niet zonder risico s en nadien heeft de patiënt kans op het ontwikkelen van vitaminetekort en hypoglykemie. Over resultaten op lange termijn is nog onvoldoende bekend. Endobarrier gastrointestinal liner Momenteel worden nieuwe, minder invasieve methoden ontwikkeld waarbij de anatomische eigenschappen intact blijven, zoals de zogenaamde endobarrier gastrointestinal liner. 15 Dit is een endoscopisch te plaatsen, 60 cm lange, impermeabele fluoropolymere kous die verankerd ligt in de bulbus duodeni en die wordt uitgerold naar het jejunum. Daarmee wordt een substantiële gewichtsreductie bereikt met afname van de insulineresistentie en vermindering of herstel van diabetes mellitus type 2. Dit zou een alternatief kunnen zijn voor een subgroep van patiënten die niet in aanmerking komt voor operatief ingrijpen maar die toch een behandeling nodig heeft. Lichaamsbeweging Een belangrijk onderdeel van de behandeling is lichaamsbeweging waarbij onderscheid gemaakt kan worden tussen aerobe training (duurtraining) en weerstands- of krachttraining (tabel 2). Gerandomiseerde studies, met kleine groepen patiënten, tonen dat gewichtsverlies van 3-10% effectief is in het reduceren van de leververvetting en verbeteren van de levertestafwijkingen. Bij de meeste patiënten is de gewichtsreductie echter niet duurzaam. Het effect van lichaamsbeweging per se is wel gunstig voor het verbeteren van de metabole afwijkingen zoals onder andere afname van de insulineresistentie en de hoeveelheid visceraal vet, verlaging van de serumtriglyceridespiegel en de hoeveelheid vrije vetzuren. 17 Alvorens te starten met een bewegingsprogramma is het raadzaam om de fysieke belastbaarheid en de cardiorespiratoire toestand te bepalen waarna een geïndividualiseerd programma kan worden opgezet. Het beste effect wordt bereikt door bewegen en dieet te combineren. 18 Bij een deel van de patiënten is het zinvol om het synergetisch effect van bewegen en dieet medicamenteus te ondersteunen in verband met NASH en aandoeningen veroorzaakt door het metabool syndroom. 19 TABEL 2 Energieverbruik bij cardiorespiratoire lichaamsbeweging, onderverdeeld in lichte, matige en intensieve aerobe oefening: joggen, fietsen, zwemmen, skiën, intensief wandelen en balsporten 16 aerobe fysieke activiteit (45-70% Vo 2max ) minuten per week energieverbruik in kcal lichte < 150 < matige intensieve gewichtsafname in kg* Vo 2max = maximale aerobe capaciteit. *Te verwachten na maanden, maar afhankelijk van veel factoren. KLINISCHE PRAKTIJK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3181 3

4 KLINISCHE PRAKTIJK Behandeling van de onderdelen van het metabool syndroom Insulineresistentie De centrale rol die insulineresistentie speelt is een belangrijk aangrijpingspunt voor behandeling. Thiazolidinediones (TZD s) stimuleren peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptor-γ (PPAR-γ) waardoor de vetzuuroxidatie in de lever toeneemt, de lipogenese afneemt en de insulinegevoeligheid in perifere weefsels en lever toeneemt. 20 De resultaten van verschillende kleine, niet-gerandomiseerde en niet met leverbiopten gecontroleerde studies zijn niet eenduidig. In de zogenaamde FLIRT -studie werden 63 NASH-patiënten gedurende 1 jaar behandeld met rosiglitazon of placebo. Ondanks gewichtstoename werd in de controleleverbiopten van de behandelde groep een significante verbetering gevonden van steatose, maar niet van fibrose. De serumtransaminase-uitslagen, de insulineresistentie en de adiponectinespiegels waren eveneens significant verbeterd. 21 Bij het stoppen van de behandeling werd veelal een recidief-nash gezien, zodat langdurige behandeling noodzakelijk lijkt. 22 Bij de keuze voor een langdurige TZD-behandeling spelen echter bijwerkingen als cardiotoxiciteit, oedemen en osteoporose een rol en daarmee lijkt het geen aantrekkelijke behandeling. 23 Inmiddels is rosiglitazon uit de handel genomen in verband met bovenbeschreven bijwerkingen en is de therapeutische rol van pioglitazon beperkt. Metformine beïnvloedt insulineresistentie door afname van de hepatische gluconeogenese, lipogenese, en vetzuuroxidatie. Het middel verhoogt perifere en hepatische insulinegevoeligheid, vermindert de intestinale glucoseresorptie en verlaagt de serumlipidenconcentratie. In een klinische trial gedurende 6 maanden met metformine of placebo werd een significante afname van het lichaamsgewicht en verbetering van de waarden van totaal cholesterol, ldl, glucose en HbA 1c gevonden, maar niet van de insulineresistentie, transaminasen, steatose en de NAFLD-activiteitscore. 24 Deze korte studie bij in totaal 44 patiënten suggereert dat metformine geen effectieve NAFLD-behandeling is hetgeen ook al in eerdere kleine, niet-gerandomiseerde studies was gevonden. Met nateglinide, een meglitinide, dat in de pancreas insuline-excretie en groei van de bètacellen stimuleert, werd in een kleine gerandomiseerde studie (10 patiënten) significante biochemische en histologische verbetering aangetoond. 25 Er zijn nog geen grote RCT s om het effect van deze behandeling te kunnen evalueren. Behandeling van vetstofwisselingsstoornis Statines verminderen de cholesterolproductie door de remming van het hydroxymethyl-glutaryl-coenzym A(HMG-CoA)-reductase. Een retrospectieve studie bij 17 NAFLD-patiënten toonde een significante verbetering van de leversteatose, zonder verbetering van de fibrose. 26 In kleine niet-gerandomiseerde studies is geen duidelijk effect van statines aangetoond bij patiënten met NAFLD. 16 NASH-patiënten werden gedurende 1 jaar behandeld met een fibraat waardoor de uitslagen van de parenchymateuze levertesten significant verbeterden ten opzichte van het begin van de studie, evenals componenten van het metabole syndroom. 27 Er werd geen significante verbetering in de biopten gevonden met betrekking tot de mate van steatose, lobulaire ontsteking, fibrose en de NAFLD-activiteitscore. Behandeling met omega 3-vetzuren toonde in een aantal kleine, niet-gerandomiseerde studies biochemische en radiologische verbetering. 28 In een dubbelblind gerandomiseerde studie bij patiënten met NAFLD en hyperlipidemie werden 66 patiënten behandeld met een dieet en n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA) 2 g 3 dd en 68 patiënten met dieet en placebo gedurende 24 weken. 29 In de behandelde groep werd een significante verbetering van de ALAT-, triglyceride- en ldl-waarden gevonden. Tevens was er echografisch een complete regressie van de leververvetting bij 19,7% (13/66) van de behandelde patiënten en bij 7,4% (5/68) (p = 0,04) van de onbehandelde. Een duidelijke verbetering werd bij 53,0% (35/66) van de behandelde patiënten aangetoond in tegenstelling tot 24 onbehandelde patiënten (35,3%; 24/68). 29 Het ontbreken van leverbiopten bij diagnose en na behandeling alsook de korte behandelingsduur maakt het moeilijk deze behandeling naar de praktijk te vertalen. Behandeling van oxidatieve stress Behandeling met antioxidanten lijkt een rationele keuze voor patiënten met NAFLD omdat oxidatieve stress vooral ontstaat bij de vetzuuroxidatie in de mitochondriën en een belangrijke factor is in het onderhouden van de leverontsteking. Maar ook hier ontbreken grote gerandomiseerde studies met controlebiopten waardoor het moeilijk is deze behandelingen op waarde te schatten. Vitamine E is het meest bestudeerd; het remt transformerende groeifactor β1, een belangrijke factor in het ontstaan van fibrose. 30 In 1 RCT werd na 6 maanden behandeling met de combinatie van vitamine E 1000 U en vitamine C 1000 mg per dag dan wel met placebo, afname van fibrose maar niet van inflammatie vastgesteld. 31 Recent werd een grote studie gepubliceerd waarbij vitamine E 800 U, pioglitazon en placebo in een RCTsetting werden vergeleken. 32 Patiënten behandeld met vitamine E en pioglitazon hadden een significante verbetering van de steatosis en lobulaire ontsteking maar niet 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3181

5 van de fibrose. Bijwerking van pioglitazon was gewichtstoename. De bijwerkingen van langdurig hoge dosis vitamine E is niet duidelijk zodat deze vitamine met voorzichtigheid moet worden voorgeschreven. Cytoprotectieve behandeling De rol van ursodeoxycholzuur (UDCA) als cytoprotectief, immuunmodulerend en antiapoptotisch middel zoals onder andere gebruikt bij patiënten met primair biliaire cirrose, is ook bestudeerd bij NAFLD. Openlabel-studies suggereerden een positief effect, maar een RCT bij 126 patiënten gedurende 2 jaar met mg/kg/ dag UDCA versus placebo toonde geen significante verbetering van de serumtransaminasen, de steatose, de ontsteking of de fibrose in de 107 gepaarde biopten. 33 Conclusie Leefstijlveranderingen, zoals afvallen en lichaamsbeweging, vormen de hoeksteen van de behandeling van patiënten met niet-alcoholische vetleverziekte, en zijn bewezen effectief tegen leverinflammatie en -fibrose. Er zijn geen geregistreerde medicamenteuze behandelingen voor NAFLD. De medicamenteuze therapie is gericht op onderdelen van het metabool syndroom zoals diabetes mellitus en hyperlipidemie en op de persisterende inflammatie waarin oxidatieve stress een belangrijke rol speelt. Bij ernstige obesitas en onbehandelbare gewichtsreductie heeft bariatrische chirurgie het beste resultaat. Er wordt gezocht naar minder definitieve behandelvormen met als doel gewichtsreductie en verbetering van het metabool syndroom waarbij de anatomische kenmerken intact blijven en een afname van morbiditeit en mortaliteit wordt verkregen. Een multidisciplinaire aanpak over langere periode in speciale behandelcentra lijkt de beste optie. Leerpunten Niet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD) is een veel voorkomende leveraandoening; het is geassocieerd met het metabool syndroom. Bij 15-30% van de patiënten met NAFLD ontstaat een chronische systemische inflammatoire toestand, NASH, die kan leiden tot ernstige leverziekte door progressieve fibrose en tot cardiovasculaire aandoeningen en diabetes mellitus. Er zijn geen non-invasieve diagnostische screeningstesten voor deze NAFLD. Levertestafwijkingen (ALAT, ASAT en γ-glutamyltransferase) en histologische afwijkingen maken een onderscheid mogelijk tussen steatose, steatohepatitis en de mate van fibrose. Echografie en CT-diagnostiek zijn van beperkte diagnostische waarde bij analyse en follow-up met uitzondering van de MRI-spectroscopie. De leverbiopsie is de gouden standaard in de diagnostiek, maar dient men vanwege het invasieve karakter te reserveren voor patiënten met NASH in de differentiaaldiagnose. Leefstijlveranderingen zoals vermageren, toename van lichamelijke activiteiten en verandering van het dieet vormen de hoeksteen van de therapie. Er is geen geregistreerde medicamenteuze behandeling voor NAFLD. Ondersteunende medicamenteuze therapie wordt geadviseerd gericht op onderdelen van het metabool syndroom. Bariatrische chirurgie is de effectiefste NAFLD-behandeling bij ernstige, therapieresistente, obesitas. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 mei 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3181 > Meer op KLINISCHE PRAKTIJK Literatuur 1 Jansen PLM. Niet-alcoholische steatohepatitis: diagnostiek, pathogenese, behandeling en prognose. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Ong JP, Pitts A, Younossi ZM. Increased overall mortality and liverrelated mortality in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2008;49: International Diabetes Federation (IDF). The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Brussel: International Diabetes Federation; Bellentani S, Bedogni G, Miglioli L, Tiribelli C. The epidemiology of fatty liver. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16: Youssef WI, McCullough AJ. Steatohepatitis in obese individuals. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002;16: McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2006;40:S Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346: Charatcharoenwitthaya P, Lindor KD. Role of radiologic modalities in the management of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2007;11: viii. 9 Schwenzer NF, Springer F, Schraml C, Stefan N, Machann J, Schick F. Non-invasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. J Hepatol. 2009;51: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3181 5

6 KLINISCHE PRAKTIJK 10 Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41: Stewart KJ, Bacher AC, Turner K, et al. Exercise and risk factors associated with metabolic syndrome in older adults. Am J Prev Med. 2005;28: Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol. 2005;100: Harrison SA, Fecht W, Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial. Hepatology. 2009;49: Mummadi RR, Kasturi KS, Chennareddygari S, Sood GK. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6: Schouten R, Rijs CS, Bouvy ND, et al. A multicenter, randomized efficacy study of the EndoBarrier Gastrointestinal Liner for presurgical weight loss prior to bariatric surgery. Ann Surg. 2010;251: Pollock ML, Gaesser GA, Butcher JD, Després J-P, Dishman RK, Franklin BA, et al. ACSM position stand. The recommended quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory and muscular fitness and flexibility in healthy adults. Med Sci Sports Exerc. 1998;30: Johnson NA, George J. Fitness versus fatness: moving beyond weight loss in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52: Donnelly JE, Blair SN, Jakicic JM, Manore MM, Rankin JW, Smith BK; American College of Sports Medicine. American College of Sports Medicine Position Stand. Appropriate physical activity intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Med Sci Sports Exerc. 2009;41: Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52: Oh MK, Winn J, Poordad F. Review article: diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28: Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT). Trop Gastroenterol. 2008;135: Lutchman G, Modi A, Kleiner DE, et al. The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007;46: Juurlink DN, Gomes T, Lipscombe LL, Austin PC, Hux JE, Mamdani MM. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitazone: population based cohort study. BMJ. 2009;339:b Haukeland JW, Konopski Z, Eggesbo HB, et al. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2009;44: Morita Y, Ueno T, Sasaki N, et al. Nateglinide is useful for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes. Hepatogastroenterology. 2005;52: Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J Hepatol. 2007;47: Fernandez-Miranda C, Perez-Carreras M, Colina F, Lopez-Alonso G, Vargas C, Solis-Herruzo JA. A pilot trial of fenofibrate for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis. 2008;40: Capanni M, Calella F, Biagini MR, et al. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23: Zhu FS, Liu S, Chen XM, Huang ZG, Zhang DW. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids from seal oils on nonalcoholic fatty liver disease associated with hyperlipidemia. World J Gastroenterol. 2008;14: Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15: Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2003;98: Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362: Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004;39: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3181