Azithromycin in Cystic Fibrosis Pharmacokinetic and therapeutic aspects of maintenance therapy. April 2012 Erik Wilms

Transcriptie

1 Azithromycin in Cystic Fibrosis Pharmacokinetic and therapeutic aspects of maintenance therapy April 2012 Erik Wilms

2 Azithromycin in Cystic Fibrosis Pharmacokinetic and therapeutic aspects of maintenance therapy Patienten en vraagstelling Onderzoek Resultaten Aanbeveling dosering Discussie & openstaande vragen

3 Cystic Fibrose Meest voorkomende erfelijke aandoening Recessief 1:32 drager 1:4750 pasgeborenen In NL: 1400 patiënten Gen: Cystic Fibrosis Transmembrane conductance regulating protein (CFTR) 70%: deletie fenylalanine positie 508 (delf508)

4 CFTR protein Membraaneiwit voor chloride transport (ionkanaal) Epitheelcellen long, pancreas, lever, huid, maagdarm, blaas, geslachtsorganen Bij onvoldoende functie: Secretie bevat minder NaCl Lagere osmotische waarde Minder water Hogere viscositeit Zweet (test): hoger NaCl gehalte door verminderde re-absorptie

5 Gevolgen mutatie CFTR Long Hogere viscociteit leidt tot stilstand mucocilliair transport Vermindering afweer Chronische ontsteking H.influenzae, S.aureus, P.aeruginosa Chronische inflammatie Infiltratie witte bloedcellen (neutrofielen) Toename viscositeit sputum en sputum proppen Anaerobe omgeving en P.aeruginosa biofilm vorming End stage pulmonary disease

6 Macroliden Erytromycine Azitromycine Claritromycine

7 Macroliden onderhouds behandeling Toevalsbevinding dat patiënten met Diffuse Panbronchiolitis verbeteren na macrolide gebruik Chronisch gebruik lage dosering erytromycine en claritromycine bij DP Sub MIC effect? Anti-inflammatoir? Case reports azitromycine bij CF oa 1998 Jaffe Verbetering longfunctie Minder exacerbaties

8 Azithromycine bij CF Werkzaamheid en veiligheid onderzocht in 7 gecontroleerde, gerandomiseerde studies Longfunctie primair eindpunt FEV 1, FVC aantal exacerbaties, QOL, Il 8, CRP 5 studies vergelijking met placebo Equi 2002; Wolter 2002; Saiman 2003; Clement studies met verschillende doseerregimes McCormack 2007; Kabra studie met uitsluitend niet P.aeruginosa geïnfecteerde patiënten Saiman 2010

9 Azithromycine bij CF Effectiviteit uit gecombineerde data 4 placebo gecontroleerde trial (Florescu 2009; Cochrane 2011) N=368 FEV 1 winst 3.53%(95% CI: 0 7.1) na 6 maanden in alle patiënten FEV 1 winst 4,7% (95% CI: ) na 6 maanden in P.aeruginosa geïnfecteerde patiënten CBO richtlijn Cystic Fibrosis 2007: onderhoudsbehandeling bij P.aeruginosa geïnfecteerde patiënten

10 Vergelijk tussen studies Longfunctie vergeleken met placebo of met base line Verschillen in weergave secundaire uitkomsten Exacerbaties, opname, (iv) ab gebruik, bijwerkingen Verschillen inclusie Leeftijd, man/vrouw P.aeruginosa +/- Ernst aandoening (baseline FEV 1 ) Overige Timing, bv start direct na exacerbatie Co medicatie: wel/niet dornase alfa Duur studie

11 Azithromycine dosering Ref Lichaams gewicht (kg) Dosering azitromycine 1,7,8, 10 1,7,8, 10 <40 < mg 3 x pw 500 mg 3 x pw vs 300 mg pd vs 450 mg pd vs 600 mg pd mg 1 x pw mg 1 x pw mg 1 x pw > mg 1 x pw mg 1 x pd vs 1250 mg 1 x pw

12 Azithromycine bijwerking Alleen gastro-intestinale bw > placebo Hoofdpijn (studies ong 2%) Incidenteel QT tijd verlenging, gehoorschade (case reports) Overstap van kortdurend naar chronisch gebruik zonder kinetiek en veiligheidsonderzoek

13 Werkingsmechanisme Azithromycine Antimicrobieel Tegen S.aureus en H.influenzae Sub MIC effect op P.aeruginosa (remming quorum sensing en alginaat aanmaak, biofilm, motiliteit), bactericide bij langdurige blootstelling, verhoogde gevoeligheid voor tobramycine Anti-inflammatoir Remming aanmaak cytokines (oa Il-1,6,8) Afname aantrekking neutrofielen en chemotaxis

14 Azithromycin onderhoudsbehandeling Klinische vragen Farmacokinetiek Interacties Lange termijn effect en resistentie Optimalisering doseerschema

15 Bepaling Azitromycine in plasma, bloed, geïsoleerde witte bloedcellen HPLC en pre kolom derivatisering met FMOCl Fluorescentie detectie Isolatie PMNs mbv Ficoll dichtheidsgradient

16 Isolatie witte bloedcellen (polymorphonuclear neutrophils) Isolatie PMNs mbv Ficoll (dichtheidsgradient) MNCs, Trc RBC + PMNs

17 Azithromycin kinetiek in plasma, bloed, neutrofielen en sputum Dosering 500 mg dagelijks AUC bepaling Onderbreking therapie 10 d (t ½ term) Bepaling in bloed, plasma en geïsoleerde witte bloedcellen (PMNs) Sputum: spontaan opgehoest in 24 uur

18 Azithromycin kinetiek in plasma, bloed, neutrofielen en sputum Dosering 500 mg dagelijks > 35 d

19 Azithromycin kinetiek in plasma, bloed, neutrofielen en sputum T 1/2 el 102 uur in plasma, 180 uur in bloed en 289 uur in PMNs C max bloed: 2 mg/l C sputum : mg/l 71% in PMNs

20 Azithromycine kinetiek

21 Azithromycin kinetiek T 1/2 el 102 uur in plasma, 180 uur in bloed en 289 uur in PMNs C max bloed: 2 mg/l C sputum : mg/l Eénmaal per week doseren mogelijk??? Wat gebeurt er bij dosisreductie???

22 Azithromycin vergelijk 7 x 500 mg met 1 x 1000 mg per week Reductie dosering factor 3.5 Bloed, plasma, PMNs, sputum Mate van blootstelling : AUC en C sputum Meting 1 x per maand gedurende 3 maanden Vergelijk met Australische effectiviteitsstudie (McCormick)

23 Azithromycin vergelijk 7 x 500 mg met 1 x 1000 mg per week Reductie wekelijkse dosis factor 3.5 Reductie AUC plasma 2.5; bloed 2.8; PMN 2.3 en C sputum 3.0

24 Azithromycin vergelijk 7 x 500 mg en 1 x 1000 mg per week Blootstelling (AUC) vrijwel evenredig (lineair)met de dosering Verschil kan worden veroorzaakt door betere biologische beschikbaarheid bij 1000 mg door saturatie PgP In sputum: verschillen tussen patiënten, binnen één patiënt concentratie constant

25 Interactie Azithromycine en overige CF therapie

26 Interactie Azithromycine en Dornase alfa (Pulmozyme) Bij lage concentraties DNA onderzocht

27 Interactie Azithromycine en Dornase alfa (Pulmozyme ) Herhaald met klinisch representatieve concentaties Dornase alfa, DNA en Azithromycine Methode: meting viscositeit mbv capillaire micro-viscosimeter

28 Interactie Azitromycine en Dornase alfa (Pulmozyme ) Géén inhibitie bij klinisch relevante concentraties Mogelijke verklaring: In experiment Ripoll werd DNA(-) afgeschermd door overmaat Azitromycine(+)

29 Overige interacties Azitromycine en CF medicatie Géén remming Cyp3A4 (itt Claritromycine en Erytromycine) Geen effect Pancrease Voorzichtig combi QT tijd verlengende medicatie Combi statines verhoogde kans myopathie (onafhankelijk Cyp3A4) Combi Ciclosporine en Tacrolimus: spiegelcontrole

30 Lange termijn effecten behandeling Azitromycine Studies Azitromycine: 2-6 maanden, langste studie: 1 jaar Maximale effectiviteit (longfunctie): 6 maanden teruggang tot vrijwel geen effect 1 jaar(1 studie) P.Aeruginosa infectie: geassocieerd met een sterkere achteruitgang in longfunctie Resistentie ontwikkeling, oa S.aureus en H.influenzae

31 Lange termijn effect Azitromycine onderhoudsbehandeling bij kinderen CF, geinfecteerd met P.aeruginosa en behandeld met Azithromycine n=74 M: 46%; FEV 1 start 82.5%; homozyg.δf508 73% Controle groep: CF, niet geinfecteerd, géén azithromycine n=60 M: 55%; FEV 1 start: 88.9%; homozyg.δf508 55% Longfunctie FEV 1 (% predicted) Mean follow up 7.6 jaar en 5 jaar (controle)

32 Lange termijn effect Azithromycine onderhoudsbehandeling bij kinderen Tijdelijke verbetering van longfunctie (eerste jaar)

33 Lange termijn effect Azithromycine onderhoudsbehandeling bij kinderen Patiënten geïnfecteerd met P.aeruginosa (met AZM) vergeleken met niet geïnfecteerden Achteruitgang longfunctie per jaar gelijk

34 Lange termijn gebruik azithromycine, volwassen patienten Ontwikkeling longfunctie 2000 t/m 2007 Patiënten geïnfecteerd met P.aeruginosa (n=63; m=52%, leeftijd 28.5)en Azitromycine vergeleken met niet geïnfecteerde groep (n=23; m=69.6%; leeftijd 30.9)

35 Lange termijn gebruik azithromycine, volwassen patienten Ontwikkeling longfunctie Verschil P.aeruginosa geïnfecteerde patiënt en niet geïnfecteerde patiënt mbt longfunctieachteruitgang per jaar niet detecteerbaar in deze groep Mediaan aantal ziekenhuisdagen: 19 in geïnfecteerde patienten, 0 in niet geïnfecteerde patiënten

36 Lange termijn effecten bij volwassen patiënten Ontwikkeling resistentie Prevalentie pathogenen 1997 en 2007 Anti-microbiele gevoeligheid P.aeruginosa en S.aureus 1997 en 2007 Vergelijking patiënten geïnfecteerd met P.aeruginosa + azitromycine en niet geïnfecteerde patiënten

37 Prevalentie pathogenen in sputum kweek volwassen CF patiënten Vergelijk 1997 en 2007 Afname S.aureus en H.influenzae P.aeruginosa gelijk

38 Ontwikkeling resistentie (volwassen patiënten) Weinig verandering in resistentie P.aeruginosa voor ceftazidim, imipenem, tazocin, tobramycine (9% - 13%), colistine en aztreonam Toename resistentie S.aureus voor macroliden van 10% naar 85% in Azitromycine behandelde groep

39 Azithromycin onderhoudsbehandeling Optimaliseren doseerschema Farmacokinetiek Interactie Lange termijn effect en resistentie Optimalisering doseerschema

40 Azithromycin kinetiek Lange t ½ Lineaire relatie dosering-blootstelling(auc) in bloed en sputum Kinderen: alléén bij kortdurend gebruik vastgesteld Gesommeerde weekdosis gebruiken voor vergelijking (onafhankelijk aantal innamedagen) Relatie dosering effectiviteit onbekend Relatie dosering bijwerking Iets meer misselijkheid bij 1200 mg 1 x pw

41 Azithromycin doseerschema Ref Dose range mg/kg/w Av dose mg/kg/w Mean ΔFEV 1 % (6 mnd) P. Aer + % Steinkamp (2mnd) 100 McC weekly Saiman Clement Saiman Wolter McC daily Kabra ld Equi Kabra hd

42 Azithromycin onderhoudsbehandeling doseerschema Laagste dosering met voldoende onderbouwing: mg/kg/week Doseerfrequentie: afhankelijk wensen en bijwerking patiënt Bij neonaten: aanvullende kinetiekstudie wenselijk

43 Azithromycine in NL Snelle adaptatie voorschrijvers Opname in richtlijnen bij P.aeruginosa geïnfecteerde patiënten (CBO 2007) Gebruik breder 38% P.aeruginosa geinfecteerd (Volw. 57%) 46% patienten CF gebruikt AZM (Volw. 64%))

44 Azithromycine in CF openstaande vragen Lange termijn effectiviteit: effect stoppen onderzoeken in gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie Welke lange termijn uitkomstmaten gebruiken: exacerbaties? Ab gebruik? Neonaten: kinetiek en blootstelling bepalen (bloedspiegel, sputum?) Kan dosering nog verder naar beneden? Resistentie ontwikkeling S.aureus; Mycobacterium absessus?

45 Azithromycin in Cystic Fibrosis Pharmacokinetic and therapeutic aspects of maintenance therapy Dankzij: WKZ Gongrijp Van der Ent MCHaaglanden HagaZiekenhuis Brimicombe

46