Executieve Functies bij de Ziekte van Parkinson: De Invloed van Deep Brain Stimulation. Joos Lambert

Transcriptie

1 Executieve Functies bij de Ziekte van Parkinson: De Invloed van Deep Brain Stimulation Joos Lambert Bachelorthese, eindversie Studentnummer: Begeleider: Mark Broeders Aantal woorden: 5537

2 Abstract Deep brain stimulation (DBS) is zeer effectief gebleken tegen de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. Wat de invloed van deep brain stimulation op de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson is, wordt in dit literatuuroverzicht onderzocht. Eerst wordt de achteruitgang van executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson bekeken. Vervolgens wordt de invloed van deep brain stimulation op executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson onderzocht. Uit dit literatuuroverzicht blijkt dat in veel gevallen de executieve functies van personen met de ziekte van Parkinson verstoord zijn. Vooral in de beginfase van de ziekte nemen de executieve functies af. Naarmate de ziekte verloopt, stagneert de afname van executieve functies enigszins en lijkt een plateaufase te worden bereikt. DBS lijkt de achteruitgang van executieve functies niet verergeren ten opzichte van personen met de ziekte van Parkinson zonder DBS. Als uitzondering hierop gelden prestaties op verbale vloeiendheid taken. Tussen STN stimulatie en GPi stimulatie werden geen grote verschillen gevonden met betrekking tot de invloed van DBS op executieve functies. DBS lijkt een relatief veilige ingreep voor het executief functioneren van personen met de ziekte van Parkinson, met uitzondering een verslechtering van verbale vloeiendheid. 2

3 Inhoudsopgave Executieve Functies bij de ziekte van Parkinson: De Invloed van Deep Brain Stimulation 4 Executieve Functies bij de Ziekte van Parkinson 7 Executieve Functies na Deep Brain Stimulation 11 Conclusies en Discussie 19 Literatuur 23 3

4 Executieve Functies bij de Ziekte van Parkinson: De Invloed van Deep Brain Stimulation Met een elektrode in het hoofd van een patiënt het gedrag beïnvloeden. Tegenwoordig gebeurt dat bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Bij de ziekte van Parkinson wordt vaak gedacht aan motorische problemen, bijvoorbeeld een trillende hand. Maar daarnaast is er ook sprake van een cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Parkinson, met name in de executieve functies. Deep brain stimulation (DBS) is het elektrisch stimuleren van bepaalde hersengebieden. Met DBS is het mogelijk om met een elektrode in de hersenen de motorische problemen te reduceren. De vraag nu is of DBS ook van invloed is op de executieve functies. De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve ziekte van vooral de substantia nigra, onderdeel van de basale ganglia. De kernsymptomen van de ziekte van Parkinson zijn bewegingtraagheid, rigiditeit, rusttremor en een verstoorde lichaamshouding. Bij personen met de ziekte van Parkinson atrofiëren de dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNc) (onderdeel van de basale ganglia), meer dan bij gezonde personen (Dauer & Przedborski, 2003). Door het tekort aan dopamineproducerende neuronen wordt de inhiberende werking van het striatum op de globus pallidus pars externa groter. Dit heeft tot gevolg dat de nucleus subthalamicus (STN) overactief wordt. De STN is onderdeel van het cortico-basale ganglia-thalamo-corticale circuit (Duits & Smeding, 2012). De STN heeft een exciterende werking op de globus pallidus pars interna (GPi). Door de exciterende werking van de STN op de GPi, wordt de GPi overactief. De GPi heeft een inhiberende werking op de thalamus. De versterkte inhibitie van de thalamus, door de GPi, heeft een verminderde activatie van de motor cortex tot gevolg. Door de verminderde activatie van de motor cortex ontstaan de motorische symptomen van 4

5 de ziekte van Parkinson (Gazzaniga, Ivry, & Mangun, 2009). Niet alleen motorische symptomen komen voor bij personen met de ziekte van Parkinson, maar ook cognitieve problemen. Op de voorgrond staan verstoringen in de executieve functies (Muslimovic, Post, Speelman, & Schmand, 2005). Executieve functies worden omschreven als de processen die ervoor zorgen dat taken optimaal worden uitgevoerd, ook wanneer er meerdere taken tegelijk worden uitgevoerd. (Baddeley, 1986; Owen, 2004). Voorbeelden van executieve functies zijn het plannen van handelingen, inhibitie controle, het bepalen van strategieën en doelgericht handelen. De basale ganglia hebben verbinden met de prefrontale gebieden, waaronder ventrale en dorsale gebieden van de frontale cortex, die betrokken lijken bij hogere cognitieve functies. Het lijkt erop dat executief disfunctioneren bij de ziekte van Parkinson een direct gevolg is van het dopamine tekort. Het dopamine tekort leidt tot een verstoring in het frontostriatale circuit, dat belangrijk lijkt te zijn voor de executieve functies (Owen, 2004). Deep brain stimulation bij personen met de ziekte van Parkinson heeft veelbelovende resultaten laten zien, met name een afname van de motorische symptomen (Breit, Schulz, & Benabid, 2004). Bij DBS worden elektrodes geplaatst in bepaalde hersengebieden. Deze elektrodes geven stimuleren met een elektrische puls het hersengebied. Bij DBS bij de ziekte van Parkinson worden de elektroden voornamelijk geplaatst in de STN of in de GPi. Stimulatie van een bepaald gebied lijkt ablatie van dat gebied te simuleren. Maar het is niet duidelijk waarom DBS effectief is (Breit et al., 2004). Toch leidt DBS tot een verbetering van de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson (Breit et al., 2004). Rodriguez-Oroz et al. (2005) vonden ook positieve effecten van DBS op de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson, maar er werden in deze studie ook complicaties in de cognitie gevonden. De cognitie werd gemeten met deel 1 van 5

6 de Unified Parkinson s Disease Rating Scale. Specifieke domeinen van de cognitie werden niet uitgebreid onderzocht. Wel vonden Muslimovic et al. (2005) dat binnen de cognitieve problemen executief disfunctioneren op de voorgrond staat. Het is dus mogelijk dat DBS van de STN of de GPi van invloed is op executieve functies. Aangezien de STN en de GPi verbindingen hebben met het frontostriatale circuit, dat verstoort wordt door het dopamine tekort dat ontstaat bij de ziekte van Parkinson, zou DBS van invloed kunnen zijn op de executieve functies. Door Smeding et al. (2006) werd gevonden dat DBS een negatieve invloed op de executieve functies heeft. Desondanks wordt DBS door de Deep Brain Stimulation in Parkinson s Disease Group 2001 gezien als een standaard en geaccepteerde behandeling bij de ziekte van Parkinson (Montgomery & Gale, 2008). DBS is ook effectief wanneer andere manieren van medicatie niet werken (Olanow et al., 2003; Montgomery & Gale, 2008). Uit onderzoek blijkt dat DBS leidt tot een vermindering van de motorische symptomen, de kwaliteit van leven verbetert en het medicijn gebruik verminderd kan worden (Rodriguez-Oroz et al., 2005). Gezien al deze verbeteringen lijkt DBS een uitermate geschikt middel om de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson tegen te gaan. Of DBS ook verbetering oplevert in de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson zal in dit literatuuroverzicht worden bekeken. In de eerste paragraaf zal worden gekeken naar de executieve functies bij de ziekte van Parkinson. Vervolgens wordt in de tweede paragraaf gekeken naar de executieve functies van Parkinson patiënten na DBS. 6

7 Executieve Functies bij de Ziekte van Parkinson Uit onderzoek blijkt dat er al vroeg in de ziekte van Parkinson sprake is problemen in het executief functioneren van de patiënten (Muslimovic et al. 2005). Voordat er naar de invloed van DBS op de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson wordt gekeken in de tweede paragraaf, wordt er eerst vastgesteld hoe de achteruitgang van executief functioneren verloopt bij personen met de ziekte van Parkinson zonder DBS. In een meta-analyse van Muslimovic, Schmand, Speelman, en De Haan (2007) werd gekeken naar cognitieve verandering bij personen met de ziekte van Parkinson. De onderzoekers bekeken onderzoeken die voldeden aan de volgende inclusiecriteria: 1) De ziekte van Parkinson moest zijn vastgesteld aan de hand van de United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank criteria. 2) De patiënten moesten minimaal twee maal met dezelfde neuropsychologische tests zijn onderzocht en mochten niet dementerend zijn. 3) Daarnaast moest er in de onderzoeken minimaal een gestandaardiseerde neuropsychologische test zijn opgenomen. Uiteindelijk bleven er 25 onderzoeken over die voldeden aan de criteria met een totaal van 901 patiënten met een gemiddelde ziekte duur van 7,7 jaar. Met een gemiddelde follow-up van 2,5 jaar tussen de testmomenten werd er gekeken naar acht verschillende cognitieve domeinen, te weten: algemeen cognitief vermogen, verbaal vermogen, geheugen, verbale vloeiendheid, mentale flexibiliteit / redeneren, aandacht en verwerkingssnelheid, visuoperceptuele functies, en visuoconstructieve vaardigheden. Executieve functies zouden worden gemeten met de domeinen verbale vloeiendheid, mentale flexibiliteit en aandacht en verwerkingssnelheid. Uit de resultaten bleek dat algemeen cognitief vermogen, visuoconstructieve vaardigheden en geheugen afnamen. Tevens bleek dat over het algemeen de cognitieve vaardigheden niet zo sterk afnamen. Wat opvalt aan deze resultaten is dat de domeinen die 7

8 executief functioneren beogen te meten niet afnamen, terwijl dit wel verwacht wordt door een verstoring in het frontostriatale circuit dat gevolg is van het dopamine tekort bij de ziekte van Parkinson (Owen, 2004). De onderzoekers geven als een mogelijke verklaring hiervoor dat de afname in de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson al vroeg in de ziekte plaatsvindt (Levin & Katzen, 2005; Muslimovic et al., 2007), en naarmate de ziekte vordert een plateaufase bereikt. Hoewel Muslimovic et al. (2007) geen afname vonden in de executieve functies is het toch denkbaar dat er wel een afname is in de executieve functies. Muslimovic et al. (2007) gaven aan dat de afname van de executieve functies mogelijk al vroeg in de ziekte plaatsvindt. William-Gray, Foltynie, Brayne, Robbins, en Barker (2007) onderzochten de cognitieve achteruitgang bij personen met de ziekte van Parkinson met een gemiddelde ziekte duur van 3,5 jaar. Mogelijk is de plateaufase nog niet bereikt en is er wel een afname van executieve functies vast te stellen bij een kortere ziekteduur. In het onderzoek van Williams-Gray et al. (2007) werden 239 patiënten met de ziekte van Parkinson over een periode van 2 jaar met een gemiddelde ziekteduur van 3,5 jaar onderzocht op cognitieve achteruitgang. Inclusiecriteria voor de deelnemers waren: 1) De ziekte van Parkinson moest zijn vastgesteld aan de hand van de United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank criteria. 2) Een minimale score van 24 op de MMSE. De patiënten namen deel aan een batterij van neuropsychologische tests. Dit waren de Minimental State Examination (algemeen cognitief functioneren), de National Adult Reading Test (verbaal IQ), letter vloeiendheid en categorie vloeiendheid (semantisch geheugen en cognitieve flexibiliteit), de one touch Tower of London (TOL) (planningsvaardigheid en werkgeheugen). Daarnaast werden er twee onderdelen van de CANTAB gebruikt, de Pattern Recognition Memory (PRM) (gevoelig voor temporale beschadigingen) en de Spatial 8

9 Recognition Memory (SRM) (gevoelig voor frontale beschadigingen) (Owen et al., 1990; Williams-Gray et al., 2007). De resultaten werden vergeleken met een baseline meting, een meting van de deelnemers voorafgaand aan het onderzoek. Uit de resultaten van dit onderzoek bleek dat op baseline 62% van de patiënten op minimaal een neuropsychologische test een afwijking vertoonden. De resultaten na 2 jaar waren vergelijkbaar, behalve dat 10% van de patiënten nu voldeed aan de criteria voor een dementie. Van de afwijkende scores waren vooral de percentages op de SRM en de TOL groter. De SRM en de TOL lijken voornamelijk gevoelig te zijn voor afwijkingen in de frontale gebieden (Owen et al., 1990; Williams-Gray et al., 2007). Een lagere score op deze tests zou kunnen duiden op een verstoring in het frontostriatale circuit dat gevolg is van het dopamine tekort bij de ziekte van Parkinson, dat betrokken is bij executieve functies (Owen, 2004). Achteruitgang op tests die executief functioneren of afwijkingen in frontale gebieden beogen te meten, waarbij de ziekte duur van de deelnemers korter is dan bij het onderzoek van Muslimovic et al. (2007), wordt in het onderzoek van Williams-Gray et al. (2007) wel gevonden. Een achteruitgang van executieve functies in de begin fase van de ziekte van Parkinson lijkt dus ondersteund te worden. Of deze bevindingen consistent zijn met andere onderzoeken wordt bekeken door Kudlicka, Clare, en Hindle (2011) in een meta-analyse waarbij personen in de begin fase van de ziekte van Parkinson werden onderzocht op executieve functies. Executieve functies bij personen in de begin fase van de ziekte van Parkinson werden onderzocht in de meta-analyse van Kudlicka et al. (2011). Inclusiecriteria voor de metaanalyse waren: 1) Executieve functies moesten apart onderzocht worden. 2) Het onderzoek werd vanuit neuropsychologisch perspectief uitgevoerd en moest direct onderzoek laten zien naar executieve functies of frontale functies. 3) Scores op de Hoehn & Yahr schaal (ernst 9

10 van de ziekte van Parkinson) moesten tussen fase I en fase III liggen. 4) Deelnemers mochten niet dement zijn en geen depressieve symptomen hebben. Er voldeden 33 onderzoeken aan de criteria met 34 tot 388 patiënten per meta-analyse. De patiënten hadden een gemiddelde ziekte duur van 5 jaar of korter. Meta-analyses werden uitgevoerd over de meest voorkomende executieve functie tests uit de onderzoeken, namelijk: letter vloeiendheid en categorie vloeiendheid (semantisch geheugen en cognitieve flexibiliteit), digit span backward (selectieve aandacht en werkgeheugen), Wisconsin Card Sorting Task (WCST) (conceptvorming en cognitieve flexibiliteit), Stroop Test (inhibitie) en Trial Making Test B (verdeelde aandacht). Uit de resultaten bleek dat personen in een vroege fase van de ziekte van Parkinson op alle tests die meegenomen waren in de meta-analyse slechter scoorden dan controle personen. Omdat executieve functies op verschillende manieren gemeten worden, bijvoorbeeld door middel van verdeelde aandacht, selectieve aandacht, conceptvorming, inhibitie etc., kan alleen geconcludeerd worden dat de domeinen van executieve functies die door bovenstaande tests gemeten worden verstoord zijn, en niet alle onderdelen van de executieve functies. Wel blijkt er dus een verstoring te zijn in de executieve functies bij personen in de begin fase in de ziekte van Parkinson. De resultaten van voorgaande onderzoeken laten zien dat er in het begin van de ziekte van Parkinson al sprake is van verstoringen in de executieve functies. Gedurende de ziekte nemen de executieve functies af, maar de afname lijkt mild te zijn. Naar verloop van tijd stagneert de afname van executieve functies en lijkt er een plateaufase te worden bereikt. Of DBS invloed heeft op afname van de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson zal in de volgende paragraaf worden onderzocht. 10

11 Executieve Functies na Deep Brain Stimulation De behandeling van de ziekte van Parkinson met DBS leidt tot een vermindering van de motorische klachten, maar kan ook negatieve gevolgen hebben voor de cognitie (Rodriguez-Oroz et al., 2005). Of DBS van invloed is op de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson, en DBS effect heeft op de gevonden plateaufase, wordt aan de hand van een aantal onderzoeken wordt in deze paragraaf bekeken. In een onderzoek van Smeding et al. (2006) werd gekeken naar de cognitieve en gedragseffecten van DBS bij personen met de ziekte van Parkinson. Er deden in totaal 139 patiënten mee aan het onderzoek, waarvan er 103 in de STN groep zaten en 36 in de controle groep. Patiënten in de STN groep kregen DBS door elektroden in het STN, de controle groep waren personen waarbij ziekte van Parkinson was vastgesteld. De deelnemers voltooiden een batterij van neuropsychologische tests op baseline en na zes maanden. Deze batterij bestond uit de Dementia Rating Scale (DRS) (cognitief functioneren), categorie vloeiendheid en letter vloeiendheid gemeten met de Controlled Oral Word Association Test (COWAT) (semantisch geheugen en cognitieve flexibiliteit), de Dutch Adult Reading Test (premorbide intelligentie), de Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) (verdeelde aandacht) en de Rey s Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (verbaal langetermijngeheugen). Daarnaast werden ook de Stroop Test (inhibitie), de Odd Man Out Test (OMO) (concept vorming), de Trail Making Test A & B (verdeelde aandacht) en de Boston Naming Test (visuele benoeming) afgenomen. Uit de resultaten van dit onderzoek bleek op baseline de STN groep slechter scoorde op de OMO dan de controle groep, en controle groep presteerde slechter op de RAVLT dan de STN groep. Verder waren er geen significante verschillen op de baseline. Na zes maanden bleek dat bij de follow-up de STN groep slechter presteerde op verbale vloeiendheid dan de 11

12 controle groep. Daarnaast presteerde de STN groep slechter op de initiatie en aandacht subtests van de DRS, de RAVLT en de Stroop Test, dan de controle groep. Hieruit blijkt dat na 6 maanden STN stimulatie de prestatie op verbale vloeiendheid, de snelheid van benoemen van kleuren, selectieve aandacht en verbaal langetermijngeheugen slechter is dan zonder STN stimulatie. De meest voor de hand liggende verklaring hiervoor is een executief disfunctioneren van de deelnemers na DBS (Smeding et al., 2006). Echter, op basis van dit onderzoek is niet uit te sluiten of de slechtere prestatie door de stimulatie van het STN komt, of door beschadigingen aan de hersenen als gevolg van de operatie. De chirurgische ingreep die nodig is om elektroden te plaatsen lijkt niet gevaarlijk voor de executieve functies (Daniele et al., 2003). Zij onderzochten hun deelnemers op cognitieve en gedragseffecten van DBS op meetmomenten met DBS aan of DBS uit. Op die manier is het mogelijk vast te stellen of de afname in executieve functies door de stimulatie van het STN komt, of door de chirurgische ingreep. Aan het onderzoek van Daniele et al. (2003) deden 20 Parkinson patiënten met STN DBS mee. Deze deelnemers werden neuropsychologisch getest op baseline, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na de operatie. Negen deelnemers werden ook na 18 maanden getest. De deelnemers werden na 3 en 18 maanden met de DBS uit getest, na 6 en 12 maanden met de DBS aan. De deelnemers voltooiden de MMSE (algemeen cognitief functioneren), de digit span forward and backward (verbaal korte termijn geheugen), de Corsi s Block Tapping test (spatieel kortetermijngeheugen), Rey s Auditory Verbal Learning test (RAVLT) (verbaal langetermijngeheugen) en Raven s Progressive Matrices 47 (RPM 47) (non-verbaal abstract redeneren) op de verschillende meetmomenten. Daarnaast werden de modified WCST (M-WCST) (conceptvorming) en een letter vloeiendheid taak (cognitieve flexibiliteit) afgenomen om (frontale) executieve functies te testen. 12

13 Uit de resultaten van dit onderzoek bleek in de groep deelnemers die tot 12 maanden werd getest dat met DBS uit (3 maanden) de prestatie op letter vloeiendheid was afgenomen ten opzichte van de baseline. Prestaties op de MMSE en de M-WCST waren beter ten opzichte van de baseline. Met DBS aan (6 en 12 maanden) was de prestatie op letter vloeiendheid slechter dan op de baseline. Scores op de MMSE en de M-WCST waren beter dan op de baseline. Bij de negen deelnemers die tot 18 maanden getest werden bleek dat bij DBS uit (3 en 18 maanden) de prestatie op de letter vloeiendheid af nam ten opzichte van de baseline. Daarnaast verbeterde de prestatie op de M-WCST na 3 (DBS uit ), 6 en 12 maanden (DBS aan ), maar niet na 18 maanden (DBS uit ) ten opzichte van de baseline. Deze resultaten laten zien dat bij de groep van 20 deelnemers die tot 12 maanden werd getest, er na 3 maanden (DBS uit ) een afname van de score op letter vloeiendheid was. Daarentegen werd er een verbetering van het algemeen cognitief functioneren en op concept vorming gevonden. Na 6 en 12 maanden (DBS aan ) werd eveneens een afname van letter vloeiendheid en een verbetering van algemeen cognitief functioneren en concept vorming gevonden. Omdat de prestaties op letter vloeiendheid meer afnamen met DBS uit dan met DBS aan, zou het kunnen zijn dat DBS de afname van letter vloeiendheid iets verlicht na de operatie. Gezien prestaties op verbale (letter) vloeiendheid ook vaak bij niet geopereerde patiënten achteruitgaan (Pillon, Ardouin, & Damier, 2000) lijkt de chirurgische ingreep een relatief veilige behandeling voor de executieve functies. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson zonder DBS bleek dat de achteruitgang van executieve functies na de eerste fase van de ziekte stagneerde (Muslimovic et al., 2007). Een dergelijke stagnatie van afname van de executieve functies werd ook gevonden bij personen met DBS (Fasano et al. 2010). Over een periode van 18 maanden werd een afname op verbale (letter) vloeiendheid werd door de onderzoekers gevonden (Daniele et al. 2003). Fasano et al. (2010) 13

14 onderzochten de effecten van DBS bij patiënten met de ziekte van Parkinson over een periode van 8 jaar. Aan het onderzoek van Fasano et al. deden 20 patiënten mee met STN DBS met een gemiddelde ziekte duur van 13,7 jaar. Neuropsychologische tests werden afgenomen op baseline, na 5 jaar en na 8 jaar na de chirurgische ingreep. Tijdens alle meetmomenten stond DBS aan. Tests die werden afgenomen waren de MMSE (algemeen cognitief functioneren), RPM 47 (non-verbaal abstract redeneren), RAVLT (verbaal langetermijngeheugen), digit span forward and backward (verbaal korte termijn geheugen), Corsi s Block Tapping test (spatieel korte termijn geheugen), letter vloeiendheid (cognitieve flexibiliteit) en de M-WCST (conceptvorming). De resultaten van dit onderzoek lieten zien dat na 5 jaar STN DBS de scores op de letter vloeiendheid, RPM 47 en op de RAVLT slechter waren dan op baseline. Na 8 jaar STN DBS bleken de scores op de letter vloeiendheid, RPM 47, RAVLT en op de M-WCST slechter dan op baseline. De scores op letter vloeiendheid waren het sterkste afgenomen. Scores na 8 jaar STN DBS in vergelijking met 5 jaar STN DBS waren alleen slechter op de RAVLT. Uit deze resultaten blijkt dat vooral letter vloeiendheid, dat semantisch geheugen, cognitieve flexibiliteit en executief functioneren, beoogt te meten het meeste achteruit gaat. Ook werd gevonden dat conceptvorming achteruit gaat na 5 jaar STN DBS ten opzichte van de baseline. Daarnaast werd gevonden dat na 8 jaar STN DBS ten opzichte van 5 jaar STN DBS cognitie en executief functioneren, gemeten met andere tests dan letter vloeiendheid, enigszins stabiel bleven. Dit is in overeenstemming met de gedachte dat afname in de executieve functies bij de ziekte van Parkinson al eerder in de ziekte ontstaat (Levin & Katzen, 2005; Muslimovic et al., 2007). De oorzaak van de sterke afname van letter vloeiendheid wordt gezocht in de stimulatie van het STN dat ervoor zou kunnen zorgen dat de frontale en temporale cortex in 14

15 de linker cerebrale hemisfeer minder worden geactiveerd (Schroeder et al., 2003; Fasano et al., 2010). De achteruitgang op verbale vloeiendheid lijkt niet door natuurlijke achteruitgang veroorzaakt te worden (Zangaglia et al., 2009). Zangaglia et al. (2009) maakten gebruik van een controle groep om de natuurlijke achteruitgang te kunnen vergelijken met de achteruitgang van executieve functies door DBS. Deelnemers met de ziekte van Parkinson werden over het verloop van 3 jaar onderzocht door Zangaglia et al. (2009). Aan het onderzoek deden 65 personen met de ziekte van Parkinson mee, waarvan 32 deelnemers in de STN DBS groep zaten en 33 deelnemers in de controle groep. De patiënten in de controle groep werden neuropsychologisch getest op baseline en na 36 maanden. De patiënten in de STN DBS groep werden getest bij op baseline en na 1, 6, 12 en 24 maanden na de chirurgische ingreep. Neuropsychologische tests die gebruikt werden waren de MMSE (algemeen cognitief functioneren), Logical Memory Task (lange termijn geheugen), Verbal span en Digit span (selectieve aandacht en werkgeheugen), Corsi s Block Tapping Test (spatieel kortetermijngeheugen), WCST (conceptvorming en cognitieve flexibiliteit), RPM 47 (nonverbaal abstract redeneren) en verbale vloeiendheid (semantisch geheugen en cognitieve flexibiliteit). Uit de resultaten van dit onderzoek bleek dat na 1 maand deelnemers in de STN DBS groep slechter presteerden op de WCST en verbale vloeiendheid ten opzichte van de baseline. Na 6 maanden waren de scores op de tests weer als op baseline en ze bleven dat ook tot 36 maanden. Enkel de MMSE nam iets af, maar bleef wel binnen normaal niveau. Wanneer de controle groep werd vergeleken met de STN DBS groep bleek dat na 36 maanden de controle groep slechter presteerde op de WCST en de MMSE dan de STN DBS groep. Daarnaast bleek dat de score van de STN DBS op verbale vloeiendheid na 36 maanden 15

16 slechter was dan de controle groep. Uit deze resultaten blijkt dat STN DBS vooral een negatief op verbale vloeiendheid lijkt te hebben, dat werd ook gevonden in Fasano et al. (2010). Verder lijkt het zo te zijn dat DBS niet voor meer verslechtering zorgt van de executieve functies, gemeten met andere neuropsychologische tests dan verbale vloeiendheid, dan natuurlijke achteruitgang door het ziekte proces. In eerder onderzoek van Rodriguez-Oroz et al. (2005) werd gevonden dat DBS negatieve effecten op de cognitie kan hebben. Deze effecten werden echter alleen gevonden bij DBS van de STN en niet bij DBS van de GPi. Jahanshahi et al. (2000) vonden ook verschillen in de effecten van STN DBS en GPi DBS bij personen met de ziekte van Parkinson. Zij onderzochten specifiek de effecten van DBS op de executieve functies. Aan het onderzoek van Jahanshahi et al. (2000) deden 13 deelnemers met de ziekte van Parkinson mee, 7 met STN DBS en 6 met GPi DBS. De deelnemers voltooiden drie keer een batterij van neuropsychologische tests tussen 2 en 26 maanden na de operatie. Twee keer met DBS uit en een keer met DBS aan. De executieve functies werden gemeten met de TMT A & B (verdeelde aandacht), Paced Visual Serial Addition test (PVSAT) (verdeelde aandacht en werkgeheugen), missing digit test (kortetermijngeheugen), Stroop Test (inhibitie), Visual Conditional Associative Learning (VCLT) (associatief leren), WCST (concept vorming en cognitieve flexibiliteit), Random Number Generation (RNG) (monitoren van acties) en verbale vloeiendheid (semantisch geheugen en cognitieve flexibiliteit). Tussen de twee meetmomenten met DBS uit werden geen verschillen gevonden. De resultaten van deze meetmomenten samengenomen en gemiddeld. De resultaten waren vervolgens in te delen in vier groepen. Ten eerste de groep resultaten waarop de STN en de GPi groep beter presteerden met DBS aan dan met DBS uit. Dat waren de PVSAT, missing digit, TMT A & B en de Stroop controle taak. In de tweede groep resultaten presteerden 16

17 beide groepen slechter presteerden op de VCLT met DBS aan in vergelijking met DBS uit.. Daarnaast de groep resultaten waarop beide groepen geen verschil vertoonden in scores met DBS aan ten opzichte van DBS uit. Dit waren de verbale vloeiendheid en de RNG score 1, 2. Ten slotte de groep resultaten waarin de STN groep en de GPi groep verschillende scores lieten zien. Dit waren de TMT B en TMT verschil score, waarop de STN groep meer verbeterde met DBS aan dan de GPi groep, en de WCST perseveratieve fouten en RNG χ 2 en index, waarop de STN groep beter scoorde met DBS aan en de GPi groep slechter scoorde met DBS aan (Jahanshahi et al., 2000). Uit deze resultaten blijk dat stimulatie van de STN leidt tot betere prestaties op taken waarbij informatie actief in het werkgeheugen moet worden gehouden, dan bij stimulatie van de GPi. Ook het onderdrukken van natuurlijke responsen en switchen van aandacht gaat beter met stimulatie van de STN dan bij stimulatie van de GPi. Een belangrijke tekortkoming aan het onderzoek van Jahanshahi et al. (2000) is dat er geen baseline meting is gedaan. Hierdoor kan er geen goede meting worden gedaan na de operatie ten opzichte van voor de operatie. Ook de deelnemers werden niet op dezelfde meetmomenten onderzocht, hierdoor kunnen er verschillen ontstaan in de prestaties op de neuropsychologische tests vlak na de operatie (Zangaglia et al., 2009). Pillon et al. (2000) deden een baseline meting en gebruikten voor alle deelnemers dezelfde meetmomenten. Wat opvalt aan de resultaten van Jahanshahi et al. (2000) is dat er geen afname op de prestatie op verbale vloeiendheid wordt waargenomen, terwijl in voorgaande onderzoeken wel een afname van verbale vloeiendheid werd gevonden. Dit zou volgens de onderzoekers kunnen liggen aan de precieze plaatsing van de elektroden (Jahanshahi et al., 2000). Slechtere prestaties op cognitie met STN DBS dan met GPi DBS werden eerder gevonden, maar dit zou verklaard kunnen worden doordat de deelnemers in de GPi groep meer medicijnen kregen en daardoor beter presteerden op cognitie 17

18 (Rodriguez-Oroz et al., 2005). Pillon et al. (2000) vonden wel een afname van verbale vloeiendheid bij STN DBS. In het onderzoek van Pillon et al. (2000) werden de effecten van DBS op executieve functies onderzocht bij personen met de ziekte van Parkinson. Aan het onderzoek deden 56 patiënten met de ziekte van Parkinson mee, waarvan er 48 in de STN groep zaten en 8 in de GPi groep. De patiënten werden neuropsychologisch onderzocht op baseline, 3 maanden na de operatie met DBS aan en DBS uit en na 12 maanden na de operatie met DBS aan en DBS uit. De WCST (concept vorming en cognitieve flexibiliteit), verbale vloeiendheid (semantisch geheugen en cognitieve flexibiliteit), Stroop Test (inhibitie) en de TMT A & B (verdeelde aandacht) werden gebruikt in de batterij neuropsychologische tests. Daarnaast werden verschillende subtests uit de CANTAB gebruikt: een motorische screening, een test voor verdeelde aandacht, een test voor verbaal werkgeheugen en een test voor spatieel geheugen. Uit de resultaten van dit onderzoek bleek dat de STN groep met DBS aan beter presteerde op de Stroop, TMT A & B en CANTAB verbaal werkgeheugen en CANTAB spatieel geheugen. Voor de GPi groep werden zulke effecten niet gevonden. Daarnaast bleek voor de STN groep dat de prestatie op verbale vloeiendheid na 3 en 12 maanden afnam ten opzichte van de baseline, zowel met DBS aan als met DBS uit. Ook was de prestatie op de TMT B in de STN groep beter na 12 maanden met DBS aan dan op baseline. Uit deze resultaten bleek dat er een verbetering plaatsvindt in psychomotorische snelheid en werkgeheugen na STN stimulatie. Er werd geen verschil in effect tussen STN DBS en GPi DBS gevonden, behalve verbale vloeiendheid. Daarbij werd met STN DBS, aan of uit, een afname van gevonden van verbale vloeiendheid. Die afname werd niet bij GPi DBS gevonden. Wanneer de resultaten van deze onderzoeken worden samengenomen lijkt het erop 18

19 dat DBS van invloed is op sommige onderdelen van de executieve functies bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Vooral bij taken van verbale vloeiendheid waarmee executieve functies worden gemeten, op het ophalen van woorden uit het geheugen (retrieval), het bedenken van een strategie, concentratie, het werkgeheugen en inhibitie controle (Bouma, Mulder, Altena, & Schmand, 2012). Daarentegen lijken andere onderdelen van de executieve functies zoals concept vorming en het actief houden van informatie in het werkgeheugen licht te verbeteren met DBS. Daarnaast lijken andere onderdelen van de cognitie, waaronder psychomotorische snelheid en algemeen cognitief functioneren ook licht te verbeteren met DBS. Tussen STN stimulatie en GPi stimulatie lijken er geen grote verschillen te zijn met betrekking tot de invloed op executieve functies. Conclusies en Discussie De centrale vraag in dit literatuuroverzicht was of deep brain stimulation van invloed is op de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson. Gebleken is dat de executieve functies in veel gevallen zijn aangetast bij personen met de ziekte van Parkinson. Het lijkt erop dat vooral in de beginfase van de ziekte de executieve functies afnemen en naarmate de ziekte verloopt de afname van executieve functies enigszins stagneert. DBS lijkt de achteruitgang van de executieve functies niet te verergeren ten opzichte van personen met de ziekte van Parkinson zonder DBS. Ook de stagnatie in de achteruitgang van executieve functies wordt gevonden bij personen met DBS. Echter het geheugen (retrieval), bedenken van een strategie, concentratie, het werkgeheugen en inhibitie controle, gemeten met verbale vloeiendheid taken, gaan wel achteruit bij patiënten met DBS. Er zijn geen grote verschillen gevonden tussen STN stimulatie en GPi stimulatie met betrekking tot de invloed 19

20 op executieve functies. In verschillende onderzoeken komen verschillende resultaten naar voren. Zo komt er in een aantal onderzoeken naar voren dat bij DBS er sprake is van een verbetering van executieve functies (Jahanshahi et al., 2000 en Daniele et al., 2003), en in andere onderzoeken dat er sprake is van een verslechtering van de executieve functies (Smeding et al., 2006). Deze verschillen zouden verklaard kunnen worden doordat door DBS de psychomotorische snelheid van de patiënten verbetert (Pillon et al. 2000). De verbetering op psychomotorische snelheid kan van invloed zijn op de scores die de patiënten behalen op executieve functie taken doordat ze bijvoorbeeld sneller een test afronden en daardoor een hogere score halen. Daarnaast worden er in de verschillende onderzoeken verschillende neuropsychologische tests afgenomen. De meetpretenties van deze tests liggen vaak dicht bij elkaar. Zo beoogt de Stroop Test inhibitie controle te meten, maar beoogt een verbale vloeiendheid test ook inhibitie te meten. Hoewel de tests hetzelfde beogen te meten, zijn de scores soms toch verschillend. De gevonden verschillen tussen de groepen zijn dan wellicht niet op basis van executief functioneren gevonden, maar op basis van de manier van meten. Een ander belangrijk punt van kritiek is dat in de bekeken onderzoeken niet alle patiënten dezelfde hoeveelheid medicatie kregen. De medicatie kan ook van invloed zijn op de prestaties van executieve functie tests (Muslimovic et al., 2007). Door de verschillen in medicatie tussen de groepen kan een scheef beeld ontstaan over de prestaties op executieve functie tests. Daarnaast worden op verschillende meetmomenten de tests afgenomen bij dezelfde personen. Hierdoor zouden de resultaten vertekend kunnen zijn door trainingseffecten op de tests. Ten slotte blijven er twee fundamentele punten over die het lastig maken om te bepalen wat de precies de invloed van DBS is op executieve functies van personen met de 20

21 ziekte van Parkinson. Ten eerste is het lastig om goed te bepalen wat nou precies executieve functies zijn. Er zijn verschillende tests die executieve functies beogen te meten op verschillende manieren. Daarbij komt dat er onder executieve functies weer allerlei andere begrippen verstaan worden, zoals planning, inhibitie controle en taak verwisselen. Zo zijn ook werkgeheugen en aandacht misschien meer betrokken bij prestaties op tests die executieve functies beogen te meten (Stuss & Alexander, 2007; Kudlicka et al., 2011). Ten tweede wordt in dit literatuuroverzicht geprobeerd de effecten van DBS op executieve functies van personen met de ziekte van Parkinson vast te stellen. DBS heeft in verschillende onderzoeken verschillende resultaten laten zien en sommige onderzoekers menen dat dit te maken kan hebben met de precieze plaatsing van de elektroden. Het is echter lastig om dit vast te stellen aangezien het niet precies duidelijk is waarom DBS effectief is (Breit, Schulz & Benabid, 2004). Het is aan te raden om meer onderzoek te doen naar de effecten van DBS op de executieve functies bij personen met de ziekte van Parkinson. Hierbij is het belangrijk om van alle deelnemers een baseline meting te hebben vervolgens metingen over een periode van 5 jaar, om de 6 maanden met zowel DBS aan als DBS uit. Drie groepen patiënten zouden optimaal zijn: een groep met STN stimulatie, een groep met GPi stimulatie en een controle groep. In het meest ideale geval zouden deze patiënten geen medicatie krijgen. Gezien dat haast niet te realiseren is, zou de medicatie tussen de groepen ongeveer hetzelfde moeten zijn. Daarnaast moet er zorg voor worden gedragen dat de ziekte duur van de patiënten niet langer is dan 2 jaar, gezien het verloop van de afname van executieve functies bij de ziekte van Parkinson. Tenslotte is een grote batterij aan neuropsychologische tests aan te raden, om zo op zoveel mogelijk domeinen van executief functioneren te kunnen meten. 21

22 Ondanks eventuele negatieve effecten van DBS op de executieve functies (verbale vloeiendheid) rapporteren de patiënten toch positief over DBS. Zo nemen de motorische symptomen dramatisch af en rapporteren de patiënten een betere kwaliteit van leven. Ook rapporteren de patiënten geen verminderd cognitief vermogen (Smeding et al. 2006). Daarnaast kan de hoeveelheid medicatie vaak worden teruggedrongen (Breit & Schulz, 2004). 22

23 Literatuur Bouma A., Mulder J., Altena E., & Schmand B. (2012). Verbale fluency. In A. Bouma, J. Mulder, J. Lindeboom, & B. Schmand (Eds.), Handboek neuropsychologische diagnostiek (pp ). Breit S., Schulz J. B., Benabid A.-L. (2004). Deep brain stimulation. Cell and Tissue Research, 318, Daniele A., Albanese A., Contarino M. F., Zinzi P., Barbier A., Gasparini F., Romito L. M. A., Bentivoglio A. R., Scerrati M. (2003). Cognitive and behavioural effects of chronic stimulation of the subthalamic nucleus in patients with Parkinson s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 74, Dauer W., & Przedborski S. (2003). Parkinson s disease: mechanisms and models. Neuron, 39, Duits A., & Smeding H. (2012). Het parkinsonspectrum. In R. Kessels, P. Eling, R. Ponds, J. Spikman, & M. Van Zandvoort (Eds.), Klinische neuropsychologie (pp ). Amsterdam, Boom. Fasano A., Romito L. M., Daniele A., Piano C., Zinno M., Bentiviglio A. R., & Albanese A. (2010). Motor and cognitive outcome in patients with Parkinson s disease 8 years after subthalamic implants. Brain, 133,

24 Gazzaniga M. S., Ivry R. B., Mangun G. R. (2009). Cognitive neuroscience (3 rd ed.). New York: Norton & Company. Jahanshahi M., Ardouin C. M. A., Brown R. G., Rothwell J. C., Obeso J., Albanese A. Rodriguez-Oroz M. C., Moro E., Benabid A. L., Pollak P., & Limousin-Dowsey P. (2000). The impact of deep brain stimulation on executive functions in Parkinson s disease. Brain, 123, Kudlicka A., Clare L., & Hindle J. V. (2011). Executive functions in Parkinson s disease: systematic review and meta-analysis. Movement Disorders, 26, 13, Montgomery Jr. E. B., & Gale J. T. (2008). Mechanisms of action of deep brain stimulation (DBS). Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 32, Muslimovic D., Post B., Speelman J. D., & Schmand B. (2005). Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson s disease. Neurology, 65, Muslimovic D., Schmand B., Speelman J. D., & De Haan R. J. (2007). Course of cognitive decline in Parkinson s disease: a meta-analysis. Journal of the International Neuropsychological Society, 13, Owen A. M. (2004). Cognitive dysfunction in Parkinson s disease: the role of the frontostriatal circuitry. The Neuroscientist, 10, 6,

25 Pillon B., Ardouin C., Damier P., Krack P., Houeto J.-L., Klinger H., Bonnet A. M., Pollak P., Benabid A. L., & Agid Y. (2000). Neuropsychological changes between off and on STN or GPi stimulation in Parkinson s disease. Neurology, 55, Rodriguez-Oroz M. C., Obeso J. A., Lang A. E., Houeto J.-L., Pollak P., Rehncrona S., Kulisevsky J.,... Van Blercom N. (2005). Bilateral deep brain stimulation in Parkinson s disease: a multicentre study with 4 years follow-up. Brain, 128, Smeding H. M. M., Speelman J. D., Koning-Haanstra M., Schuurman P. R., Nijssen P., Van Laar T., & Schmand B. (2006). Neuropsychological effects of bilateral STN stimulation in Parkinson disease: a controlled study. Neurology, 66, Williams-Gray C. H., Foltynie T., Brayne C. E. G., Robbins T. W., & Barker R. A. (2007). Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson s disease cohort. Brain, 130, Zangaglia R., Pacchetti C., Pasotti C., Mancini F., Servello D., Sinforiani E., Christina S., Sassi M., & Nappi G. (2009). Deep brain stimulation and cognitive functions in Parkinson s disease: a three-year controlled study. Movement Disorders, 24, 11,

26 Verslag verwerking feedback eerste versie Tijdens het schrijven van de eindversie van dit literatuuroverzicht heb ik vooral gelet op de punten die naar voren kwamen uit de evaluatie van de eerste versie. Zo heb ik geprobeerd het literatuuroverzicht wat actiever te schrijven en bevindingen minder impliciet te formuleren om zo het betoog sterker te maken. Toch bleek dat ik het lastiger vond om actief te schrijven dan dat ik had verwacht. Vaak denk ik te stellig te zijn en schrijf ik daarom misschien wat te voorzichtig. Wat ook terug kwam in de feedback op de eerste versie was het integreren van de informatie van de artikelen in de overgangen. Het heeft even geduurd voordat ik doorhad wat daar mee bedoeld werd, maar ik denk dat de integratie van de informatie in de eindversie beter is dan in de eerste versie. Verder heb ik door het literatuuroverzicht heen geprobeerd over dezelfde structuur van schrijven aan te houden. De bespreking van de resultaten op operationeel niveau, en de bespreking van de conclusies op theoretisch niveau. Tevens heb ik alle gebruikte tests op dezelfde manier geïntroduceerd en de meetpretenties gegeven. Hiermee hoop ik het stuk overzichtelijker te hebben gemaakt en daardoor makkelijker te lezen. 26