Diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Huntington: huidige stand van zaken

Transcriptie

1 Diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Huntington: huidige stand van zaken Deep brain stimulation in Huntington s disease: the current status D. Zeef, R. Vlamings, F. Schaper, V. VisserVandewalle, Y. Temel Samenvatting De ziekte van Huntington is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door motorische, cognitieve en psychiatrische symptomen. Tot op heden wordt er alleen symptomatisch behandeld en is er geen curatieve therapie. Diepe hersenstimulatie wordt beschouwd als een potentiële symptomatische behandeling. Er zijn plannen om binnen het European Huntington s Disease Network een klinische studie op te zetten om de effectiviteit van diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Huntington te evalueren. Een aantal patiënten is reeds behandeld met deze therapie. Tevens is er proefdieronderzoek verricht. Dit artikel geeft een overzicht van deze studies bestaande uit casuïstiek en een proefdierexperiment. Diepe hersenstimulatie van de globus pallidus internus blijkt effectief te zijn in het reduceren van de tiforme bewegingen, zonder een noemenswaardig effect op het cognitief functioneren. In het proefdierexperiment verbetert diepe hersenstimulatie van de globus pallidus externus de en ziet men additioneel ook een positief effect op specifieke cognitieve symptomen. Kortom: de tot op heden uitgevoerde studies laten nog geen overtuigend bewijs zien dat diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Huntington een effectieve symptomatische behandeling is. Deze studies suggereren echter wel dat diepe hersenstimulatie een positief effect heeft op de, wat een vervolgonderzoek rechtvaardigt. (Tijdschr Neurol Neurochir 2011;112:17783) Summary Huntington s disease is a neurodegenerative disease characterized by progressive motor dysfunction, cognitive deficits and psychiatric symptoms. At present treatment is symptomatic because no curing treatment is available. Deep brain stimulation is seen as a potential symptomatic treatment. Within the European Huntington s Disease Network plans are being made to start a large clinical trial to evaluate deep brain stimulation in Huntington s disease. Evidence for the effectiveness of deep brain stimulation in Huntington s disease has been provided by several clinical trials and one preclinical trial. The results of these trials will be presented in this review. Auteurs: mw. D. Zeef, BSc, promovenda, mw. drs. R. Vlamings, promovenda, dhr. F. Schaper, studentassistent, mw. dr. V. VisserVandewalle, neurochirurg, dhr. dr. Y. Temel, neurochirurg, Vakgroepen Neurowetenschappen en Neurochirurgie, Maastricht Universitair Medisch Centrum. Correspondentie graag richten aan mw. D. Zeef, Maastricht Universitair Medisch Centrum, vakgroep Neurowetenschappen, postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, adres: dh.zeef@maastrichtuniversity.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Het ziekte van Huntington gerelateerde onderzoek van dhr. dr. Y. Temel wordt financieel ondersteund door het fonds Cure Huntingtons s Disease Initiative (New York, Verenigde Staten). Trefwoorden: diepe hersenstimulatie, ziekte van Huntington. Key words: deep brain stimulation, Huntington s disease. Ontvangen 18 oktober 2010, geaccepteerd 13 april Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr

2 4 Deep brain stimulation of the globus pallidus internus seems to provide alleviation of, without considerable cognitive improvements. In preclinical trial globus pallidus externus stimulation resulted in significant improvement of cognitive dysfunction and the number of choreiform movements. In short, the studies so far conducted have not shown convincing evidence that deep brain stimulation is an effective symptomatic treatment for Huntington s disease. All the same, these studies do suggest that deep brain stimulation has a positive effect on, which justifies further research. Inleiding De ziekte van Huntington ( Huntington s disease, HD) is een autosomaal dominant overerfelijke neurodegeneratieve ziekte die ontstaat als resultaat van een toename van het aantal CAGtrinucleotideherhalingen in het Huntingtongen (HTT) op de korte arm van chromosoom 4. 1 De kliniek wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van motorische (onder andere ) en cognitieve functies (onder andere dementie), psychiatrische problematiek, gedragsveranderingen en gewichtsverlies. Ondanks dat dementie en persoonlijkheidsveranderingen meer op de voorgrond staan, zijn de meeste farmacotherapeutische behandelingsstrategieën gericht op de motorische verschijnselen. Tot op heden is er echter geen neuroprotectieve therapie die de ziekteprogressie kan vertragen of stopzetten. 2,3 De ziekte leidt, ten gevolge van complicaties van vallen, dysfagie, aspiratie en algehele uitputting, tot de dood na een gemiddelde ziekteduur van 20 jaar. 4 Het behandelen van vooral de motorische symptomen blijft het uitgangspunt, maar in bepaalde gevallen blijkt dit niet mogelijk te zijn. Voor deze patiënten zijn experimenteel neurochirurgische opties beschreven. Dit artikel bespreekt een recente optie, de diepe hersenstimulatie. Pathologischanatomisch wordt de ziekte gekenmerkt door atrofie en celdood in het striatum en, in mindere mate, de cerebrale cortex. Het striatum is de belangrijkste inputstructuur van de basale ganglia voor corticale informatie en atrofie resulteert in het disfunctioneren van de corticobasale gangliathalamocorticale banen (zie Figuur 1). 6 Diepe hersenstimulatie (DHS) is een neurochirurgische behandeling die veel wordt toegepast bij patiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte van Parkinson. Daarnaast is de therapie inzetbaar voor andere bewegingsstoornissen zoals essentiële tremor en en wordt ze nog geëvalueerd voor diverse psychiatrische aandoeningen. 7 Zo wordt bij de ziekte van Parkinson de nucleus subthalamicus gestimuleerd. Bij HD is het pallidale complex voorgesteld. 8,9 Sinds 2004 zijn een aantal klinische studies gedaan naar de toepasbaarheid van DHS bij HD. Het doel van deze studies was het bestrijden van de motorische symptomen. Een proefdierexperiment in 2006 met DHS bij een transgeen ratmodel van HD keek naar zowel motorische als cognitieve functieverbeteringen. Dit artikel geeft een overzicht van de toepassing van DHS bij HD en bespreekt de positie van deze therapie binnen het huidige therapeutische arsenaal. Studies Tot op heden zijn er 5 klinische casus gepubliceerd over DHS bij HD. De eerste publicatie is van Moro en collega s in Een 43jarige man met genetisch aangetoonde HD, werd geselecteerd voor DHS van de globus pallidus internus (GPi) op basis van snelle progressie van medicamenteus oncontroleerbare motorische symptomen. Klinisch uitte dit zich in ernstige, dysartrie, dysfasie en stoornissen van het looppatroon. De hypothese dat GPistimulatie tot een verbetering van de zou leiden, was gebaseerd op het feit dat levodopageïnduceerde dyskinesieën bij de ziekte van Parkinson goed reageren op DHS van de GPi. 10 De patiënt werd pre en postoperatief beoordeeld aan de hand van de Unified Huntington s Disease Rating Scale (UHDRS) (zie Tabel 1 op pagina 180). De beoordeling werd op een dubbelblinde manier uitgevoerd. Bilaterale stimulatie van de GPi met een frequentie van 40 Hz liet een afname van de en zien en een minimale verbetering van de. Stimulatie met 130 Hz resulteerde in een grotere afname van, maar had een toename van bradykinetische symptomen tot gevolg. Gedurende deze 8 maanden durende studie kon behandeling Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr

3 a primaire motorische, premotorische en somatosensorische corticale gebieden modulair inhibitoir excitatoir stimulator potentiële targets voor DBS en hun plaats in de motorische circuits in de basale ganglia met haloperidol en amantidine worden gestopt, en was de dosis tetrabenazine gehalveerd. Neuropsychologische evaluaties werden niet gerapporteerd, maar een significante verbetering van het algemeen dagelijks leven (ADL) werd bemerkt. Twee jaar later beschreven Hebb en collega s een vergelijkbare casus. Het betrof een 41jarige mannelijke patiënt met genetisch bevestigde HD, met reeds 13 jaar motorische en cognitieve symptomen. 11 De motorische symptomen bestonden uit en ernstige tiforme bewegingen van alle extremiteiten, romp en hoofd. Daarnaast werden geheugenproblemen gerapporteerd zonder ernstige psychiatrische problematiek. Gezien het falen van diverse medicamenteuze behandelstrategieën werd DHS aangeboden als laatst mogelijke interventie. De GPi werd gekozen als stimulatiepunt naar aanleiding van de studie van Moro en collega s en eerder verkregen resultaten bij de ziekte van Parkinson en. 10 Postoperatief werd gestart met stimuleren met een frequentie van 180 Hz. Aan de hand van pre en postoperatieve UHDRSscores werd deze frequentie wekelijks, nietgeblindeerd, geëvalueerd (zie Tabel 1 op pagina 180). Deze hoge frequentie werd gekozen op basis van eerdere resultaten met 130 Hz, waarbij de exacte keuze voor 180 Hz niet nader wordt verklaard. 10 Een significante verbetering van motorische symptomen en een afname van werd waargenomen. Bijkomstig rapporteerde de patiënt meer energie te hebben en werd hij minder hulpbehoevend. Tien maanden na het starten van de stimulatie vond een verslechtering plaats van de slikfunctie en werd overgegaan op een stimulatiefrequentie van 40 Hz aan de hand van resultaten van Moro en collega s. Dit leidde tot verslechtering van de, waarop de frequentie werd teruggezet. Ondanks een toename van rigiditeit, dysfagie en ademhalingsproblemen 12 maanden postoperatief, bleef de onderdrukt. Wederom werd een melding gedaan van gelijkblijvende neuropsychologische symptomen, maar resultaten werden niet vermeld. In 2008 zijn 2 klinische DHSstudies bij huntingtonpatiënten gepubliceerd. Fasano en collega s presenteerden een 72jarige man met HD. 12 De patiënt had ernstige tiforme bewegingen die in 17 jaar tijd over het gehele lichaam gegeneraliseerd waren. Daarnaast werd een afname van executieve functies vermeld. Het hierbij falen van medicamenteuze therapie gaf aanleiding tot het overgaan op DHS. Ter evaluatie werd er pre en postoperatief gescoord aan de hand van de UHDRS (zie Tabel 1 op pagina 180) en de juiste frequentie werd op een dubbelblinde manier bepaald. Gebaseerd op voorgaande studieresultaten werden de elektroden bilateraal in de GPi geplaatst. 10,11 Postoperatief was er zonder stimulatie een minimale reductie van de, te verklaren door een micropallidotomieeffect. Eén maand postoperatief werd gestart met hoogfrequente stimulatie (130 Hz) gedurende 3 maanden. Vervolgens werd gekeken naar het effect van verschillende stimulatiefrequenties. Een significante afname van de werd reeds waargenomen bij 40 Hz, welke toenam bij 130 Hz. Dit ging echter gepaard met een toename van en loopstoornissen, zoals beschreven door Moro en collega s. 10 Aan het einde van de studie (11 maanden postoperatief) werd de stimulator uitgezet in verband met toenemende loopstoornissen en apathie. Choreatiforme bewegingen bleven afwezig en met a thalamus cortex putamen GPi SNR STN GPe modulatoir effect van dopamine SNC Figuur 1. Schematische weergave van het basale gangliathalamocorticale motorische circuit en de potentiële stimulatiegebieden voor diepe hersenstimulatie ( deep brain stimulation, DBS) bij de ziekte van Huntington. GPi=globus pallidus internus, GPe=globus pallidus externus, SNR= substantia nigra pars reticulata, STN= subthalamic nucleus, SNC=substantia nigra pars compacta, DBS= deep brain stimulation. Voor verdere toelichting bij dit Figuur, zie Temel et al Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr

4 4 Tabel 1. Overzicht van de klinische resultaten van diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Huntington, pre en postoperatief. Leeftijd (jaar) Indicatie Target Studieduur UHDRSscore Bijwerkingen Medicatie begin ziekte operatie pre b post verbetering (%) preoperatief postoperatief tetrabenazine Moro progressieve et al. 10, dysfagie, dysartrie en gewichtsverlies Hebb progressieve et al. 11 en GPi 8 maanden motorisch ,4 toename ,5 14,3 functioneel ,5 onafhankelijkheid (130 Hz) a GPi 12 maanden motorisch glottisfunctiestoornis, functioneel toename rigiditeit haloperidol, amantadine, tetrabenazine haloperidol, tetrabenazine, risperidon, olanzapine, minocycline c Biolsi progressieve et al. 13 Kang patiënt (pt) et al. 14 pt 1: 47 pt 2: 47 pt 1: 57 pt 2: 50 pt 1: progressieve, dysfagie, dysartrie en gewichtsverlies; pt 2: progressieve, myoclonus onafhankelijkheid ,0 GPi 12 maanden motorisch toename, functioneel onafhankelijkheid , Fasano progressieve et al. 12 en gewichtsverlies loopstoornissen tetrabenazine, olanzepine GPi 4 jaar motorisch ,5 haloperidol, tetrabenazine ,5 pt 1: Gpi pt 2: Gpi functioneel onafhankelijkheid jaar motorisch pt 1: 54; pt 2: , , , 2 13 pt 1: 41; pt 2: , , , 2 13 pt 1: 24,1; pt 2: 4,5 1 50, 2 59,1 1 0, ,1, 2 0 functioneel onafhankelijkheid 1 35, , ,8, 2 8 pt 1:, rigiditeit, loopstoornissen pt 1: depakote, gabapentine, brupropion, sertraline, fludrocortisone; pt 2: quetiapine, levetiracetam, citalopram, minocycline, cyclobenzaprine levodopa c levodopa pt 1: depakote, gabapentine, brupropion, sertraline, fludrocortisone, olanzapine; pt 2: quetiapine, levetiracetam, citalopram, minocycline, cyclobenzaprine UHDRS= United Huntington s Disease Rating Scale, GPi=globus pallidus internus, a =bij een stimulatie met een frequentie van 130 Hz traden bijwerkingen op, b =pre en postoperatief bepaald, c =studies met deze medicatie. Welke medicatie daadwerkelijk preoperatief genomen werd, is niet duidelijk. Postoperatief is gelijk aan preoperatief. Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr

5 behulp van levodopa trad een licht herstel op van de loopstoornissen. Gedurende de gehele stimulatieperiode werd een algehele achteruitgang gezien van cognitie waar verder niet op in wordt gegaan. Resultaten van 4 jaar DHS bij HD worden door Biolsi en collega s gerapporteerd. 13 Hiervoor werd een 60jarige man, met reeds gedurende 10 jaar symptomen van HD, in 2003 geopereerd. Preoperatief bestond het motorische klachtenpatroon uit tiforme bewegingen in gelaat, nek, romp en alle extremiteiten. Hierbij was er sprake van algehele hypotonie, evenwel zonder of. Daarnaast was er sprake van minimale cognitieve achteruitgang. De elektroden werden geplaatst in de GPi en er werd gestart met 130 Hzstimulatie. DHS resulteerde in afname van de binnen 10 dagen postoperatief. Twee tot 3 weken na de ingreep werd waargenomen en gestart met levodopa als aanvullende therapie. Vier jaar later bleef de stabiel en kon men een significant verschil in motorische functies zien zonder en met stimulatie. Zonder DHS werden loopstoornissen en dysfasie waargenomen en was de patiënt ook niet in staat zijn handen te gebruiken. Dubbelblinde UHDRSscores ontbreken. Postoperatieve neuropsychologische tests toonden geen progressie van cognitieve achteruitgang in de tijd. De meest recente publicatie op het gebied van DHS bij HD is een studie uit Kang en collega s pasten DHS toe bij 2 patiënten, respectievelijk 57 en 50 jaar oud, met genetisch bevestigde HD. Er werd voor beide patiënten gekozen voor DHS, aangezien ze beiden ernstig progressieve tiforme bewegingen en evenwichtsstoornissen hadden, ondanks vele medicamenteuze behandelstrategieën. Daarnaast werden beide patiënten reeds behandeld met antidepressiva en liet neuropsychologische evaluatie bij beiden een lichte cognitieve achteruitgang zien. De postoperatieve UHRDSscore liet in vergelijking met de preoperatieve UHDRSscore een verbetering van de zien (zie Tabel 1). De 57jarige patiënt ervoer deze verbetering reeds voor het starten van de stimulatie. Stimuleren met verschillende frequenties liet dan ook geen significante verbetering zien. Het uitzetten van de stimulator liet ook geen directe toename van de tiforme bewegingen zien; toename hiervan werd echter wel binnen 48 uur gerapporteerd. De 50jarige patiënt liet bij een Figuur 2. Een 30 μm dikke, frontale sectie van de hersenen van een rat met bilaterale elektrodenimplantatie in de globus pallidus (GP, homoloog aan de GP externus bij mensen). De elektrode is gepositioneerd in de GP (schaal = 200 μm). Verder zijn aangegeven het striatum en de capsula interna (IC). Deze figuur is overgenomen uit Temel et al. 15 frequentie van 130 Hz een significante verbetering zien van de pre en postoperatieve UHDRSscore. Wanneer de stimulator werd uitgezet, ontstond binnen enkele minuten ernstige. Gedurende de 2 jaar durende followupperiode ontwikkelde de patiënt ernstige, rigiditeit en loopstoornissen. Deze en bovenstaande resultaten werden op een ongeblindeerde manier verkregen. Neuropsychologische evaluatie liet een stabiele periode voor beide patiënten zien tot 3 maanden postoperatief. Aangezien er zelfs sprake was van een kleine verbetering postoperatief werd de cognitieve achteruitgang gedurende de followup geweten aan de ziekteprogressie en niet aan het toepassen van DHS. In tegenstelling tot bovenstaande klinische studies, hebben Temel en collega s gebruikgemaakt van het transgene ratmodel voor HD. 15,16 In deze studie worden zowel motorische als cognitieve effecten weergegeven van bilaterale stimulatie van de GP (homoloog van de GPe bij mensen. Zie Figuur 2). De GP werd gestimuleerd naar aanleiding van de hypothese dat de activiteit van de GPe bij HD grotendeels verantwoordelijk is voor zowel de cognitieve als motorische symptomen. 8 Resultaten van de studie werden verkregen aan de hand van 181 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr

6 4 pre en postoperatieve gedragstaken. DHS van de GPe liet een significante verbetering zien van motorische symptomen in het transgene ratmodel voor HD. Daarnaast toonden Temel et al. aan de hand van een choice reaction time test aan dat DHS van de GPe mogelijk ook een positieve invloed heeft op de cognitieve symptomen in dit transgene ratmodel voor HD. Discussie De diverse studies die de afgelopen 6 jaar zijn uitgevoerd naar het effect van DHS bij HD, laten naast een verbetering van de uiteenlopende resultaten zien. De studie met een langetermijnfollowup laat zien dat een patiënt die een bilaterale GPiDHS heeft ondergaan na 4 jaar, klinisch niet verslechtert en dat de afname van, ten tijde van stimulatie, blijft bestaan. 13 Deze resultaten roepen de vraag op of GPiDHS, naast het afnemen van de, de achteruitgang van andere motorische symptomen zou kunnen verhinderen. Deze resultaten zijn echter in tegenstrijd met de andere followupstudies (<24 maanden) waarbij er naast de verbetering van de een duidelijke verslechtering van het looppatroon, het evenwicht en de cognitieve functies wordt beschreven. 10,11,14 Deze verslechtering was in de studie van Fasano en collega s de reden om DHS te onderbreken. 12 Deze uiteenlopende resultaten met DHS bij HD zijn verkregen met uiteenlopende stimulatieparameters, omdat er geen wetenschappelijk bewijs is voor welke parameters gebruikt moeten worden, in tegenstelling tot bijvoorbeeld bij de ziekte van Parkinson. Uit de resultaten kan worden opgemaakt dat zowel de GPi als de GPe gebruikt kan worden voor stimulatie. Van de andere kernen in de corticobasale gangliathalamocorticale projectieroute zijn er geen stimulatiedata bekend bij HD of diermodellen voor HD. Wel worden uiteenlopende suggesties voor de verschillende stimulatiegebieden gedaan (zie Figuur 1 op pagina 179). Bonelli en collega s rapporteerden een spontane afname van bij een HDpatiënt. 17 In reactie hierop vermeldden ze in een latere publicatie dat atrofie van de substantia nigra pars compacta (SNc) hiervoor verantwoordelijk zou kunnen zijn. Vanuit deze bevinding komt de suggestie: DHS van de SNc bij HD. 18 Joel en collega s suggereren dat de GPe gestimuleerd moet worden, en pleiten tegen het stimuleren van de SNc. 19 Motorische en emotionele symptomen van HD treden met name op aan het begin van de ziekte. Ze zijn het resultaat van striatumdegeneratie en de hierdoor aangedane indirecte projectieroute binnen de basale ganglia. Cognitieve symptomen ontstaan daarentegen door degeneratie van beide, indirecte en directe, projectieroutes. 5 Joel et al. suggereren dat door inactivering van de SNc met behulp van DHS zowel de indirecte als directe route wordt uitgeschakeld, wat zou leiden tot verslechtering van met name de executieve functies. 1 Het stimuleren van de GPe wordt ook door Starr en collega s voorgesteld. 20 Retrospectief hebben zij de elektrofysiologische activiteit van de GPe, GPi en nucleus subthalamicusneuronen beoordeeld bij één HDpatiënt en dit vergeleken met parkinsonpatiënten. Vierentwintig GPi en 9 GPeneuronen van de huntingtonpatiënt werden vergeleken met 132 GPien 50 GPeneuronen van 14 parkinsonpatiënten. Ondanks het gelimiteerde aantal neuronen van de huntingtonpatiënt werd er een significant hogere activiteit gevonden van de GPe en een afgenomen activiteit van de GPi in vergelijking met parkinsonpatiënten. Dit zou overeenkomen met het verlies van GABAerge projecties vanuit het striatum naar de GPeneuronen, waarop er een toegenomen GABAerge projectie richting de nucleus subthalamicus en GPi ontstaat. Opmerkelijk is dat in de meest recente studie van DHS bij HD mede door Starr toch gekeken werd naar stimulatie van de GPi. 14 Het is van belang om in de discussie omtrent het juiste stimulatiepunt ook rekening te houden met de eventuele invloed op de cognitieve symptomen. Deze bepaalt namelijk in de latere stadia van de ziekte vooral de kwaliteit van leven. Daarom zou een eventueel effect van DHS op de motorische symptomen in het late stadium als minder relevant beschouwd kunnen worden. Zowel de patiënt als de verzorgers ervaren dit echter toch als een relevante verbetering. 11 Conclusie Er is geen direct bewijs dat DHS bij HD een effectieve symptomatische behandeling is. Daarom moet de behandeling vooralsnog als experimenteel gezien worden. De aanwezige data wijzen echter op een Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr

7 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Diepe hersenstimulatie (DHS) ter behandeling van de ziekte van Huntington ( Huntington s disease, HD) is tot dusver alleen in casusverband toegepast. 2. Hoewel de resultaten met DHS bemoedigend zijn, moet de therapie vooralsnog als experimenteel worden gezien. 3. Vanuit het European Huntington s Disease Network wordt gewerkt aan een klinische studie om de effectiviteit van DHS bij HD op grote schaal te evalueren. goed effect op de motorische symptomen en rechtvaardigen verder preklinisch en klinisch onderzoek. In dit kader zijn er plannen om vanuit de European Huntington s Disease Network een klinische studie op te zetten om de effectiviteit van DHS bij HD te evalueren. Referenties 1. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington s disease chromosomes. The Huntington s Disease Collaborative Research Group. Cell 1993;72: Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP. Huntington s disease: present treatments and future therapeutic modalities. Int Clin Psychopharmacol 2004;19: Adam OR, Jankovic J. Symptomatic treatment of Huntington disease. Neurotherapeutics 2008;5: Walker FO. Huntingtons s disease. Lancet 2007;369: Temel Y, Blokland A, Steinbusch HW, VisserVandewalle V. The functional role of the subthalamic nucleus in cognitive and limbic circuits. Prog Neurobiol 2005;76: Joel D. Open interconnected model of basal gangliathalamocortical circuitry and its relevance to the clinical syndrome of Huntington s disease. Mov Disord 2001;16: Wichmann T, Delong MR. Deep brain stimulation for neurologic and neuropsychiatric disorders. Neuron 2006;52: Ayalon L, Doron R, Weiner I, Joel D. Amelioration of behavioral deficits in a rat model of Huntington s disease by an excitotoxic lesion to the globus pallidus. Exp Neurol 2004;186: Reiner A. Can lesions of GPe correct HD deficits? Exp Neurol 2004;186: Moro E, Lang AE, Strafella AP, Poon YY, Arango PM, Dagher A, et al. Bilateral globus pallidus stimulation for Huntington s disease. Ann Neurol 2004;56: Hebb MO, Garcia R, Gaudet P, Mendez IM. Bilateral stimulation of the globus pallidus internus to treat thetosis in Huntington s disease: technical case report. Neurosurgery 2006;58:E Fasano A, Mazzone P, Piano C, Quaranta D, Soleti F, Bentivoglio AR. GPiDBS in Huntington s disease: results on motor function and cognition in a 72yearold case. Mov Disord 2008;23: Biolsi B, Cif L, Fertit HE, Robles SG, Coubes P. Longterm followup of Huntington disease treated by bilateral deep brain stimulation of the internal globus pallidus. J Neurosurg 2008;109: Kang GA, Heath S, Rothlind J, Starr PA. Longterm followup of pallidal deep brain stimulation in two cases of Huntington s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82: Temel Y, Cao C, Vlamings R, Blokland A, Ozen H, Steinbusch HW, et al. Motor and cognitive improvement by deep brain stimulation in a transgenic rat model of Huntington s disease. Neurosci Lett 2006;406: Von Horsten S, Schmitt I, Nguyen HP, Holzmann C, Schmidt T, Walther T, et al. Transgenic rat model of Huntington s disease. Hum Mol Genet 2003;12: Bonelli RM, Koltringer P, Kenner L, Reisecker F. Reversible Huntington s disease? Lancet 1998;352: Bonelli RM, Gruber A. Deep brain stimulation in Huntington s disease. Mov Disord. 2002;17: Joel D. Deep brain stimulation in Huntington s disease: globus pallidus externus or substantia nigra pars compacta. Reply. Mov dis 2002; Starr PA, Kang GA, Heath S, Shimamoto S, Turner RS. Pallidal neuronal discharge in Huntington s disease: support for selective loss of striatal cells originating the indirect pathway. Exp Neurol 2008;211: Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol 112 nr